Ципрофлоксацин представляет собой синтетический антимикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов.
Механизм действия
Ципрофлоксацин обладает активностью in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действие ципрофлоксацина осуществляется посредством ингибирования бактериальных топоизомераз II типа (топоизомеразы II (ДНК-гиразы) и топоизомеразы IV), которые необходимы для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.
Механизмы резистентности
Резистентность in vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальных топоизомераз и ДНК-гиразы и развивается медленно, посредством многоступенчатых мутаций.
Единичные мутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к развитию клинической устойчивости, однако множественные мутации в основном приводят к развитию клинической резистентности к ципрофлоксацину и к перекрестной резистентности к препаратам хинолонового ряда.
Резистентность к ципрофлоксацину, как и ко многим другим антибиотикам, может формироваться в результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий (как это часто происходит в случае Pseudomonas aeruginosa) и/или активации выведения из микробной клетки (эффлюкс). Сообщается о развитии резистентности, обусловленной локализованным на плазмидах кодирующим геном Qnr. Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно, не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы, резистентные к этим препаратам, могут быть чувствительными к ципрофлоксацину.
Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычно не превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в 2 раза.
Тестирование чувствительности in vitro
Воспроизводимые критерии тестирования чувствительности к ципрофлоксацину, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в таблице ниже.
Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам. Пограничные значения МИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина
Микроорганизм | Чувствительный | Резистентный |
Enterobacteriaceae | <0,5 | >1 |
Pseudomonas spp. | ≤0,5 | >1 |
Acinetobacter spp. | ≤1 | >1 |
Staphylococcus1 spp. | ≤1 | >1 |
Streptococcus pneumoniae2 | <0,125 | >2 |
Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis3 | ≤0,5 | >0,5 |
Neisseria gonorrhoeae | ≤0,03 | >0,06 |
Neisseria meningitidis | ≤0,03 | >0,06 |
Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов4 | ≤0,5 | >1 |
1 Staphylococcus spp.: пограничные значения для ципрофлоксацина и офлоксацина связаны с высокодозной терапией.
2 Streptococcus pneumoniae: дикий тип S. pneumoniae не считается чувствительным к ципрофлоксацину и, таким образом, относится к категории микроорганизмов с промежуточной чувствительностью.
3 Штаммы со значением МИК, превышающим пороговое соотношение чувствительные/умеренно чувствительные, встречаются очень редко, и до сих пор сообщений о них не было. Тесты по идентификации и противомикробной чувствительности при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референсной лаборатории. До тех пор пока не будут получены доказательства клинического ответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающими использующийся в настоящее время порог резистентности, они должны рассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp.: возможно выявление штаммов Haemophilus influenzae с низкой чувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина - 0,125-0,5 мг/л). Доказательств клинического значения низкой резистентности при инфекциях дыхательных путей, вызванных Н. influenzae, нет.
4 Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определялись в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимы только для видов, для которых не был определен порог чувствительности, специфичный для вида, а не для тех видов, для которых не рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим желательно располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечении серьезных инфекций.
Данные Института клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (диаметр зоны [мм]) с использованием дисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина, представлены в таблице ниже.
Институт клинических и лабораторных стандартов. Пограничные значения МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (мм) с использованием дисков
Микроорганизм | Чувствительный | Пpoмежуточный | Резистентный |
Enterobacteriaceae | a | 2а | >4а |
>21б | 16-20б | <15б |
Pseudomonas aeruginosa и другие бактерии, не относящиеся к семейству Enterobacteriaceae | <1а | 2а | >4а |
>216 | 16-20б | <15б |
Staphylococcus spp. | <1а | 2а | >4а |
>21б | 16-20б | <15б |
Enterococcus spp. | <1в | 2а | >4а |
>216 | 16-20б | <15б |
Haemophilus spp. | <1в | -- | -- |
>21г | -- | -- |
Neisseria gonorrhoeae | <0,06д | 0,12-0,5д | >1д |
>41д | 28-40д | <27д |
Neisseria meningitidis | <0,03e | 0,06е | >0,12е |
>35ж | 33-34ж | <32 ж |
Bacillus anthracis Yersinia pestis | <0,25a | - | - |
Francisella tularensis | <0,5з | - | - |
а. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМИВ), который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-20 ч для штаммов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Bacillus anthracis: 20-24 ч для Acinetobacter spp., 24 ч для Y. pestis (при недостаточном росте инкубировать еще в течение 24 ч).
б. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением агара Мюллера-Хинтона, который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-18 ч.
в. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков для определения чувствительности к Haemophilus influenzae и Haemophilus parainjluenzae с применением бульонной тестовой среды для Haemophilus spp. (НТМ), которую инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 20-24 ч.
г. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением НТМ, которую инкубируют в 5 % С02 при температуре 35±2 °С в течение 16-18 ч.
д. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности (диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствор агара для МИК) с применением гонококкового агара и 1 % установленной ростовой добавки при температуре 36±1 °С (не превышающей 37 °С) в 5 % С02 в течение 20- 24 ч.
е. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (СЛМНВ) с добавлением 5 % крови овец, который инкубируют в 5 % С02 при 35±2 °С в течение 20-24 ч.
ж. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением определенной 2 % ростовой добавки, который инкубируют с доступом воздуха при 35±2 °С в течение 48 ч.
In vitro чувствительность к ципрофлоксацину
Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения препарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна, необходимо проконсультироваться со специалистом.
In vitro была продемонстрирована активность ципрофлоксацина в отношении следующих чувствительных штаммов микроорганизмов:
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus ant hr ас is, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Aeromonas spp., Moraxella catarrhal is, Brucella spp.. Neisseria meningitidis, Citrohacter koseri, Pasteurella spp., Francisella tularensis, Salmonella spp., Haemophilus ducreyi. Shigella spp., Haemophilus influenzae, Vibrio spp., Legionella spp.. Yersinia pest is.
Анаэробные микроорганизмы: Mobiluncus spp.
Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae. Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumonia.
Была продемонстрирована варьирующая степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов: Acinetobacter baumanii, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii. Enterococcus faecal is, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.
Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный), Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces spp., Enteroccus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp., Peptostreptococus spp., Propionibacterium acnes).