Зилакомб - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 269,6 мг, гипромеллоза- 2910 16,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 22,5 мг, кремния диоксид коллоидный 2,3 мг, магния стеарат 5,6 мг;

оболочка: пленочное покрытие 15,3 мг;

В состав пленочного покрытия входят: гипромеллоза-2910 (61,0 %), титана диоксид (Е 171) (28,0 %), макрогол (10,0 %), полисорбат-80 (1,0 %).

Описание:

Двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ:

J05AR01 Zidovudine And Lamivudine

Механизм действия:

Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба действующих вещества последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до 5'-трифосфатов (ТФ). Зидовудин-ТФ и ламивудин-ТФ выступают в качестве субстратов и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты зидовудина и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клетки-хозяина. Не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин). Также не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа). В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других клеток-предшественников костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом in vitro.

Фармакодинамика:

Фармакодинамические эффекты

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией М184V в кодоне, расположенном близко к активному центру обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1 -инфицированных пациентов, у которых проводилась антиретровирусная терапия (АРТ), включающая ламивудин. При мутации М184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.

Мутация М184V в кодоне обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину, имеющих только М184V мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо охарактеризована и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере четырех из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы.

Существуют две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутаций множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии.

В клинических исследованиях применение ламивудина в комбинации с зидовудином приводило к снижению нагрузки ВИЧ-1 в крови и увеличению числа CD4-клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение ламивудина в комбинации с зидовудином в виде отдельного препарата или в составе режимов терапии, включающих зидовудин, приводит к существенному снижению риска прогрессирования ВИЧ инфекции и смертности. Монотерапия зидовудином и ламивудином по отдельности приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Результаты клинических исследований показали, что у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, комбинированная терапия зидовудином и ламивудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов.

Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. Оценка взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину и/или ламивудину in vitro и клиническим ответом на терапию находится на стадии исследования. Зидовудин и ламивудин получили широкое распространение как компоненты комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) или препаратами других классов (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями М184V, а также у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика:

Всасывание: ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85 %, а зидовудина - 60-70 %. Исследование биоэквивалентности было проведено с целью сравнения препарата фиксированной комбинации ламивудин/зидовудин с приемом ламивудина (150 мг) и зидовудина (300 мг) по отдельности, принятыми внутрь одновременно, при этом исследовались степень всасывания и влияние пищи. Прием комбинированного препарата ламивудин/зидовудин эквивалентен приему натощак ламивудина и зидовудина по отдельности.

После приема комбинации ламивудин/зидовудин внутрь максимальные концентрации (С_max) ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,5-2) ч и 0,5 (0,25-2) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении площади под кривой «концентрация-время» AUC) и период полувыведения (Т_1/2) после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Прием измельченных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клиническое действие. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100 % измельченной таблетки.

Распределение: Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-36 %. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм: ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10 %) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5 '-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80 % от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3 '-амино-3 'дезокситимидин определяется в моче после внутривенного введения.

Выведение: период полувыведения (Т_1/2) ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием органических катионов транспортной системы.

Фармакокинетика в особых группах

Пожилой возраст

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Детский возраст

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозах у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74 %, в среднем 65 %. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (C_ssmax) составляет 4,45 мкмолль (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 120 мг/м²площади поверхности тела в форме раствора и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приема в дозе 180 мг/м² площади поверхности тела. Доза 180 мг/м² площади поверхности тела 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC₂₄составляет 10,7 ч х мкг/мл), как и доза 200 мг/м² площади поверхности тела 6 раз/сут у взрослых (AUC₂₄ составляет 10,9 ч х мкг/мл).

В исследовании у 6 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м² площади поверхности тела З раза/сут и после перехода на дозу 180 мг/м² площади поверхности тела 2 раза/сут системная экспозиция (AUC и С_max) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65 %) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800-5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30 % по сравнению с другими возрастными группами.

Нарушение функции почек

При почечной недостаточности выведение ламивудина нарушается вследствие сниженного почечного клиренса. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Показания:Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину или какому-либо другому компоненту препарата;
Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75х109/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
Нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);
Тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы);
Дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).

Беременность и лактация:Беременность.

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. В данном случае применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорожденных младенцев показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду.

Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врожденной патологии у плода (для каждого из препаратов - более 3000 исходов после воздействия при применении во время первого триместра, из них более 2000 исходов после воздействия при одновременном применении обоих препаратов). На основе вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что при применении комбинации зидовудин/ламивудин у человека риск врожденных патологий маловероятен.

Действующие вещества препарата Зилакомб^® могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Для ВИЧ- инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, таким как Зилакомб^®, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.

Митохондриальная дисфункция.

В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.

Период грудного вскармливания.

Зидовудин и ламивудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови.

На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (< 4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют.

После однократного приема зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность:Данные о влиянии зидовудина и ламивудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Способ применения и дозы:

Способ применения - внутрь.

Лечение препаратом Зилакомб^® должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Зилакомб^® можно принимать независимо от приема пищи.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Зилакомб^®, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), для пациента доступны отдельные препараты зидовудина и ламивудина, в виде таблеток и раствора для приема внутрь.

Применение у особых групп пациентов

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг:

Рекомендуемая доза препарата Зилакомб^® - по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг:

Рекомендуемая доза препарата Зилакомб^® - 1/2 таблетки утром и 1 целая таблетка вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг:

Рекомендуемая доза препарата Зилакомб^® - 1/2 таблетки 2 раза в сутки.

Режим дозирования для детей с массой 14-30 кг основан преимущественно на фармакокинетическом моделировании и подтвержден данными клинических исследований, в которых применялись зидовудин и ламивудин, в качестве монотерапии. Возможно повышение концентрации зидовудина, поэтому следует проводить тщательное наблюдение за данной группой пациентов.

Дети с массой тела менее 14 кг:

Применение препарата Зилакомб^® у детей с массой тела менее 14 кг противопоказано, так как невозможно провести коррекцию доз с учетом веса ребенка.

У таких пациентов следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина в соответствие с назначенной дозой этих препаратов.

Пациенты пожилого возраста:

Специфические данные по применению препарата Зилакомб^® у пациентов пожилого возраста отсутствуют, однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, такие как нарушение функции почек и изменение гематологических показателей.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы ламивудина, поэтому у этих пациентов рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Пациенты с нарушением функции печени

Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность кумуляции зидовудина у пациентов с нарушением функции печени в связи со снижением скорости образования глюкуронида. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, указывают на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакрокинетику ламивудина. Тем не менее, может возникнуть необходимость коррекции дозы зидовудина, поэтому у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащим врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению для этих лекарственных препаратов.

Пациенты с гематологическими нежелательными реакциями

При снижении концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или при нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0 х 10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку коррекция дозы препарата Зилакомб^® невозможна, следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией зидовудином и ламивудином в виде монотерапии или в комбинации. Для многих нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с применением зидовудина, ламивудина или иных лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же они являются результатом основного заболевания. Поскольку в состав препарата Зилакомб^® входят зидовудин и ламивудин, можно ожидать появления описанных ниже нежелательных реакций указанного типа и тяжести, ассоциированных с каждым из этих компонентов. В настоящее время отсутствуют данные о том, что комбинация зидовудина и ламивудина обладает повышенной токсичностью.

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом,обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, в ходе терапии зидовудином.

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено в области лица, конечностей и ягодиц. Во время терапии препаратом Зилакомб^®пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Зилакомб^® следует прекратить.

Масса тела и концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции либо при длительной комбинированной АРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна.

Нежелательные реакции, оцененные как связанные или возможно связанные с терапией препаратом Зилакомб^®, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Ламивудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто - нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения;

очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто - гиперлактатемия;

очень редко - лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - головная боль, бессонница;

очень редко - периферическая нейропатия (или парестезии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто - кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны желудочнокишечного тракта:

часто - тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея;

редко - панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ);

редко - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - сыпь, алопеция;

редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетномышечной и соединительной ткани:

часто - артралгия, мышечные нарушения;

редко - рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто - усталость, недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Профиль побочных реакций не отличается у взрослых и подростков. Наиболее серьезньтми побочными реакциями являются анемия (которая может потребовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Перечисленные побочные реакции чаще возникают при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов на продвинутых стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом клеток СD4+ менее 100/мм³ . У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина В₁₂ сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.

Нарушения со стороны крови и лимфатическои системы:

часто - анемия, нейтропения и лейкопения;

нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга);

редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто - гиперлактатемия;

редко - лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Нарушения психики:

редко - тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - головокружение;

редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны сердца:

редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

нечасто - одышка;

редко - кашель.

Нарушения со стороны желудочнокишечного тракта:

очень часто - тошнота;

часто - рвота, боль в животе и диарея;

нечасто - метеоризм;

редко - пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто - повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина;

редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто - сыпь и зуд;

редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто - миалгия;

нечасто - миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы:

редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто - общее недомогание;

нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения;

редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Данные, полученные в ходе двух клинических исследований (плацебоконтролируемого и открытого), показывают, что частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных реакций стабильно снижается в течение первых нескольких недель лечения зидовудином.

Передозировка:

Симптомы.

Сведения о случаях передозировки препарата Зилакомб^® ограничены. Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из зарегистрированных случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата, при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки может быть использован непрерывный гемодиализ, однако исследования по оценке применения этого метода не проводились. Установлено, что гемодиализ и перитонеальньгй диализ малоэффективны для выведения зидовудина, но ускоряют элиминацию его глюкуронидного метаболита. Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина для получения более подробных данных.

Взаимодействие:

Поскольку препарат Зилакомб^® содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не было выявлено клинически значимых взаимодействий между зидовудином и ламивудином.

Зидовудин в основном метаболизируется ферментами уридиндифосфатглюкуронилтранс-феразы (УДФ-ГТ); совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Зидовудин и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (например, СYР 3А4, СYР 2С9 или СYР 2D6), также они не ингибируют и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими антиретровирусными лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами Р450, маловероятно.

Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов. Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены классы лекарственных препаратов, при применении которых необходимо соблюдать осторожность.

Лекарственные препараты по областям применения	Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) (возможный механизм)	Рекомендации относительно совместного применения
Антиретровирусные лекарственные препараты
Диданозин + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Не требуется коррекция дозы.
Диданозин +зидовудин	Взаимодействие не изучено.	Не требуется коррекция дозы.
Ставудин+ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Совместное применение не рекомендуется
Ставудин+зидовудин	In vitro антагонизм активности против ВИЧ между ставудином и зидовудином может привести к уменьшению эффективности обоих препаратов.	Совместное применение не рекомендуется
Противоинфекционные препараты
Атовахон + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку ограниченные доступны данные, клиническая значимость неизвестна.
Атовахон + зидовудин (750 мг два раза в сутки во время еды+200 мг три раза в сутки)	Зидовудин: AUC ↑ 33 % Атовахон: AUC ↔
Кларитромицин + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Интервал между приемом препарата зидовудин/ламивудин и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч.
Кларитромицин + зидовудин (500 мг два раза в сутки + 100 мг каждые 4 ч)	Зидовудин: AUC ↓ 12 %
Триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) + ламивудин (160 мг + 800 мг один раз в сутки в течение 5 суток + 300 мг однократно)	Ламивудин: AUC ↑ 40 % Триметоприм: AUC ↔ Сульфаметоксазол: AUC ↔ (ингибирование системы транспорта органических катионов)	За исключением пациентов с нарушением функции почек, коррекция дозы препарата, содержащего зидовудин/ламивудин не требуется. В случае, если одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Совместное применение с высокими дозами триметоприма + сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (Р. carinii), и токсоплазмоза, не изучено, и его следует избегать.
Триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) + зидовудин	Взаимодействие не изучено.
Противогрибковые препараты
Флуконазол+ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Посколько доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичность зидовудина.
Флуконазол+зидовудин (400 мг один раз в сутки + 200 мг три раза в сутки)	Зидовудин: AUC ↑ 74 % (ингибирование УДФ-ГТ)
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.
Рифампицин + зидовудин (600 мг один раз в сутки + 200 мг три раза в сутки)	Зидовудин: AUC ↓ 48 % (индуцирование УДФ-ГТ)	Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.
Противосудорожные препараты
Фенобарбитал + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.
Фенобарбитал + зидовудин	Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное снижение концентрации зидовудина в плазме крови посредством индуцирования УДФ-ГТ.	Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.
Фенитоин + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Необходимо контролировать концентрацию фенитоина.
Фенитоин + зидовудин	Фенитоин: AUC ⇅	Необходимо контролировать концентрацию фенитоина.
Вальпроевая кислота + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Посколько доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичность зидовудина.
Вальпроевая кислота+зидовудин (250 мг или 500 мг три раза в сутки + 100 мг три раза в сутки)	Зидовудин: AUC ↑ 80 % (ингибирование УДФ-ГТ)
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Ранитидин + ламивудин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.	Не требуется коррекция дозы.
Ранитидин + зидовудин	Взаимодействие не изучено.	Не требуется коррекция дозы.
Циметидин + ламивудин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.	Не требуется коррекция дозы.
Циметидин + зидовудин	Взаимодействие не изучено.	Не требуется коррекция дозы.
Цитотоксические препараты
Кладрибин + ламивудин	Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к возможному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином.	Таким образом, совместное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется.
Опиоидные препараты
Метадон + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Посколько доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичность зидовудина. В большинстве случаев необходимость коррекции дозы метадона маловероятна, но иногда может потребоваться но иногда может потребоваться повторное титрование дозы.
Метадон + зидовудин (от 30 до 90 мг один раз в сутки + 200 мг каждые 4 ч)	Зидовудин: AUC ↑ 43 % Метадон: AUC ↔
Урикозурические препараты
Пробенецид + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Посколько доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичность зидовудина.
Пробенецид + зидовудин (500 мг четыре раза в сутки + 2 мг/кг три раза в сутки)	Зидовудин: AUC ↑ 106 % (ингибирование УДФ-ГТ)

Сокращения: ↑ - увеличение показателя; ↓ - уменьшение показателя; ↔ - отсутствие существенных изменений; AUC - площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Эмтрицитабин:

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении этих лекарственных препаратов. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину опосредован мутацией одного и того же вирусного гена обратной транскриптазы (М184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов при комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Ламивудин:

Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13 % и увеличению его максимальной концентрации в плазме крови на 28%. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Сорбитол:

Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой ламивудина 300 мг в форме раствора для приема внутрь у взрослых пациентов

приводило дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC_∞) на 14 %, 32 % и 36 % и Сmax, ламивудина на 28 %, 52 % и 55 %. По возможности следует избегать длительного одновременного применения сорбитолсодержащих препаратов и ламивудина. Следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случаях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения этих препаратов.

Другие препараты:

Были зарегистрированы случаи обострения анемии, связанные с применением рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ-инфекции, однако точный механизм в настоящее время неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии.

В случае применения схемы комбинированной АРТ, содержащей зидовудин, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной применением зидовудина.

Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия, потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как: пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может увеличить риск развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости сопутствутощего применения комбинации зидовудин/ламивудин и любого из перечисленньгх лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.

Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не указывают на значительное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом (см. выше информацию о взаимодействии ламивудина и котримоксазола), пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.

Особые указания:

Ниже представлены особые указания, касающиеся зидовудина и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к препарату Зилакомб^®. При необходимости коррекции дозы рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. В таких случаях лечащему врачу следует обратиться к отдельным инструкциям по применению для этих лекарственных препаратов.

Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными рекомендациями.

Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.

Препарат Зилакомб^® не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Зилакомб^® или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические нарушения

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются приприменении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому у пациентов, принимающих препарат Зилакомб^®, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.

Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее, чем через 4-6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Зилакомб^®, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например, с концентрацией гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов менее 1,0 х 10⁹/л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата Зилакомб^® коррекция дозы невозможна, таким пациента следует назначать зидовудин и ламивудин в виде отдельньтх препаратов.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение ламивудином и зидовудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита, однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием антиретровирусной терапии или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата Зилакомб^®.

Лактоацидоз

При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость). Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение препаратом Зилакомб^® необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирукощей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зилакомб^® для лечения любого пациента (в особенности - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.

Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции.

Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции возникают в течение первых нескольких недель и/или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (также известна как пневмоцистная пневмония, ПП), Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Заболевания печени

В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В (HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.

Эффективность и безопасность препарата Зилакомб^® не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

При прекращении применения препарата Зилакомб^® у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами.

Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимаюших комбинированную антиретровирусную терапию.

Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.

По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-002581

Дата регистрации:2014-08-14

Дата аннулирования:2023-04-27

Дата переоформления:2019-08-15

Владелец Регистрационного удостоверения:

БИОКАД АО Россия

Производитель:

БИОКАД АО Россия

Представительство:

БИОКАД АО Россия

Дата обновления информации: 2023-04-27

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Зилакомб® (Zilacomb®)