При наличии любых из перечисленных ниже состояний, заболеваний, факторов риска следует оценить пользу от применения препарата Зоэли® и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием препарата Зоэли®. В случаях ухудшения, обострения или возникновения впервые любого из этих состояний, заболеваний, факторов риска женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения препарата Зоэли®. Приведенные ниже данные были получены в ходе эпидемиологических исследований при применении КГК, содержащих этинилэстрадиол. Препарат Зоэли® содержит 17β-эстрадиол, тем не менее особые указания, касающиеся приема комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, считаются применимыми и для препарата Зоэли®.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
- Использование любого КГК увеличивает риск возникновения ВТЭ. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с наименьшим риском возникновения ВТЭ. Препарат Зоэли® связан с тамм же риском ВТЭ, что и КГК, содержащие левоноргестрел. Решение о применении любого препарата, кроме препарата, связанного с наименьшим риском развития ВТЭ, должно приниматься только после обсуждения с женщиной, чтобы убедиться, что она понимает риск ВТЭ при приеме КГК, влияние имеющихся факторов риска и тот факт, что максимальный риск ВТЭ наблюдается в первый год применения. Также имеются свидетельства того, что риск увеличивается при повторном приеме КГК после перерыва в приеме в течение 4-х недель и более.
- Примерно у 2 из 10000 женщин, которые не принимают КГК и не беременны, в течение 1 (одного) года развивается ВТЭ. Однако у отдельной женщины риск может быть намного выше, в зависимости от других имеющихся факторов риска (см. ниже).
- Эпидемиологические исследования у женщин, принимающих низкие дозы КГК (<50 мкг этинилэстрадиола), показали, что у 6-12 женщин из 10000 в течение 1 (одного) года развивается ВТЭ.
- Предполагается, что из 10000 женщин, принимающих КГК, содержащих левоноргестрел, приблизительно у 6 (шести) в течение 1 (одного) года разовьется ВТЭ.
- Количество случаев ВТЭ в год при приеме КГК с низкой дозой меньше ожидаемого количества у женщин во время беременности или в послеродовом периоде.
- ВТЭ может привести к смертельному исходу в 1-2% случаев.
- Очень редко при приеме КГК сообщается о случаях тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных или ретинальных вен и артерий.
Факторы риска возникновения ВТЭ
Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КГК, может существенно возрасти при наличии дополнительных факторов риска, особенно при наличии множества факторов риска (см. таблицу 2).
Препарат Зоэли® противопоказан, если у женщины есть несколько факторов риска, которые связаны с высоким риском тромбоза вен. Если у женщины имеется > 1 фактора риска, возможно, что общее увеличение риска будет превышать сумму отдельных факторов риска в этом случае необходимо ориентироваться именно на общее увеличение риска возникновения ВТЭ. Если соотношение пользы и риска считается отрицательным, назначать КГК не следует (см. раздел «Противопоказания»).
Таблица 2. Факторы риска возникновения ВТЭ
| Фактор риска | Комментарий |
| 1. Ожирение (индекс массы тела
(ИМТ) > 30 кг/м2) | Риск существенно
увеличивается с увеличением
ИМТ. Особенно важно это учитывать
при наличии других факторов риска. |
| 2. Длительная иммобилизация,
серьезная операция, любая
операция на ногах или
области таза, нейрохирургические
вмешательства или обширная травма. Примечание: Временная иммобилизация,
включая авиаперелеты
продолжительностью > 4 ч, также может
быть фактором риска возникновения
ВТЭ, особенно у женщин с другими
факторами риска. | В этих ситуациях рекомендуется
прекратить прием таблеток
(в случае плановой операции не позднее
чем за 4 недели) и не возобновлять его в
течение 2 (двух) недель после полного
восстановления подвижности.
Для предотвращения нежелательной
беременности следует использовать другой
метод контрацепции.
Следует рассмотреть возможность
антитромботической терапии, если прием
препарата Зоэли® не был прекращен заранее. |
| 3.Положительный семейный анамнез
(ВТЭ в анамнезе у братьев, сестер
или родителей, особенно в
относительно раннем возрасте,
например, до 50 лет) | В случае подозрения на наследственную
предрасположенность женщину следует
направить к специалисту для консультации
перед принятием решения о применении КГК. |
| 4. Другие медицинские состояния,
связанные с ВТЭ | Рак, системная красная волчанка,
гемолитико-уремический синдром,
хроническое воспалительное заболевание
кишечника (болезнь Крона или язвенный колит)
и серповидноклеточная анемия. |
| 5. Возраст | Особенно старше 35 лет. |
Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в возникновении или прогрессировании венозного тромбоза.
Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболии во время беременности, особенно в первые 6 недель после родов (подробную информацию см. в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и легочной эмболии)
В случае появления симптомов женщинам следует рекомендовать срочно обратиться за медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о приеме КГК.
Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать:
- одностороннюю отечность ноги и/или стопы или вдоль вены на ноге;
- боль или болезненную чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
- местное повышение температуры в ноге, красную или бледную кожу ноги.
Симптомы легочной эмболии могут включать:
- внезапное появление необъяснимой одышки или учащенного дыхания;
- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
- острую боль в груди;
- предобморочное состояние или головокружение;
- учащенное или нерегулярное сердцебиение.
Некоторые из этих симптомов (например, «одышка», «кашель») не являются специфическими и могут быть неправильно истолкованы как признаки более частых или менее серьезных осложнений (например, инфекций дыхательных путей).
Другими признаками окклюзии сосудов могут быть: внезапная боль, отек и небольшое посинение конечности.
При развитии окклюзии глаза симптомы могут варьировать от снижения остроты зрения до потери зрения. В некоторых случаях потеря зрения может произойти практически сразу.
Артериальная тромбоэмболия (АТЭ)
Эпидемиологические исследования показали связь между применением КГК и повышенным риском возникновения АТЭ (инфаркта миокарда) или острого нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторной ишемической атаки, инсульта). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут привести к смертельному исходу.
Факторы риска возникновения АТЭ
Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или острого нарушения мозгового кровообращения у пациенток, принимающих КГК, повышается при наличии факторов риска (см. таблицу 3).
Препарат Зоэли® противопоказан, если у женщины есть несколько факторов риска, которые связаны с высоким риском тромбоза вен. Если у женщины имеется > 1 фактора риска, возможно, что общее увеличение риска будет превышать сумму отдельных факторов риска — в этом случае необходимо ориентироваться именно на общее увеличение риска возникновения АТЭ. Если соотношение пользы и риска считается отрицательным, назначать КГК не следует (см. раздел «Противопоказания»).
Таблица 3. Факторы риска возникновения АТЭ
| Фактор риска | Комментарий |
| 1.Возраст | Особенно старше 35 лет |
| 2.Курение | Женщинам должно быть
рекомендовано воздержаться
от курения, если они хотят
принимать КГК.
Женщинам старше 35 лет,
которые продолжают курить,
следует настоятельно рекомендовать
использовать другой метод контрацепции. |
| 3.Гипертония | - |
| 4. Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) | Риск существенно увеличивается с
увеличением ИМТ.
Особенно важно для женщин с
дополнительными факторами риска. |
| 5. Положительный
семейный анамнез
(АТЭ в анамнезе у
братьев, сестер или
родителей, особенно
в относительно
раннем возрасте,
например, до 50 лет) | В случае подозрения на наследственную
предрасположенность женщину следует
направить к специалисту для консультации
перед принятием решения о применении КГК. |
| 6. Мигрень | Увеличение частоты или тяжести
приступов мигрени при применении КГК
(что может быть признаком, предшествующим
нарушению мозгового кровообращения)
может стать причиной для немедленного
прекращения приема КГК. |
| 7. Другие медицинские состояния,
связанные с нежелательными
сосудистыми явлениями | Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия,
поражение сердечного клапана и
фибрилляция предсердий,
дислипопротеинемия и системная
красная волчанка. |
Симптомы АТЭ
В случае появления симптомов женщинам следует рекомендовать срочно обратиться за медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о приеме КГК.
Симптомы нарушения мозгового кровообращения могут включать:
- внезапное онемение или слабость мышц лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;
- внезапное появление трудностей при ходьбе, головокружение, потерю равновесия или координации;
- внезапную спутанность сознания, затрудненную речь или непонимание чужой речи;
- внезапное нарушение зрения одного или двух глаз;
- внезапную сильную или продолжительную головную боль без понятной причины;
- потерю сознания или обморок с судорогами или без них.
Преходящие симптомы указывают на то, что это транзиторная ишемическая атака.
Симптомы инфаркта миокарда могут включать:
- боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или распирания в груди, ниже грудины или в руке;
- чувство дискомфорта, отдающее в спину, челюсть, горло, руку, живот;
- чувство переполненности, несварения желудка или удушья;
- потливость, тошноту, рвоту или головокружение;
- сильную слабость, чувство тревоги или одышку;
- учащенное или нерегулярное сердцебиение.
Опухоли
- В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки у пациенток, длительно принимающих КОК (>5 лет), однако остается неясным, в какой степени данный эффект связан с другими факторами риска, включая вирус папилломы человека (ВПЧ) и особенности сексуального поведения. Эпидемиологические данные о риске развития рака шейки матки у женщин, принимающих препарат Зоэли®, отсутствуют.
- При применении КОК в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск развития рака эндометрия и яичников снижается. Остается неясным, распространяется ли это на КОК, содержащие 17β-эстрадиол.
- При мета-анализе 54 эпидемиологических исследований у женщин, получавших КОК, содержащие этинилэстрадиол, было выявлено небольшое увеличение относительного риска (ОР) развития рака молочной железы (ОР = 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. Рак молочной железы редко развивается у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому дополнительное число случаев рака молочной железы у женщин, которые принимают или принимали КОК, небольшое по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. У женщин, применяющих КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших. Наблюдаемая тенденция повышенного риска может быть обусловлена более ранней диагностикой рака молочной железы у пациенток, принимавших КОК, биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов.
- В другом эпидемиологическом исследовании, проведенном в Дании с участием 1,8 миллионов женщин, с последующим наблюдением в среднем 10,9 лет, было выявлено увеличение ОР развития рака молочной железы у женщин, длительно принимавших КОК, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли КОК (общий ОР = 1,19; ОР варьировался от 1,17 [при применении от 1 года и до менее 5 лет] до 1,46 [при применении более 10 лет). Выявленная разница в абсолютном риске (количество случаев рака молочной железы среди женщин, которые никогда не принимали КОК, по сравнению с женщинами, которые принимают или недавно принимали КОК) была небольшой: 13 случаев на 100 000 пациенто-лет.
- В редких случаях у женщин, принимавших КОК, наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и еще реже — злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При появлении интенсивной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, необходимо исключить опухоль печени.
Менингиома
Сообщалось о возникновении менингиомы (одиночной и множественной) при длительной (несколько лет) монотерапии номегэстролом в дозах 3,75 мг или 5 мг/сутки и выше. Если у пациентки, получавшей препарат Зоэли®, диагностирована менингиома, лечение следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).
Гепатит С
В ходе клинических исследований комбинации лекарственных препаратов для лечения вирусного гепатита С омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, увеличение активности АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы значительно чаще наблюдалось у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, такие как КОК. У женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, скорость увеличения активности АЛТ была сходна с таковой у женщин, не применяющих каких-либо эстрогенов. Тем не менее, в связи с ограниченным числом женщин, принимающих другие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата с комбинацией препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или безе него (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Другие состояния
- У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК.
- У многих женщин, получающих КОК, отмечалось небольшое повышение артериального давления, однако клинически значимое повышение артериального давления наблюдалось редко. Связь между приемом КОК и артериальной гипертензией не установлена. Однако если на фоне приема КОК развивается стойкая артериальная гипертензия, то целесообразно- приостановить прием КОК и назначить гипотензивную терапию. При адекватном контроле артериального давления с помощью гипотензивных препаратов возможно возобновление приема КОК.
- На фоне беременности и во время применения КОК было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их связь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама (малая хорея), герпес во время беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом.
- У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.
- При острых и хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена КОК до тех пор, пока не нормализуются показатели функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые наблюдавшейся во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов, необходимо прекратить прием КОК.
- Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность - к глюкозе, необходимость в изменении режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих КОК, содержащие менее 0,05 мг этинилэстрадиола, отсутствует. Однако необходимо тщательно проводить периодические осмотры женщин с сахарным диабетом, принимающих КОК, особенно в течение первых месяцев.
- Болезнь Крона, язвенный колит и ухудшение течения депрессии ассоциировались с приемом КОК.
- Иногда развивалась хлоазма, особенно у женщин с данным заболеванием в анамнезе. Женщинам, предрасположенным к развитию хлоазмы, следует избегать солнечного облучения или воздействия ультрафиолетового света во время приема КОК.
- Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными нежелательными эффектами применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочное действие»). Депрессия может быть тяжелой и является общеизвестным фактором риска суицидального поведения и совершения суицида. Женщинам следует рекомендовать обратиться к своему лечащему врачу при появлении изменений настроения и симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала терапии.
Медицинские обследования/консультации
Перед назначением или возобновлением приема препарата Зоэли® следует тщательно ознакомиться с медицинским анамнезом (включая семейный) женщины и исключить беременность—Необходимо-измерить артериальное давление-и-при--наличии-показаний провести физикальное обследование с учетом противопоказаний и предостережений. Интервал между контрольными медицинскими осмотрами определяется в каждом отдельном случае, но не реже чем 1 раз в 6 месяцев.
Важно обратить внимание пациентки на информацию о венозных и артериальных тромбозах, в том числе о риске при применении препарата Зоэли® по сравнению с другими КОК, симптомах ВТЭ и АТЭ, известных факторах риска и действиях при подозрении на тромбоз.
Женщина должна быть информирована о том, что КОК не защищают от ВИЧ-инфещии (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.
Снижение эффективности
Эффективность КОК может снизиться в случае пропуска таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), желудочно-кишечных расстройств во время приема таблеток, содержащих действующие вещества, (см. раздел «Способ применения и дозы») или в случае сопутствующей терапии, которая снижает концентрацию номегэстрола ацетата в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Изменения характера менструаций
При приеме любых КОК могут наблюдаться «прорывные» кровотечения или «мажущие» выделения, особенно в первые несколько месяцев. Следовательно, проведение обследования при нерегулярных кровотечениях обоснованно только после периода адаптации (примерно 3 цикла). У 15-20% женщин при применении препаратаЗоэли® наблюдались ациклические кровянистые выделения после данного периода адаптации.
Если нерегулярные кровотечения сохраняются или возникают после предыдущих регулярных циклов, необходимо предположить негормональные причины и провести диагностические исследования для исключения злокачественной опухоли или беременности. Может потребоваться диагностическое выскабливание.
У женщин, принимавших препарат Зоэли®, продолжительность кровотечений «отмены» составила в среднем 3-4 дня.
Некоторые женщины, принимавшие препарат Зоэли®, отмечали отсутствие кровотечения «отмены» во время приема желтых таблеток плацебо, хотя они не были беременны. При проведении клинических исследований отсутствие кровотечения «отмены» отмечалось в 18-32% случаев (на протяжении циклов с 1 по 12). В подобных случаях отсутствие кровотечения «отмены» не было связано с более высокой частотой «прорывных» кровотечений/«мажущих» выделений в последующих циклах. У 4,6% женщин наблюдалось отсутствие кровотечения «отмены» в каждом из первых трех циклов применения препарата. В данной подгруппе был высокий процент женщин с отсутствием кровотечения «отмены» в последующих циклах (76-87%). Из 28% женщин, у которых кровотечение «отмены» отсутствовало по крайней мере в одном цикле (на протяженйи циклов 2, 3 или 4), у 51-62% пациенток также наблюдалось отсутствие кровотечения «отмены» в последующих циклах. Если при приеме препарата Зоэли® в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе «Способ применения и дозы», отсутствует кровотечение «отмены», то вероятность беременности низкая. Однако если женщина не принимала препарат в соответствии с рекомендациями или если отсутствуют два кровотечения «отмены» подряд, то необходимо исключить беременность.
Дети
Неизвестно, является ли количество эстрадиола в препарате Зоэли® достаточным для поддержания адекватного уровня эстрадиола у подростков, особенно для прироста костной массы.
Лабораторные анализы
Применение противозачаточных стероидов может повлиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию белков (носителей) в плазме крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина и фракций липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена и параметры свертываемости крови и фибринолиза.
Изменения обычно остаются в пределах нормального диапазона.
Вспомогательные вещества
Пациенткам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, включая непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.