Рос. психиатр. журн. - 2015. - № 2. - С. 76-81.
Когнитивная дисфункция при шизофрении, считающаяся со времен ранних работ Э. Крепелина и Е. Блейлера ключевым клинико-патогенетическим звеном этого заболевания, остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем современной психиатрии и психофармакотерапии по ряду причин. По мнению многих специалистов, когнитивный дефицит значительно коррелирует с нарушениями социального функционирования и трудоспособности и часто (не менее чем у 50% больных) определяет эти нарушения, а значит, является причиной инвалидизации пациентов, сопряженной с колоссальными экономическими затратами [35]. В ряде исследований степень когнитивных нарушений слабо коррелировала с тяжестью позитивной и негативной симптоматики шизофрении и являлась более значимым предиктором социальной дезадаптации, чем выраженность последних [14, 36].
В 1998 г. R.W. Heinrichs и K.K. Zakzanis опубликовали первый крупный систематический обзор (метаанализ) результатов более чем 200 исследований нейрокогнитивного дефицита при ши- зофрении, проведенных с 1980 по 1997 г. [11].
Средний коэффициент когнитивных показателей на 0,92 стандартных отклонения был ниже у пациентов с шизофренией, чем в психически здоровой группе сравнения. Метаанализ исследований следующего десятилетия [4] привел примерно к такому же результату: размер эффекта заболевания на когнитивные функции составил -0,98 стандартных отклонения. Наконец, авторы последнего, наиболее крупномасштабного метаанализа 4000 исследований, опубликованного в 2013 г. [26], сообщили о среднем размере эффекта (-1,03) стандартных отклонений, причем все изученные нейрокогнитивные показатели в группе пациентов были хуже, чем в контрольной группе. Наиболее значительными были размеры эффектов по показателям скорости обработки информации (-1,25) и оперативной памяти (-1,23). Как отмечают авторы, несмотря на изменения диагностических критериев шизофрении и методов оценки нейрокогнитивных показателей, произошедшие в течение 3 десятилетий, результаты исследования отличались менее чем на 10% по сравнению с данными, полученными в более ранних обзорах. Также примечательно, что основные результаты этого исследования воспроизводились в различных регионах планеты (в пределах размера эффекта от -1,02 до -1,08), несмотря на значительные географические, культурные и языковые различия между ними.
Нейрокогнитивный дефицит при шизофрении характеризуется глобальностью - он затрагивает все сферы когнитивного функционирования, выявляется задолго до экзацербации заболевания, нередко определяясь уже в раннем детском возрасте, и сохраняется на протяжении всей жизни пациентов [12, 14]. В настоящее время наиболее выраженными когнитивными нарушениями при расстройствах шизофренического спектра считается снижение показателей вербальной и пространственной памяти, исполнительных функций, устойчивости внимания и скорости обработки информации [4, 11]. Нейрокогнитивный дефицит также выявляется у "бессимптомных" родственников, в первую очередь у родителей и сиблингов больных, с ослаблением его выраженности по мере снижения степени родства [7, 33], в связи с чем авторы предлагают рассматривать когнитивные показатели в качестве потенциальных эндофенотипов в клинико-генетических исследованиях шизофрении. Данная точка зрения согласуется с концепцией шизотаксии, предложенной P.E. Meehl в 1989 г. и постулировавшей наличие у 20-50% родственников первой степени родства больных шизофренией субклинических негативных и нейропсихологических проявлений и когнитивной дисметрии [21].
В то время как другие кластеры шизофренической симптоматики - позитивные, негативные, аффективные и поведенческие расстройства - с большей или меньшей результативностью купируются при терапии антипсихотиками, эффективность последних, в том числе и атипичных препаратов, в отношении редукции нейрокогнитивного дефицита неоднозначна. Одним из наиболее изученных препаратов когнитотропного действия является рисперидон, что связано с длительным опытом его клинического и исследовательского использования при наиболее широком среди препаратов данной фармакологической группы спектре психопатологических расстройств. Рисперидон, производное бензизоксазола, был разработан компанией "Янссен
Фармацевтика" в 1970-1980-х гг. в результате исследований модели психоза, индуцированного диэтиламидом лизергиновой кислоты, приведших ученых к открытию новой мишени антипсихотического действия наряду с блокадой дофаминергических рецепторов - серотонинергическому антагонизму.
Фармакодинамический профиль рисперидона характеризуется преобладанием серотонинергического 5-HT2А-антагонизма над дофаминергическим D2-антагонизмом в примерном соотношении 4:1.
В то время как среди атипичных антипсихотиков рисперидон обладает наиболее выраженным D2-антагонизмом, галоперидолу он уступает в этом отношении в 4-10 раз. Высокий аффинитет к D2-рецепторам обусловливает мощный инцизивный эффект препарата, позволяющий применять его в купирующей терапии острых психозов, а его высокий аффинитет к 5-HT2А-рецепторам снижает риск развития экстрапирамидных расстройств, гиперпролактинемии и нейрокогнитивной дисфункции, по крайней мере в дозах до 6 мг/сут, в связи с чем препарат во многих случаях можно безопасно использовать при длительной поддерживающей терапии. Рисперидон также обладает слабо выраженными антагонизмом к 5-HT7- и 5-HT1B-рецепторам и обратным агонизмом к D3- и 5-HT2С-рецепторам, роль которых в психопатологии шизофрении и механизмах действия психотропных средств, в том числе и их когнитотропных эффектов, в настоящее время исследуется многими специалистами.
В отношении адренергических рецепторов у рисперидона слабо или умеренно выражен аффинитет с антагонистическим действием к α1A-, α1Bи α2C-подтипам и в меньшей степени - к α2A-подтипу. Сродство к α1A-рецепторам обусловливает риск развития ортостатической гипотензии, требующий тщательного титрования дозы, особенно в случаях сочетанного применения препарата с гипотензивными средствами. Сродство к α2-рецепторам, возможно, связано с антинегативными и прокогнитивными свойствами рисперидона. Механизмы, опосредующие эти эффекты, не полностью выяснены, однако в исследованиях на животных было выявлено, что добавление антагониста α2-адренорецепторов к D2-антагонисту приводит к повышению дофаминергической активности в префронтальной коре. Подобные исследования с небольшими размерами выборок уже проведены у пациентов с шизофренией. В метаанализе результатов 8 таких исследований было установлено, что добавление α2-антагониста к стандартной антипсихотической терапии приводит к более выраженной редукции всех кластеров психопатологической симптоматики, включая негативные и когнитивные расстройства, вне зависимости от динамики депрессивных симптомов [10].
Кроме того, у рисперидона имеется умеренно выраженный аффинитет к гистаминергическим H1-рецепторам и полностью отсутствует тропность к холинорецепторам, в связи с чем соответствующие клинические эффекты - седация и сонливость - при применении препарата возникают относительно редко. Рисперидон метаболизируется цитохромом P450 CYP2D6, а его основной метаболит, 9-гидроксирисперидон, обладающий сходными фармакодинамическими эффектами, зарегистрирован как антипсихотическое средство под международным названием "палиперидон".
Результаты многочисленных исследований когнитотропных эффектов рисперидона при шизофрении демонстрировали его положительное влияние на различные нейрокогнитивные показатели, коррелировавшее с успешностью терапии позитивных и негативных симптомов шизофрении. Так, в 4-недельном исследовании, проведенном А. Rossi и соавт., отмечалось значительное повышение у пациентов общей когнитивной производительности и внимания, коррелировавшее с динамикой позитивной и негативной симптоматики, причем степень улучшения нейрокогнитивных показателей зависела от выраженности негативных симптомов до начала терапии [23]. В другом, 6-месячном, исследовании было выявлено улучшение у пациентов различных компонентов когнитивных функций, в частности эксплицитной памяти и концентрации внимания, также положительно коррелировавшее со степенью редукции других психопатологических проявлений заболевания [28]. Сходные результаты были отмечены в краткосрочном исследовании с участием подростков, в котором редукция когнитивных нарушений, главным образом исполнительных функций, положительно коррелировала с динамикой негативных симптомов [22]. Эти данные свидетельствуют о том, что успешность терапии нейрокогнитивного дефицита в существенной мере связана с эффективностью лечения остальных психопатологических проявлений расстройства, в первую очередь негативных симптомов.
В большом числе публикаций сообщалось о преимуществе рисперидона по сравнению с конвенционными антипсихотиками, прежде всего с галоперидолом, в отношении влияния на широкий спектр нейрокогнитивных показателей при шизофрении и шизоаффективном расстройстве: общую когнитивную продуктивность [6, 9, 29], исполнительные функции [1, 2, 6, 29], долговременную память [29, 32], пространственную рабочую память [1, 29], скорость обработки информации [29]. Негативные эффекты конвенционных антипсихотиков на когнитивные функции связываются с высокой степенью блокады дофаминовых D2-рецепторов и соответственно снижением дофаминовой нейротрансмиссии в мезокортикальном пути, причем степень аффинитета антипсихотика к рецепторам отрицательно коррелирует с нейрокогнитивными показателями [34]. Эти данные подтверждаются результатами нескольких клинических исследований, в которых было выявлено дозозависимое влияние антипсихотиков на долговременную память, скорость обработки информации, коэффициент интеллекта и исполнительные функции [5, 13].
По данным исследований с использованием позитронно-эмиссионной томографии, порог связывания D2-рецепторов, при превышении которого наблюдается ухудшение когнитивных функций, как и появление экстрапирамидных расстройств и гиперпролактинемии, варьирует от 65 до 80%, в то время как купирование острой продуктивной симптоматики требует 70% занятости D2-рецепторов. Несмотря на то что рисперидон обладает достаточно высоким D2-антагонизмом и в дозах свыше 4 мг связывает не менее 70% рецепторов, его более благоприятный когнитотропный профиль по сравнению с типичными антипсихотиками обеспечивается высоким антагонизмом к 5HT2А-рецепторам, оказывающим стимулирующее действие на дофаминергические нейроны в префронтальной коре [34].
Другим, не менее важным фактором, способствующим ухудшению когнитивных функций при терапии антипсихотиками первого поколения, является сопутствующее использование антихолинергических препаратов, отрицательно влияющих на показатели внимания, памяти и исполнительных функций.
По мнению некоторых специалистов [20, 25], игнорирование эффектов антихолинергических средств приводит к искажению результатов сравнительных исследований когнитотропных эффектов типичных и атипичных антипсихотиков в пользу вторых, применение которых значительно реже сопровождается назначением корректоров экстрапирамидных расстройств. Вместе с тем с практической точки зрения и саму необходимость их назначения необходимо учитывать.
В ряде публикаций последнего десятилетия сообщалось об отсутствии существенных различий между когнитотропными эффектами типичных и атипичных антипсихотиков, в том числе рисперидона. Так, в одном из исследований известной программы CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), проведенной R.S. Keefe и соавт. в 2007 г., было выявлено небольшое, но существенное улучшение нейрокогнитивных функ- ций у пациентов с шизофренией, принимавших рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и типичный антипсихотик перфеназин в течение 6 мес при отсутствии значительных различий между препаратами [16]. Хотя некоторые авторы ссылаются на результаты CATIE как на доказательство отсутствия различий в когнитотропном влиянии антипсихотиков первого и второго поколения [19], эффекты малых и средних доз перфеназина, использовавшихся в данном исследовании, вряд ли можно экстраполировать на всю группу типичных антипсихотиков.
Сравнительные исследования влияния рисперидона и других атипичных антипсихотиков на нейрокогнитивный дефицит привели к неоднозначным результатам. Результаты систематического обзора (метаанализа) 15 исследований, посвященных данному вопросу, не показали существенных различий между рисперидоном, оланзапином, зипразидоном и кветиапином - все препараты в равной мере способствовали умеренному улучшению внимания, исполнительных функций, рабочей памяти, зрительно-пространственной ориентировке, беглости речи и распознанию символов [15]. В другом метаанализе результатов 12 исследований сходные когнитотропные эффекты были обнаружены при применении рисперидона, оланзапина и кветиапина в показателях вербальной рабочей памяти и исполнительных функций [37]. Еще в одном крупном метаанализе результатов 10 исследований было выявлено преимущество рисперидона, кветиапина и оланзапина над амисульпридом в суммарном коэффициенте когнитивных функций и показателях исполнительных функций, в то время как в отношении показателей скорости обработки информации и внимания наилучшие результаты наблюдались у кветиапина [3]. В то же время результаты отдельных клинических исследований, непосредственно сравнивающих эффекты двух или более атипичных антипсихотиков, имеют противоречивый характер, причем в некоторых из этих работ сообщалось об отсутствии каких-либо когнитотропных эффектов у всех препаратов [18, 27]. Отсутствие согласованности в данном вопросе может быть связано с методологической разнородностью исследований с большой вариабельностью доз антипсихотиков, размеров выборок и их клинических характеристик, длительности терапии, методов оценки нейрокогнитивных функций [8, 37].
Представляют интерес данные о сравнительной эффективности рисперидона и ближайшего к нему по структуре и фармакологической активности препарата - палиперидона. Недавнее сравнительное исследование [30] терапевтических и нежелательных эффектов рисперидона и палиперидона выявило отсутствие различий в общей эффективности препаратов в отношении редукции позитивных и негативных симптомов, небольшое, но статистически значимое преимущество палиперидона в частоте и выраженности экстрапирамидных симптомов и незначительное преимущество в редукции нейрокогнитивных расстройств, в частности рабочей памяти. В другом исследовании [17] когнитотропных эффектов палиперидона и рисперидона также было выявлено небольшое преимущество палиперидона по показателю вербальной памяти, в то время как в отношении побочных эффектов, как и общей эффективности, различий не наблюдалось.
Несмотря на то что на дозозависимость когнитотропных эффектов как типичных, так и атипичных антипсихотиков, в том числе и рисперидона, указывают многие авторы, лишь в единичных клинических исследованиях данный вопрос был изучен. В частности H. Takeuchi и соавт. [31] провели пилотное рандомизированное контролируемое исследование влияния снижения дозы рисперидона и оланзапина на когнитивные функции пациентов с шизофренией в состоянии ремиссии. Дозы антипсихотиков были снижены на 25% в течение 4 нед и на 50% в течение последующих 24 нед, но не ниже чем до 2 и 5 мг/сут рисперидона и оланзапина соответственно [31].
К концу исследования вне зависимости от используемого антипсихотика пациенты со снижением доз по сравнению с пациентами с сохранными на исходном уровне дозами демонстрировали улучшение как общего когнитивного функционирования, так и показателей вербальной памяти и скорости обработки информации с размером эффекта 0,95 при отсутствии признаков ухудшения психопатологического статуса. Таким образом, стратегия приверженности минимальным эффективным дозам на этапе поддерживающей терапии может стать действенной мерой, способствующей улучшению нейрокогнитивного функционирования пациентов с шизофренией.
В нескольких предварительных исследованиях с малыми размерами выборок была выявлена эффективность низких доз рисперидона в коррекции нейрокогнитивных и негативных симптомов, выявляемых у лиц с шизотаксией, близкие родственники которых страдают шизофренией. Так, в одной из этих программ с 7 участниками проводилась длительная (в течение 3-7 лет) терапия рисперидоном в дозах 1-2 мг/сут [24]. Нейропсихологическое обследование после 6-24 мес у всех участников показало значительное улучшение результатов при выполнении таких методик, как Висконсинский тест сортировки карточек, тест связи чисел и тест Струпа, что свидетельствует о повышении у них когнитивной гибкости, концентрации и переключаемости внимания. Повторное обследование через 3-4 года после прекращения терапии не выявило ухудшения когнитивных показателей. Обоснованность такого лечения также подкрепляется тем обстоятельством, что шизотаксия нередко представляет собой про- дромальную симптоматику шизофрении, а значит, ее терапия в перспективе может способствовать снижению заболеваемости шизофренией.
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о наличии у рисперидона благоприятного влияния на нейрокогнитивные функции пациентов с шизофренией. Прокогнитивное действие рисперидона в целом сопоставимо с эффектами других атипичных антипсихотиков, что с учетом его высокого инцизивного потенциала, превосходящего таковой у большинства препаратов в данной фармакологической группе, является существенной характеристикой.
По сравнению с галоперидолом когнитотропный профиль рисперидона значительно более благоприятен. Благодаря своим разносторонним клиническим эффектам рисперидон за более чем 20 лет клинического применения закрепил за собой статус эталонного антипсихотика, активно используемого психиатрами не только при терапии шизофрении, но и при многих других расстройствах психотического и непсихотического уровня. Широкому использованию рисперидона также способствует наличие у него большого числа генерических препаратов. Одним из наиболее доступных генериков рисперидона является препарат рисперидон "Органика", выпускаемый отечественной фармацевтической компанией ООО "Органика". Биоэквивалентность рисперидона "Органика" оригинальному препарату рисполепт "Янссен-Силаг С.п.А." (Италия) была подтверждена в Научном центре неврологии РАМН в 2010 г., что позволяет считать его качественным и доступным препаратом рисперидона.
Сведения об авторе
Тамара Иродионовна Вазагаева - кандидат медицинских наук, научный сотрудник Отдела пограничной психиатрии
Место работы: ФГБУ "Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского" Минздрава России, Москва
Почтовый адрес: 119992, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23
Телефон: (499) 193-87-83
e-mail: vazagaeva@mail.ru