Динутуксимаб бета - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Входит в состав препаратов

концентрат д/инфузий

АТХ:

L01FX06 Динутуксимаб бета

Фармакодинамика:

Динутуксимаб бета представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, специфически нацеленное на углеводный фрагмент дисиалоганглиозида 2 (GD2), который в высокой степени экспрессируется на клетках нейробластомы.

Фармакокинетика:

Распределение

Расчеты фармакокинетических параметров динутуксимаба бета основаны на измерениях с использованием невалидированных биоаналитических методик. Это необходимо учитывать при интерпретации параметров фармакокинетики, перечисленных ниже (максимальная концентрация (C_max), экспозиция, период полувыведения).

Фармакокинетику динутуксимаба бета при 10-дневной непрерывной внутривенной инфузии в дозе 10 мг/м²/сут (в общей дозе 100 мг/м²/курс), оценивали в исследованиях 1 и 2. Средние значения С_mах в плазме (около 12 мкг/мл) были достигнуты в последний день инфузии. Средние значения С_mах в плазме, наблюдаемые в течение 8-часовых инфузий (20 мг/м²в сутки в течение 5 дней подряд), были определены в другом исследовании (n = 15). Наблюдаемые С_mах были несколько выше (16,5 мкг/мл) и были достигнуты в день пятой инфузии.

Метаболизм

Динутуксимаб бета - это белок, для которого ожидаемым метаболическим путем биотрансформации является деградация до малых пептидов и отдельных аминокислот с помощью универсальных протеолитических ферментов. Исследования биотрансформации не проводились.

Выведение

Период полувыведения, наблюдаемый в исследованиях 1 и 2, составлял 190 ч, то есть 8 дней.

Воздействие (С_mах и AUC_24ч в дни 1 и 10 10-дневной инфузии), по прогнозам, будет одинаковым у пациентов в возрасте 12 лет или младше и незначительно меньшим у пациентов более старшего возраста и пациентов с более тяжелым течением заболевания. Было выявлено, что пол и возраст не влияют на фармакокинетику динутуксимаба бета, данные детей в возрасте до 2 лет очень ограничены и недостаточны для оценки режима дозирования.

Было выявлено влияние образования ADA на объем распределения (увеличение объема на 37%). Таким образом, образование ADA, по прогнозам, окажет незначительный эффект на воздействие (снижение менее чем на 10%) в течение 24 ч после введения в период до достижения равновесной концентрации. После достижения равновесного состояния, разницы в воздействии при образовании ADA или в отсутствие ADA не ожидается.

Нарушение функции почек и печени

Показатели функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ) и печени (концентрация билирубина) не демонстрируют взаимосвязи с воздействием (С_mах и AUC_24ч в дни 1 и 10 10-дневной инфузии).

Показания:

Лечение нейробластомы высокого риска у пациентов в возрасте от 12 месяцев и старше, ранее получавших индукционную химиотерапию и достигших, по меньшей мере, частичного ответа, с последующей миелоаблативной терапией и трансплантацией стволовых клеток,

а также у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой в анамнезе, с остаточной болезнью или без нее.

Перед лечением рецидивирующей нейробластомы следует добиться стабилизации любого активно прогрессирующего заболевания другими подходящими методами терапии.

У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием и у пациентов, которые не достигли полного ответа после первой линии терапии, препарат следует комбинировать с интерлейкином-2 (ИЛ-2).

МКБ-10

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Острая болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) 3й или 4й степени тяжести или распространенная хроническая БТПХ.

Беременность, период грудного вскармливания.

Беременность и лактация:

Беременность

Данные о применении динутуксимаба бета у беременных женщин отсутствуют. Данные о тератогенности или эмбриотоксичности у животных отсутствуют. Мишень динутуксимаба бета (GD2) экспрессируется в нейрональных тканях, особенно во время эмбриофетального развития, и динутуксимаб бета может проникать через плаценту; таким образом, препарат может причинить вред плоду при применении беременными женщинами.
Применение препарата во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Данные о применении у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Неизвестно, проникает ли динутуксимаб бета в молоко человека. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения препаратом и на период до 6 месяцев после введения последней дозы.

Способ применения и дозы:

Препарат следует вводить только в условиях лечебного учреждения и строго под наблюдением врача, имеющего опыт в проведении противоопухолевой терапии.

Препарат должен вводиться медицинским работником, который обучен купированию тяжелых аллергических реакций, включая анафилаксию, в условиях непосредственной доступности средств для проведения реанимации.

Режим дозирования

Лечение препаратом состоит из 5 последовательных курсов, продолжительность каждого из которых составляет 35 дней. Индивидуальную дозу определяют на основе площади поверхности тела, и она должна составлять в общей сложности 100 мг/м²на курс.

Возможны два способа применения:

непрерывная инфузия в течение первых 10 дней каждого курса (в общей сложности 240 ч) в суточной дозе 10 мг/м²;
или 5 ежедневных инфузий по 20 мг/м² , вводимых в течение 8 ч, в первые 5 дней каждого курса.

Если в комбинации с препаратом вводят ИЛ-2, его следует вводить в виде подкожных инъекций 6x10⁶ МЕ/м²/сут, в течение 2 периодов по 5 последовательных дней, при этом общая доза должна составлять 60х 10⁶ МЕ/м² на курс. Первый 5-дневный курс должен начинаться за 7 дней до первой инфузии динутуксимаба бета, а второй 5-дневный курс должен начинаться одновременно с инфузией динутуксимаба бета (дни с 1 по 5 каждого курса динутуксимаба бета).

Перед началом каждого курса лечения необходимо оценить следующие клинические показатели, и если эти показатели не достигнуты, лечение следует отложить до восстановления этих показателей:

пульсоксиметрия >94% в помещении;
адекватная функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов ≥500/мкл, количество тромбоцитов ≥20,000/мкл, гемоглобин >8,0 г/дл;
адекватная функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (ACT) <5 верхней границы нормы (ВГН);
адекватная функция почек: клиренс креатинина или рСКФ>60 мл/мин/1,73 м².

Побочные эффекты:

Резюме профиля безопасности

Безопасность динутуксимаба бета оценивали у 628 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной нейробластомой высокого риска, которые получали его в виде непрерывной инфузии (212 пациентов) или в виде многократных ежедневных инфузий (416 пациентов). У большинства пациентов препарат комбинировали с 13-цис- ретиноиновой кислотой, и у 307 пациентов - с ИЛ-2.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (HP) были пирексия (88%) и боль (77%), которые развивались несмотря на обезболивающее лечение. Другими частыми HP были гиперчувствительность (74,1%), рвота (57%), диарея (51%), синдром повышенной проницаемости капилляров (40%), анемия 72,3%, нейтропения 52%, тромбоцитопения 49,6%, и артериальная гипотензия (42,2%).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях, обобщены в таблице ниже. Эти HP сгруппированы по системно-органному классу MedDRA и частоте встречаемости. Частотные категории определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). В каждой частотной категории HP представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Структура и характер нежелательных реакций, зарегистрированных в реальной клинической практике, соответствуют нежелательным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции и паразитарные заболевания	инфекция (в том числе пневмония, кожная инфекция, герпес-вирусная инфекция, миелит, энцефаломиелит), инфекция, связанная с устройством	Сепсис
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения	лимфопения	синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, эозинофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	гиперчувствительность, синдром высвобождения цитокинов	анафилактическая реакция	сывороточная болезнь
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	задержка жидкости	снижение аппетита, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание
Нарушения психики		возбуждение, беспокойство
Нарушения со стороны нервной системы	головная боль	периферическая нейропатия, судороги, парестезия, головокружение, тремор	повышение внутричерепного давления, синдром задней обратимой энцефалопатии
Нарушения со стороны органа зрения	мидриаз, нейротоническая зрачковая реакция, отек глаза (века, периорбитальный отек)	офтальмоплегия, отек диска зрительного нерва, нарушение аккомодации, нечеткость зрения, фотофобия
Нарушения со стороны сердца	тахикардия	Сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, перикардиальный выпот
Нарушения со стороны сосудов	артериальная гипотензия, синдром повышенной проницаемости капилляров	артериальная гипертензия	гиповолемический шок, веноокклюзионная болезнь
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	гипоксия, кашель	бронхоспазм, одышка, дыхательная недостаточность, инфильтрация легких, отек легких, плевральный выпот, тахипноэ, ларингоспазм
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	рвота, диарея, запор, стоматит	тошнота, отек губ, асцит, вздутие живота, кишечная непроходимость, сухость губ	энтероколит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			гепатоцеллюлярное повреждение
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани	Кожный зуд, кожная сыпь, крапивница	Дерматит (в том числе эксфолиативный дерматит), эритема, сухость кожи, гипергидроз, петехии,реакция фоточувствительност и
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		мышечные спазмы
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		олигурия, задержка мочи, гиперфосфатурия, гематурия, протеинурия	почечная недостаточность
Общие расстройства и нарушения в месте введения	пиретическая реакция, озноб, боль*, периферические отеки, отек лица	реакция в месте инъекции
Лабораторные отклонения	увеличение массы тела, повышение активности трансаминаз, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови	снижение массы тела, снижение скорости клубочковой фильтрации, гипертриглицеридемия, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени,удлинение протромбинового времени, удлинение тромбинового времени

* включает боль в животе, боль в конечностях, боль в ротоглотке и боль в спине, о которых сообщалось у > 10% пациентов. Также часто встречались другие типы боли, такие как артралгия, боль в месте инъекции, скелетно-мышечная боль, боль в костях, боль в груди, боль в шее.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствителъность

Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были артериальная гипотензия (42,2%), крапивница (15%) и бронхоспазм (5,3%). Синдром высвобождения цитокинов также был зарегистрирован у 32% пациентов. Серьезные анафилактические реакции были зарегистрированы у 3,5% пациентов.

Боль

Боль, как правило, возникает во время первой инфузии динутуксимаба бета и уменьшается при последующих курсах лечения. Чаще всего пациенты сообщали о боли в животе, конечностях, спине, груди или артралгии.

Синдром повышенной проницаемости капилляров (CLS)

В целом, 10% случаев CLS были тяжелыми (степень 3-4), и их частота снижалась при последующих курсах лечения.

Нарушения со стороны органа зрения

К их числу относятся нарушение зрительной аккомодации, которое корректируется с помощью очков, а также мидриаз (10,7%), периорбитальный отек и отек век (7,1%), нечеткость зрения (3%) или фотофобия (3%), которые обычно были обратимыми после прекращения лечения. Также сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны органа зрения, включая офтальмоплегию (2%) и атрофию зрительного нерва.

Периферическая нейропатия

В общей сложности у 9% пациентов были зарегистрированы случаи моторной и сенсорной периферической нейропатии. Большинство явлений относились к степени тяжести 1 или 2 и разрешились.

Профиль безопасности при применении совместно с ИЛ-2 и без него

Комбинация препарата с ИЛ-2 повышает риск HP по сравнению с применением препарата без ИЛ-2, особенно это касается пирексии (92% по сравнению с 79%), CLS (50% по сравнению с 25%), боли, связанной с динутуксимабом бета (75% по сравнению с 63%), артериальной гипотензии (43% по сравнению с 26%) и периферической нейропатии (14% по сравнению с 7%), соответственно.

Передозировка:

Сообщений о случаях передозировки динутуксимаба бета не поступало.

В случае передозировки следует тщательно контролировать признаки или симптомы HP у пациентов и проводить поддерживающее лечение, в зависимости от обстоятельств.

Взаимодействие:

Исследований взаимодействия динутуксимаба бета с другими лекарственными средствами не проводилось. Не исключен риск опосредованного снижения активности ферментов CYP из-за повышенных уровней ФНО-α и ИЛ-6 и, следовательно, взаимодействия с одновременно применяемыми лекарственными препаратами.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

В связи с иммуносупрессивным действием ГКС их сопутствующее применение не рекомендуется в течение 2 недель до первого курса лечения и на период до 1 недели после последнего курса лечения динутуксимабом бета, за исключением их применения для купирования жизнеугрожающих состояний.

Вакцинация

Следует избегать вакцинации во время введения динутуксимаба бета в течение до 10 недель после последнего курса лечения, из-за стимуляции иммунитета динутуксимабом бета и возможного риска редких неврологических токсических проявлений.

Внутривенный иммуноглобулин

Сопутствующее внутривенное введение иммуноглобулинов не рекомендуется, поскольку они могут препятствовать опосредованной динутуксимабом бета клеточной цитотоксичности.

Несовместимость

Лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Особые указания:

Боль

Нейропатическая боль обычно возникает в начале лечения, и перед каждой инфузией динутуксимаба бета требуется премедикация анальгетиками, в том числе внутривенными опиоидами. Для лечения боли рекомендуется трехкомпонентная терапия, включающая неопиоидные анальгетики (согласно рекомендации ВОЗ), габапентин и опиоидные анальгетики. Индивидуальная доза указанных препаратов может значительно варьироваться.

Неопиоидные анальгетики

Во время лечения следует постоянно применять неопиоидные анальгетики, например, парацетамол или ибупрофен.

Габапентин

За 3 дня до проведения инфузии динутуксимабом бета пациенту должен быть назначен габапентин внутрь в дозе 10 мг/кг/сут. Суточную дозу габапентина увеличивают до 10 мг/кг 2 раза в сутки внутрь на следующий день и до 10 мг/кг 3 раза в сутки внутрь за день до начала инфузии динутуксимаба бета и далее продолжают применение в этой дозе. Максимальная разовая доза габапентина составляет 300 мг. Этот режим дозирования должен поддерживаться до тех пор, пока это необходимо пациенту.

Дозу габапентина для приема внутрь следует постепенно снижать до полной отмены после прекращения внутривенной инфузии морфина, самое позднее, после прекращения инфузии динутуксимаба бета.

Опиоидные анальгетики

Применение опиоидных анальгетиков является стандартной процедурой при введении динутуксимаба бета. В первый день инфузии во время первого курса инфузии динутуксимаба бета обычно требуется более высокая доза опиодиов по сравнению с последующими днями и курсами.

Перед началом непрерывной внутривенной инфузии морфина, необходимо начать внутривенную болюсную инфузию морфина в дозе от 0,02 до 0,05 мг/кг/ч за 2 ч до начала инфузии динутуксимаба бета.
Впоследствии при одновременной инфузии динутуксимаба бета рекомендуемая скорость введения морфина составляет 0,03 мг/кг/ч.
При ежедневных инфузиях динутуксимаба бета инфузию морфина следует продолжать при пониженной скорости (например, 0,01 мг/кг/ч) в течение 4 ч после окончания инфузии динутуксимаба бета.
При непрерывной инфузии, в зависимости от восприятия боли пациентом, можно постепенно отменять морфин в течение 5 дней, медленно уменьшая его дозу (например, до 0,02 мг/кг/ч, затем до 0,01 мг/кг/ч и до 0,005 мг/кг/ч).
Если требуется постоянная инфузия морфина в течение более 5 дней, дозу следует постепенно уменьшать на 20% в сутки после последнего дня инфузии динутуксимаба бета.

После прекращения внутривенного введения морфина, в случае сильной нейропатической боли, при необходимости, можно применять морфин внутрь (от 0,2 до 0,4 мг/кг каждые 4-6 ч). При умеренной нейропатической боли можно назначать трамадол внутрь.

Реакции гиперчувствительности

Тяжелые инфузионные реакции, включая синдром высвобождения цитокинов (CRS), анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, могут возникать, несмотря на премедикацию. Возникновение тяжелой инфузионной реакции (включая CRS) требует немедленного прекращения терапии динутуксимабом бета и может потребовать интенсивной терапии.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) часто проявляется в течение нескольких минут или часов после начала первой инфузии и характеризуется системными симптомами, такими как лихорадка, артериальная гипотензия и крапивница. Анафилактические реакции могут возникать уже в течение нескольких минут после первой инфузии динутуксимаба бета и обычно сочетаются с бронхоспазмом и крапивницей.

Премедикация

Премедикация антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) должна проводиться путем внутривенной инъекции примерно за 20 мин до начала каждой инфузии динутуксимаба бета. Рекомендуется повторять введение антигистаминного препарата каждые 4-6 ч во время инфузии динутуксимаба, по необходимости. Необходимо внимательно следить за проявлениями анафилаксии и аллергических реакций, особенно во время первого и второго курса лечения.

Лечение реакций гиперчувствительности

Антигистаминный препарат для внутривенного введения, эпинефрин (адреналин) и преднизолон для внутривенного введения должны находиться в непосредственной доступности во время введения динутуксимаба бета для купирования жизнеугрожающих аллергических реакций. Рекомендуется, чтобы лечение таких реакций включало преднизолон, вводимый внутривенно болюсно, и эпинефрин, вводимый внутривенно болюсно каждые 3-5 мин, в зависимости от клинического ответа. В случае реакции бронхиальной и/или легочной гиперчувствительности рекомендуются ингаляции с эпинефрином (адреналином), которые следует повторять каждые 2 ч в соответствии с клиническим ответом.

Синдром повышенной проницаемости капилляров (CLS)

CLS характеризуется утратой тонуса сосудов и экстравазацией белков плазмы и жидкости во внесосудистое пространство. CLS обычно развивается в течение нескольких часов после начала лечения, в то время как клинические симптомы (например, гипотензия, тахикардия) появляются спустя 2-12 ч. Необходим тщательный контроль функций кровообращения и дыхания.

Неврологические нарушения со стороны органа зрения

Нарушения со стороны органа зрения возможны, поскольку динутуксимаб бета связывается с клетками зрительного нерва. При нарушении зрительной аккомодации, которое можно скорректировать с помощью очков, модификация дозы не требуется, при условии, что доза хорошо переносится.

Лечение следует временно приостановить у пациентов с токсическими проявлениями 3 степени со стороны органа зрения (субтотальная потеря зрения по шкале оценки токсичности). В случае возникновения нарушений со стороны органа зрения пациенты должны быть незамедлительно направлены к офтальмологу.

Периферическая нейропатия

При применении препарата были зарегистрированы отдельные случаи периферической нейропатии. Следует оценивать случаи моторной или сенсорной нейропатии, длящиеся более 4 дней, и исключать такие невоспалительные причины, как прогрессирование заболевания, инфекции, метаболический синдром и сопутствующие лекарственные препараты.

Лечение должно быть окончательно прекращено у пациентов, испытывающих любую объективную длительную слабость, связанную с введением динутуксимаба бета. У пациентов с умеренной нейропатией степени 2 (моторная с сенсорной или без нее) лечение должно быть прервано и может быть возобновлено после разрешения неврологических симптомов.

Системные инфекции

В результате предшествующей терапии у пациентов, вероятно, может быть ослаблен иммунитет. Поскольку пациентам, как правило, установлен центральный венозный катетер in situ, они подвержены риску развития системной инфекции. Перед началом терапии пациенты не должны иметь признаков системной инфекции и любая выявленная инфекция должна контролироваться.

Гематологическая токсичность

При применении препарата сообщалось о развитии гематологической токсичности, например, эритропении, тромбоцитопении или нейтропении. Если гематологическая токсичность степени 4 улучшается, по меньшей мере, до степени 2 или до исходных значений к началу следующего курса лечения, коррекция дозы препарата не требуется.

Лабораторные отклонения

В период лечения динутуксимабом бета рекомендуется регулярный мониторинг функции печени и концентрации электролитов.

Доклиническая безопасность

Динутуксимаб бета вводили молодым особям (самцам и самкам) морских свинок, а также молодым особям (самцам и самкам) яванских макак в виде режимов с многократными дозами, превышающими рекомендованную клиническую дозу. Следует отметить изменение (уменьшение) массы тимуса, а также изменения в костном мозге (атрофия, влияющая на линии миелоидных и эритроидных клеток- предшественников). Изменения в костном мозге представляли собой изменения от незначительных до серьезных. Отмечалось полное восстановление после прекращения введения препарата. Эффектов в отношении функции сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, артериальное давление) у обезьян не наблюдалось.

Доклинические исследования канцерогенности, генотоксичности или токсического действия динутуксимаба бета на репродуктивную функцию и развитие не проводились. В ходе исследований токсичности при многократном введении доз морским свинкам и яванским макакам эффектов динутуксимаба бета в отношении органов репродуктивной системы при уровнях воздействия выше клинических не наблюдалось.

Инструкции

Динутуксимаб бета (Dinutuximabum beta)