Алемтузумаб - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Входит в состав препаратов

Кэмпас®

концентрат д/инфузий

ДЖЕНЗАЙМ ЕВРОПА Б В Нидерланды

Кэмпас

Шеринг АГ

Лемтрада®

концентрат д/инфузий

ДЖЕНЗАЙМ ЕВРОПА Б В Нидерланды

Лемтрада®

концентрат д/инфузий

САНОФИ Б. В. Нидерланды

АТХ:

L04AG06 Алемтузумаб

Фармакодинамика:

Генно-инженерные гуманизированные κ-моноклональные антитела (IgG₁). Связывание с гликопротеином CD52, не подверженным модуляции и экспрессируемым на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов, большинства моноцитов, макрофагов, NK-клеток, некоторых субпопуляций (менее 5%) гранулоцитов и клеток костного мозга (в том числе некоторых CD34⁺-клеток), в различной степени экспрессирующих CD52. Антителоопосредованный лизис лимфоцитов, обусловленный фиксацией комплемента и антителозависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Связь с клетками лимфоидной ткани и системы мононуклеарных фагоцитов. Не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

Фармакокинетика:

При однократных внутривенных введениях препарата в дозе 7,5, 24 и 75 мг C_max и AUC пропорциональны дозе. Полувыведение - 23-30 ч. При внутривенном введении в дозе 30 мг 3 раза в неделю пиковый и последующие уровни препарата увеличиваются в первые недели лечения, а затем, приблизительно к 6-й неделе, достигают равновесной концентрации. Увеличение содержания в сыворотке соответствует значительному уменьшению лимфоцитоза, обусловленному опухолевым процессом. У больных с исходным количеством лимфоцитов более 30 × 10⁹/л пиковая и последующая концентрация препарата в первые 4-5 недель лечения существенно ниже, чем у больных с числом лимфоцитов менее 30 × 10⁹/л, что свидетельствует о накоплении препарата в малигнизированных лимфоцитах. При уменьшении степени лимфоцитоза этот пул элиминируется, что приводит к увеличению C_min и C_max препарата в плазме. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств, вероятно, обусловлена различием опухолевой массы.

Показания:

Хронический лимфобластный лейкоз (В-клеточный, резистентный к алкилирующим агентам и флударабину, в качестве терапии третьей линии).

МКБ-10

C91.1 Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз

Противопоказания

Острые системные инфекции (до выздоровления, после чего можно возобновить лечение алемтузумабом).

Иммунодефицитные состояния (повышенный риск оппортунистических инфекций у больных со СПИДом).

Гиперчувствительность (I тип) или анафилактические реакции на алемтузумаб, другие моноклональные АТ или любой из его компонентов в анамнезе.

Сопутствующие онкологические заболевания, требующие лечения.

Беременность, кормление грудью.

С осторожностью:

При аутоиммунной цитопении или аплазии костного мозга, миелосупрессии, ветряной оспе или опоясывающем герпесе, ИБС, цитотоксической или лучевой терапии в анамнезе, одновременном приеме антигипертензивных средств, почечной и печеночной недостаточности.

Беременность и лактация:

Противопоказан во время беременности и лактации. Рекомендовано прекратить грудное кормление во время лечения алемтузумабом и в течение 3 мес после его последнего введения. Беременным запрещено работать с препаратом!

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом и в течение 6 мес после его прекращения рекомендуют использовать контрацептивы.

Способ применения и дозы:

Начальная терапия: внутривенно в виде 2-часовой инфузии по 3 мг/сут. При хорошей переносимости (токсичность менее II степени) суточную дозу можно увеличить до 10 мг. При хорошей переносимости дозы, составляющей 10 мг/сут, можно начинать поддерживающую терапию.

Поддерживающая терапия: внутривенно по 30 мг/сут через день 3 раза в неделю в течение 12 недель (не более).

У большинства пациентов повышение дозы занимает 3-7 дней. Необходимо увеличить дозу до поддерживающей.

Если при хроническом лимфобластном лейкозе используют алемтузумаб (по 30 мг 2 раза в неделю в течение 12 недель) во время консолидации ремиссии, достигнутой благодаря применению флударабина или его комбинации с циклофосфамидом, возрастает вероятность молекулярной ремиссии в периферической крови по сравнению с наблюдением (р = 0,048) и безрецидивная выживаемость повышается до 24,7 мес (р = 0,036), при этом значительно чаще развиваются тяжелые инфекции (угрожающий жизни аспергиллез легких - 9,1%, рецидив ЦМВ-инфекции - 36,4%, туберкулез легких - 9,1% и опоясывающий герпес - 9,1%).

Побочные эффекты:

Возникают у 80% больных и более, чаще всего - в течение 1-й недели лечения; развитие тяжелой токсичности требует отмены алемтузумаба.

Система крови (тяжелая гематологическая токсичность требует отмены алемтузумаба): анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, гранулоцитопения, лейкопения, лимфопения, пурпура, аплазия костного мозга, ДВС-синдром, аутоиммунная анемия.

Есть сообщения о развитии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с летальным исходом у одного больного.

Преходящая нейтропения III-IV степени (менее 1 × 10⁹/л) очень часто возникает на 5-8 неделе после начала лечения.

Преходящая тромбоцитопения III-IV степени (менее 50 × 10⁹/л) очень часто возникает в течение первых 2 недель лечения, регрессируя в дальнейшем у большинства больных.

Вероятность фатальной миелосупрессии невелика при использовании в рекомендуемых дозах и повышается с увеличением дозы.

Выраженное снижение количества лимфоцитов при использовании препарата может быть длительным и возникает у всех больных. Число CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов начинает увеличиваться после прекращения лечения, но может не возвращаться к исходному показателю в течение года и более.

Сердечно-сосудистая система: гипертензия, гипотензия, тахикардия, ангиоспазм, гиперемия лица, сердцебиение, ишемия периферических сосудов, брадикардия.

Дыхательная система: ринит, диспноэ, кашель, гипоксия, кровохарканье, раздражение глотки, плевральный выпот, ослабление дыхания, затруднение дыхания.

Пищеварительная система: тошнота, рвота, боли в животе, анорексия, стоматит, язвенный стоматит, мукозит, фарингит, диарея, диспепсия, запор, желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функций печени, метеоризм, гастроэнтерит, сухость во рту, язвенное поражение слизистых оболочек ЖКТ.

Мочевыделительная система: нарушение функции почек.

Нервная система: астения, головокружение, дизестезии, бессонница, депрессия, сонливость, изменение температурной чувствительности, тремор, гипестезия, гиперкинезия, тревога, нарушение походки, дистония, гиперестезия, повышение внутричерепного давления, потеря слуха, звон в ушах, невропатия, нервозность, нарушение мышления, деперсонализация, расстройства личности, импотенция.

Орган зрения: конъюнктивит, энофтальм.

Кожа: местные реакции, эритематозная, буллезная сыпь, кровоизлияние, дерматит и боль в месте введения.

Аллергические реакции: анафилаксия, образование антител к алемтузумабу при развитии иммунного ответа на его введение.

Инфекции (описаны случаи фатальных инфекций; тяжелые инфекции требуют отмены алемтузумаба): бактериальные, грибковые, вирусные инфекции, простой герпес, бронхит, пневмонит, пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей, кандидоз, сепсис.

Есть немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукомикоза. Инфекции, вызванные Pneumocystis сarinii и Herpes zoster, возникали только у больных, не получавших профилактической антибактериальной терапии.

Репродуктивная система: исследования на животных и человеке не проводились. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение минимум 6 мес после его окончания следует прибегать к надежным методам контрацепции.

Канцерогенность (мутагенность): длительные исследования канцерогенности алемтузумаба не проводились.

Другие: инфузионные реакции, периферические и периорбитальные отеки, боли в спине, миалгии, оссалгии, повышенная потливость, носовые кровотечения, гриппоподобный синдром, гипонатриемия, гипокальциемия, гипокалиемия, дегидратация, жажда, обостренное течение сахарного диабета, лимфомоподобный синдром.

Инфузионные реакции чаще всего возникают в начале лечения, что требует постепенного повышения дозы. При прекращении лечения на 7 дней и более возобновлять терапию следует со стартовой дозы. При развитии острых инфузионных реакций длительность инфузии можно увеличить до 8 ч после приготовления раствора.

Передозировка:

Нет данных.

Взаимодействие:

Антигипертензивные средства - необходим тщательный мониторинг артериального давления и признаков гипотензии при одновременном применении.

Несовместим с любыми другими лекарственными средствами при введении через один внутривенный доступ.

Особые указания:

Мониторинг показателей периферической крови, количества тромбоцитов (еженедельно во время лечения; чаще - при усилении анемии, нейтропении или тромбоцитопении), количества CD4-клеток (после прекращения лечения до восстановления содержания более 200 клеток в 1 мкл), артериального давления (во время лечения), инфузионных реакций.

Отличительные характеристики

Необходимо постепенное наращивание дозы. Перед первым введением, каждым повышением дозы алемтузумаба и при наличии клинических показаний, чтобы инфузионные реакции возникали реже, требуется провести премедикацию (парацетамол в дозе 650 мг и дифенгидрамин в дозе 50 мг за 30 мин до начала инфузии). Для купирования тяжелых инфузионных реакций можно назначить гидрокортизон (в дозе 200 мг).

Перед внутривенным введением необходимую дозу алемтузумаба забирают шприцем, фильтруют через стерильную безволоконную мембрану с размером пор 5 мкм и низкой способностью к связыванию белков, после чего разводят 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, осторожно переворачивая контейнер. Нельзя встряхивать! Неиспользованные остатки подлежат утилизации.

Алемтузумаб вводят внутривенно капельно в течение 2 ч и более. Нельзя вводить алемтузумаб внутривенно струйно.

Чтобы уменьшить риск развития тяжелых оппортунистических инфекций, во всех случаях во время лечения и в течение 2 мес после его прекращения (или до восстановления количества CD4-клеток, превышающего 200 в 1 мкл) необходима антибактериальная терапия. В одном исследовании с этой целью использовали комбинацию триметоприма и сульфаметоксазола (2 раза в сутки 3 раза в неделю) и фамцикловира (по 250 мг 2 раза в сутки) или его эквивалента.

Сразу же, как только количество нейтрофилов станет менее 0,25 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов - менее 25 × 10⁹/л, временно отменяют алемтузумаб, пока количество нейтрофилов не превысит 0,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов - 50 × 10⁹/л, затем продолжают лечение в прежней дозе. При перерыве более 7 дней лечение возобновляют с дозы 3 мг, постепенно повышая ее до 10 и 30 мг (по мере переносимости).

При вторичном случае снижения количества нейтрофилов менее 0,25 × 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 25 × 10⁹/л - временно отменяют алемтузумаб, пока количество нейтрофилов не превысит 0,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов - 50 × 10⁹/л, затем продолжают лечение в дозе 10 мг. Если перерыв длится более 7 дней, возобновляют лечение с дозы 3 мг, постепенно повышая ее не более чем до 10 мг.

Если количество нейтрофилов и/или тромбоцитов еще раз уменьшится до тех же цифр, лечение алемтузумабом прекращают.

Если количество нейтрофилов и/или тромбоцитов снизится менее чем на 50% по сравнению с исходным, при количестве нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 25 × 10⁹/л временно отменяют алемтузумаб, пока количество нейтрофилов не превысит 0,5 × 10⁹/л, а число тромбоцитов не вернется к исходному показателю, после чего продолжают терапию. Если перерыв длится более 7 дней, лечение возобновляют с дозы 3 мг, постепенно повышая ее до 10 и 30 мг (по мере переносимости).

Максимальные дозы алемтузумаба для взрослых: начальная доза - 3 мг, однократная доза - 30 мг, суммарная недельная доза - 90 мг; их превышение увеличивает вероятность развития панцитопении.

Рекомендуемый интервал между введением алемтузумаба и других химиотерапевтических средств - не менее 3 недель.

Алемтузумаб вызывает выраженную лимфопению, повышая риск возникновения реакций "трансплантат против хозяина"; рекомендуется облучать любые компоненты крови перед введением пациенту, перенесшему лимфопению.

В большинстве случаев максимальный ответ на лечение отмечают в течение 4-12 нед. После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии, при развитии частичной ремиссии или стабилизации процесса и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения в течение 4 недель и более лечение прекращают, если продолжается наблюдение за состоянием больного, а также возникают признаки прогрессирования заболевания.

В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль за экспрессией CD52, но при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52.

Алемтузумаб вызывает миелосупрессию, которая способствует более частому возникновению бактериальных инфекций, замедляет заживление ран и усиливает кровоточивость десен. Необходимо, по возможности, завершить все стоматологические процедуры до начала противоопухолевой терапии и возобновлять их можно только после разрешения миелосупрессии. Следует соблюдать гигиену полости рта и осторожность при использовании зубных щеток, нитей и зубочисток.

Хотя исследования, изучавшие переносимость алемтузумаба в пожилом возрасте, не включали достаточное количество пациентов, факторы, ограничивающие его использование у этой категории больных, не установлены.

Препарат может изменять результаты тестов, основанных на определении антител.

Чтобы предотвратить риск воздействия препарата на организм, если разрушен флакон и/или пролит раствор, рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки.

Следует соблюдать правила использования и уничтожения препарата. Неиспользованное средство можно утилизировать сожжением.

Как влияет лечение на способность пациентов водить автомобиль или работать со сложными механизмами, не изучалось. В связи со случаями возникновения спутанности сознания и сонливости следует соблюдать осторожность.

Описаны попытки использовать алемтузумаб в качестве иммунодепрессанта, предотвращающего отторжение трансплантата почек: комбинация алемтузумаба с циклоспорином, которую вводят в низких дозах, по сравнению со стандартной комбинацией циклоспорина, азатиоприна и глюкокортикоидов обеспечивает одинаковую вероятность возникновения острой морфологически подтвержденной реакции отторжения трансплантата, составляющую 25% (против 20% в группе сравнения, р > 0,05), и необходимость поддерживать ремиссию с помощью вводимых глюкокортикоидов у 88% пациентов (95% ДИ 53-97%) против 100% при стандартной терапии; и аллотрансплантации трупной печени, обеспечивая в комбинации с такролимусом по сравнению со стандартной комбинацией такролимуса и глюкокортикоидов меньшую частоту отторжения трансплантата в первые 2 мес (р = 0,002), равную в течение 12 мес (46-55%), повышение медианы времени до отторжения трансплантата (2,76 мес против 0,34 мес, р = 0,0007), уменьшается необходимость поддерживающей терапии глюкокортикоидами в первые 3 мес (р < 0,05) и нефротоксичность (р = 0,004).

Разведенный раствор алемтузумаба стабилен в течение 8 ч при температуре 15-30 °С и хранении в защищенном от света месте или замороженном состоянии. Не содержит консервантов.

Инструкции

Алемтузумаб (Alemtuzumab)