Сульпирид в лечении шизофрении

Рос. психиатр. журн. - 2011. - № 3 - с. 66-70.

До настоящего времени лечение шизофрении остается центральной проблемой психиатрии, что обусловлено, с одной стороны, ее высокой распространенностью в популяции (около 1%) и колоссальным экономическим ущербом, связанным с выраженной социальнотрудовой дезадаптацией и инвалидизацией больных, с другой - полиморфизмом клинической симптоматики, требующей психофармакологической коррекции [5].

После успешного внедрения фенотиазинов в 50-х гг. XX столетия, а затем бутирофенонов в целях купирования острых психозов, протекающих с возбуждением и бредом, наряду с позитивными результатами стали все больше обращать на себя внимание и негативные эффекты действия "типичных" нейролептиков. К ним относились в первую очередь вторично развивающиеся явления паркинсонизма, депрессии, наконец, явления злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), нередко приводящего к летальному исходу. Это потребовало как более внимательного подхода к назначению особо сильных нейролептиков и даже снятия с производства некоторых из них (мажептил, триседил), так и целенаправленного поиска новых, атипичных нейролептиков.

Первым из них стал сульпирид, который относится к группе замещенных бензамидов. Уже на первом этапе внедрения сульпирида в практику многие авторы отмечали весьма своеобразный спектр психотропной активности сульпирида, сочетающего в себе свойства и нейролептических, и тимоаналептических средств при отсутствии экстрапирамидных побочных явлений [2, 8, 9, 11]. Исходя из существовавших ранее представлений о свойствах препарата нейролептического действия, авторы лишь с оговорками относили сульпирид к нейролептическим средствам. В то же время клинически описывался широкий диапазон его антипсихотического действия, адресующегося к синдромам с галлюцинаторно-бредовыми и аффективными (депрессивными) расстройствами, а также способность оказывать стимулирующее действие, обусловливающее преимущественное влияние сульпирида при состояниях с вялостью, заторможенностью, анэргией [1]. Существовавшие противоречия становятся объяснимыми, если проследить историю формирования представлений о препаратах нейролептического действия, начиная с определения, сформулированного на заре психофармакологической эры в 1957 г. французскими исследователями P. Deniker и J. Delay до современного представления об атипичных нейролептиках.

В настоящее время общепринятой характеристикой атипичных нейролептиков является способность оказывать антипсихотическое действие при применении доз, не вызывающих значимых проявлений острого или подострого экстрапирамидного синдрома, таких как паркинсонизм или акатизия [13].

Сульпирид, в противоположность классическим нейролептикам, вызывал слабую реакцию каталепсии. Такие фармакологические свойства связаны с особенностями воздействия препарата на нейрорецепторы. Сульпирид обнаруживает блокирующее действие в основном на D2и D3-дофаминовые рецепторы и более слабое блокирующее влияние на D4-рецепторы [14, 15]. В настоящее время антипсихотический эффект нейролептиков связывают как раз с воздействием на D2 и D4. Кроме того, сульпирид оказывает некоторое воздействие на глутаматовые рецепторы, что не свойственно типичным нейролептикам. Сульпирид не влияет на адренергические, холинергические и серотонинергические рецепторы, не обнаруживает гистаминоподобного эффекта, что оказывается благоприятным при лечении различных больных. Отсутствие метаболизма в печени гарантирует отрицательное воздействие на нее даже в больших дозах. Преимущественное сродство сульпирида к дофаминовым D2-рецепторам в лимбических участках мозга и отсутствие действия на стриарные дофаминовые рецепторы обусловливают низкий уровень экстрапирамидных побочных эффектов. Избирательная блокада пресинаптических D3-рецепторов обеспечивает активизирующий эффект препарата и его действие на негативную симптоматику. Отмеченные особенности механизма действия сульпирида объясняют возможность широкого его использования при различных психических заболеваниях и психопатологических проявлениях как нейролептика "биполярного типа" в целях лечения психозов, психотических расстройств, а также пограничных состояний [5, 8].

Влияние сульпирида на основные группы рецепторов в сравнении с типичными нейролептиками представлено в табл. 1 [4].

Таблица 1. Влияние сульпирида на некоторые группы рецепторов

Применение сульпирида при лечении шизофрении обнаруживает эффективность и безопасность препарата как при длительных, так и при кратковременных курсах.

Согласно современной версии дофаминовой теории патогенеза шизофрении, дофаминергическая гиперактивность в большей степени объясняет развитие позитивной симптоматики (бред, галлюцинации), в то время как возникновение негативных симптомов (аутизм, апатия, социальная отгороженность) связывают с гипофункцией дофаминовой системы. Характерной особенностью сульпирида является биполярное действие. Антипсихотическое действие сульпирида проявляется при использовании широкого диапазона дозировок (400-3200 мг/сут). Для коррекции негативной симптоматики эффективны низкие дозы препарата (<400 г/сут), а влияние на позитивные симптомы более выражено при использовании высоких дозировок (>1200 мг/сут). Кроме воздействия на галлюцинаторно-бредовую симптоматику сульпирид в дозе 1000 мг/сут дополнительно воздействует на симптоматику депрессии и тревоги. В качестве поддерживающей терапии сульпирид применяется в дозе 100-600 мг/сут, увеличивает длительность ремиссий и уменьшает частоту обострений. Поэтому основным показанием к назначению сульпирида при шизофрении является сочетание различной психопатологической симптоматики (галлюцинаторно-бредовой, ананкастно-фобической и др.) с депрессией, вялостью, заторможенностью (табл. 2) [3, 6, 7, 10].

Таблица 2. Показания к применению сульпирида в психиатрии (по С.Н. Мосолову) [6]

Эффективность сульпирида в отношении как позитивной, так и негативной симптоматики при лечении шизофрении доказана рядом двойных слепых плацебо-контролируемых и сравнительных исследований. При терапии больных хронической шизофренией, в том числе с преобладанием негативной симптоматики, сульпирид в дозе 400 мг/сут значимо превосходит плацебо во влиянии на такие симптомы, как уплощенный аффект и бедность речи [11]. Кроме того, доза сульпирида, вызывающая экстрапирамидные побочные эффекты, значительно превышает диапазон его средних суточных доз (табл. 3) [12].

Таблица 3. Примерная доза сульпирида и галоперидола, вызывающая экстрапирамидные побочные эффекты, в сравнении с диапазоном средних суточных доз (по данным S. Gerlach, L. Peacock, 1995) [12]

Целью данного исследования является изучение эффективности сульпирида в лечении больных шизофренией.

Материал и методы

В настоящем исследовании эффективности терапии шизофрении был использован препарат сульпирид. Исследование проводилось на базе стационара ГУЗ "Новокузнецкая клиническая психиатрическая больница".

Были сформированы 2 группы пациентов. В основную (1-ю) группу вошли 27 больных шизофренией (16 мужчин, 11 женщин), которые получали лечение сульпиридом в дозе 400-1600 мг/сут на протяжении 6 нед. Возраст пациентов 19-57 лет. Длительность заболевания - от 1 года до 23 лет. К моменту начала терапии 15 пациентов имели инвалидность II группы по психическому заболеванию. Двум больным инвалидность была оформлена во время стационирования. Работающих больных было 4 человека, из них 2 имели инвалидность. Сопутствующая соматическая патология была представлена сахарным диабетом (1 пациент), артериальной гипертензией (3 пациента), ожирением (1 пациент).

По образовательному уровню преобладали лица со средним специальным образованием, высшим и неоконченным высшим образованием. Критериями включения в исследование являлись наличие в клинике облигатных признаков шизофрении, возраст больных старше 18 лет, информированное согласие пациента на лечение и участие в исследовании.

Группу сравнения (2-ю) составили 19 больных шизофренией, получавшие лечение типичным нейролептиком галоперидолом в суточной дозе 5-20 мг.

Мы применяли в исследовании клинико-психопатологический, эксперементально-психологический (Шкала позитивных и негативных симптомов (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS, Шкала клинического впечатления выраженности заболевания (Clinical Global Impression - CGI), клинико-катамнестический, статистический методы. Оценку проводили через 2, 4 и 6 нед с момента начала терапии.

Результаты и обсуждение

Через 2 нед с момента начала терапии продуктивная симптоматика в большей степени подверглась редукции в группе пациентов, получавших галоперидол. В этой группе наблюдалось 15% снижение баллов по Шкале позитивных и негативных расстройств. В группе пациентов, принимавших сульпирид, эта цифра составила 9%. Однако на 4-й и 6-й неделях общее снижение баллов по шкале PANSS в обеих группах пациентов было равнозначным и составило почти 20% снижение: у 53,2% в 1-й группе и 47,6% - во 2-й, однако, разница не достигла статистической значимости. Оба препарата почти в равной степени влияли на продуктивную симптоматику, а по влиянию на негитивные симптомы сульпирид в значительной степени превосходил галоперидол.

Риск развития паркинсонизма при применении сульпирида в суточной дозе 400-1600 мг был значительно ниже по сравнению с риском при использовании галоперидола. Так, в 1-й группе пациентов экстрапирамидные нарушения были зафиксированы у 3 пациентов (11%), в то время как во 2-й группе - у 47%.

Таким образом, наше исследование подтверждает результаты многочисленных сравнительных открытых и контролируемых клинических испытаний сульпирида и его аналогов за более чем 30-летний период. Сульпирид в больших дозах (>1000 мг/сут) сопоставим по эффективности с галоперидолом в отношении улучшения позитивной симптоматики (по подшкале PANSS: 49,3 против 52,9%; p<0,01), а в меньших дозах (200-400 мг/сут) значительно превосходит его по влиянию на негативные расстройства (по подшкале PANSS: 49,6 против 32,4%; p<0,01) при шизофрении. Кроме того, сульпирид в большей степени (значительное улучшение - 52,6%), чем препарат сравнения (значительное улучшение - 7,1%), улучшил клиническое состояние пациентов при оценке по Шкале клинического впечатления выраженности заболевания (Clinical Global Impression - CGI) (см. рисунок).

Рис. 1. Оценка клинического состояния пациентов по Шкале клинического впечатления выраженности заболевания (Clinical Global Impression - CGI)

Ниже приводим описание клинического наблюдения.

Клиническое наблюдение. Б о л ь н о й N., 1963 г.р., страдает параноидной шизофренией с 1997 г., является инвалидом II группы по психическому заболеванию. Клиническая картина болезни определяется слуховыми псевдогаллюцинациями императивного, угрожающего характера, вторичной депрессией, расстройствами мышления в виде формальности, аутизма, паралогичности, нарастающими нарушениями в эмоционально-волевой сфере: апатия, абулия, эмоциональная сглаженность и неадекватность с эпизодами нарушенного сознания по типу онейроидных. В анамнезе 17 госпитализаций. Все госпитализации были обусловлены галлюцинаторно-параноидными состояниями со ступорозными и субступорозными явлениями. Больной получал различные атипичные и типичные нейролептики, которые были либо малоэффективны, либо вызывали развитие выраженных побочных эффектов в виде экстрапирамидной симптоматики (нарушения глотания). Длительность госпитализаций составляла 5-9 мес. На фоне приема сульпирида по мере постепенного увеличения доз с 200 до 1000 мг/сут внутрь через 2 нед наблюдался положительный эффект. Наступило послабление галлюцинаторной симптоматики, упорядочилось мышление. Больной стал более активным, появилась критика к переживаниям острого периода. Состояние нормализовалось на 4-5-й неделе. В результате применения сульпирида длительность пребывания больного в стационаре сократилась до 1,5 мес. Был выписан на амбулаторное лечение на поддерживающей дозе сульпирида 400 мг/сут.

В заключение следует отметить, что для сульпирида характерны эффективность при различных формах и типах течения шизофрении; способность корригировать негативную симптоматику; возможность длительного применения с профилактической или противорецидивной целью без развития явлений адаптации; хорошая переносимость. Следовательно, при правильном выборе показаний и доз сульпирид дает возможность получить существенные положительные результаты при лечении больных, ранее не обнаруживающих эффекта от психофармакотерапии. Кроме того, имея эффективность, сравнимую с типичными нейролептиками, сульпирид значительно превосходит их по степени безопасности. Наконец, нельзя не учитывать фармакоэкономический фактор, весьма существенный для данной категории пациентов с высоким показателем инвалидности. Стоимость сульпирида - одна из самых низких среди атипичных нейролептиков, что очень значимо для пациентов, страдающих шизофренией и вынужденных в течение длительного времени принимать лекарственные препараты.

Оценка клинического состояния пациентов по Шкале клинического впечатления выраженности заболевания (Clinical Global Impression - CGI)

Сведения об авторах

Наталья Евгеньевна Завьялова - кандидат медицинских наук, главный врач ГУЗ "Новокузнецкая клиническая психиатрическая больница"

Место работы: ГУЗ "Новокузнецкая клиническая психиатрическая больница"

Почтовый адрес: 654005, Кемеровская область, г. Новокузнецк, ул. Малая, д. 6

Телефон: (3843) 37-35-12

e-mail: zavyalova_@mail.ru

Ольга Ивановна Салмина-Хвостова - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой психиатрии, психотерапии и наркологии

Место работы: ГОУ ДПО "Новокузнецкий институт усовершенствования врачей"

Почтовый адрес: 654005, Кемеровская обл., г. Новокузнецк, пр. Строителей, д. 5

Телефон: (3843) 45-48-73

e-mail: оlga997006@rambler.ru