Показания и особенности использования гестагена дидрогестерона в пубертатном периоде

Репродукт. здоровье детей и подростков. - 2014. - № 2. - С. 48-58.

Длительное время основная роль в половом созревании женщины отводилась эстрогенам.Углубленное изучение влияния половых стероидов на функциональную активность мозга доказало важную роль в формировании адекватного ответа центров регуляции репродуктивной системы андрогенных стероидов и прогестерона. В период адренархе, т.е. в 6-8 лет, повышенная секреция дегидроэпиандростерона-сульфата и андростендиона в коре надпочечников на уровне органов-мишеней обеспечивает рост тела в длину и накопление мышечной (тощаковой) массы тела. На уровне ЦНС андрогены стимулируют секрецию гормона роста и тканевых ростовых факторов, оказывают эстрогеноподобный эффект на центры, координирующие память, внимание, ассоциативные связи, половое влечение, аппетит. Прогестерон также является незаменимым стероидом для полноценного функционирования ЦНС.В доказательство этому можно привести данные L. Huber (1998), свидетельствующие о том, что 5α-редуцированные метаболиты прогестерона на уровне головного мозга связываются с β-рецепторами ГАМКА и опосредованно оказывают анксиолитическое действие, сходное с эффектом бензодиазепинов и барбитуратов. Более того, важно понимать, что именно прогестерон является предшественником всех стероидов, продуцируемых в организме человека.

У девочек в периоде детства и препубертате (до менархе) необходимая секреция прогестерона осуществляется корой надпочечников. Возраст менархе является отправной точкой начала "эры желтого тела". Некоторые зарубежные исследователи относят желтое тело к самой главной железе внутренней секреции женщины, так как именно желтое тело обеспечивает вне беременности в совокупности с эстрогенами типично женские черты характера, а с момента зачатия - условия для приживления оплодотворенной яйцеклетки и для вынашивания беременности.

Период недостаточности функции желтого тела проходят все девочки с момента менархе. Продолжительность этого периода колеблется от нескольких месяцев до 2-3 лет. Природная целесообразность физиологического дефицита прогестероновых влияний в первой фазе пубертатного периода обоснована необходимостью создания условий преобладания секреции эстрогенов, преимущественно эстрадиола. Сохранение подобной тенденции более длительное время, чем это необходимо для включения циркадианного ритма секреции гонадолиберина и цикличного выброса гонадотропинов, вызывает у девушек развитие таких заболеваний, как предменструальный синдром, дисменорея, маточные кровотечения. Вторичное возникновение недостаточности функции желтого тела на фоне воспалительных заболеваний, аутоиммунных поражений и эндометриоза яичников, хронических системных экстрагенитальных заболеваний создает условия, когда организм женщины остро реагирует развитием выраженных вегетативных реакций, а также бесплодием и невынашиванием беременности.

С этой точки зрения, становится очевидной ошибочность утверждения о том, что неустановленный ритм менструации в течение 2-3 лет с менархе - физиологическое явление и поэтому не требует медицинского вмешательства [1].

В отделении гинекологии детского и юношеского возраста ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России накоплен многолетний опыт использования дидрогестерона у девочекподростков с расстройствами менструаций и задержкой полового развития. Дидрогестерон по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам весьма близок к природному прогестерону, но не обладает эстрогенной, андрогенной и термогенной активностью. Наличие дополнительной двойной связи в В-углеродном кольце, а также ретроинверсия атома водорода и метильной группы в молекуле повышают сродство препарата с клеточными рецепторами прогестерона [2-4].

Дидрогестерон на сегодняшний день включен в список ЖНВЛП, указан в стандартах диагностики и лечения подростков с задержкой полового созревания, олигоменореей, маточными кровотечениями, дисменореей, предменструальным синдромом, доброкачественными заболеваниями молочных желез (кистозно-фиброзной мастопатией).

В первую очередь следует отметить применение дидрогестерона для уточнения функционального состояния эндометрия, в том числе для исключения необратимого его повреждения. Кроме того, проба позволяет оценить эстрогенную насыщенность и подтвердить отсутствие препятствия для оттока крови из матки (при пороках развития шейки матки и влагалища, при вторичной атрезии цервикального канала).

Показаниями для проведения гестагеновой пробы являются олигоменорея (задержка менструации более чем на 35 дней), первичная аменорея (изначальное отсутствие менструации) или вторичная аменорея (отсутствие менструации в течение 6 мес и более). У больных с пороками развития половых органов, имеющих нарушение оттока менструальной крови, проба назначается непосредственно перед производством реконструктивно-пластической операции для обеспечения максимального наполнения замкнутой полости полноценной или рудиментарной матки менструальными выделениями в ответ на прием дидрогестерона.

Препарат, содержащий дидрогестерон (Дюфастон, "Эбботт"), назначался в суточной дозе 20 мг в течение 10 дней. При необходимости ускоренного получения результатов пробы мы увеличивали суточную дозу до 30 мг, но уменьшали продолжительность приема препарата до 7 дней. Более длительное применение прогестагенов может вызвать выраженную децидуальную трансформацию эндометрия и увеличить кровопотерю во время менструальной реакции.

У девочек-подростков с достаточной чувствительностью эндометрия к прогестерону возникало увеличение объема матки и срединного М-эха к дню окончания применения препарата, а на отмену спустя 3-7 дней возникала закономерная реакция отторжения эндометрия. Появление кровяных выделений из половых путей пациенток до окончания приема гестагена расценивалось нами как начало индуцированной менструации, и препарат отменялся раньше запланированного времени. Менструальная реакция у больных с аменореей чаще была умеренной, реже - скудной, в течение 5-7 дней.

Отсутствие кровяных выделений в ответ на отмену дидрогестерона свидетельствует о слабой пролиферативной трансформации эндометрия вследствие выраженной недостаточности эстрогенных влияний или на фоне рефрактерности рецепторного аппарата слизистой оболочки матки органической или врожденной природы. При отрицательной пробе важно не пропустить ранние сроки беременности на фоне олигоменореи/аменореи у девочкиподростка, имевшей сексуальный контакт. Наличие скудных кратковременных кровяных выделений следует расценивать как отрицательную пробу и проводить обследование на выявление ее причины. Резкое усиление болей в брюшной полости с развитием клиники ортостатического коллапса при появлении необильных темных кровяных выделений из половых путей требует исключения внематочной беременности. Возникновение или усиление спастических болей внизу живота при отсутствии кровяных выделений из половых путей позволяет предположить наличие препятствия оттоку крови из матки, что требует обязательного подтверждения гинекологическим осмотром и УЗИ половых органов.

Важно отметить, что проба противопоказана больным с синдромом Дубина-Джонсона и Ротора (наследственные заболевания, проявляющиеся транзиторной желтухой и гипербилирубинемией). Эффект гестагенов могут ослабить амипициллин, карбамазепин, правастатин, простагландин F2α - динопрост, трометамин, фенитоин, эпостан.

В современных условиях при проведении пробы следует ориентироваться на исходный уровень плазменного эстрадиола и данные эхографии матки и эндометрия. У девочек с задержкой полового развития или вторичной аменореей, имеющих матку, по размерам соответствующую I стадии полового созревания по Таннеру, или срединную маточную структуру размерами до 3 мм при уровне эстрадиола ниже 60 пмоль/л, прогестероновая проба, как правило, будет отрицательной [5].

Проведение пробы у девочек-подростков с олигоменореей и аменореей на фоне СПКЯ позволило нивелировать спорадическую секрецию гормонов, что дало нам большую уверенность в определении их базисного уровня в сопоставлении с нормативными значениями (табл. 1, 2) [6, 7].

Как следует из данных табл. 1, 2, на примере девушек с клинико-лабораторными признаками СПКЯ в возрасте 15-16 лет и 17-19 лет, проведение пробы с дидрогестероном значимо не изменило их концентрацию, но отличалось от нормативных значений.

В то же время повторное УЗИ внутренних половых органов на 5-7-й день закономерной менструальной реакции после пробы с дидрогестероном позволило исключить функциональную гиперплазию эндометрия, так как срединное М-эхо у подобных больных уменьшилось с 13±0,8 до 5±0,8 мм. Некоторое уменьшение среднего объема яичников с 25,74±1,83 до 20,34±1,25 см 3 было обусловлено исчезновением анэхогенных образований яичников размерами более 25 мм в диаметре у ряда больных (n=5).

Литературный поиск свидетельствует о наличии доказательной базы использования дидрогестерона для регуляции ритма менструаций у больных с аномальными маточными кровотечениями (АМК) [8-10].

Открытое, проспективное, с контролем по исходным показателям исследование АМК проводилось в 33 медицинских центрах Европы. В исследование были включены 352 женщины с АМК в возрасте от 12 до 54 лет [11].

Пациенткам назначали дидрогестерон по 10 мг ежедневно с 11-го до 25-й день каждого цикла. У больных исходно после окончания лечения оценивали продолжительность менструального цикла, длительность менструального кровотечения и его объем, оцениваемый по трехбалльной шкале тяжести: нет = 0; легкое = 1; умеренное = 2; тяжелое = 3.

Согласно представленным в публикации данным, средняя длительность менструального кровотечения уменьшилась с 9 до 4,8 дней, а его тяжесть - с 3 баллов в исходном цикле до 1,8 балла в 3-м цикле обследования. Дидрогестерон нормализовал менструальный цикл в обеих группах, увеличивая его продолжительность у пациенток с короткими циклами (менее 21 дня) и сокращая его продолжительность у пациенток с длинными циклами (олигоменореей). Характер менструаций сохранился и после отмены дидрогестерона, со средней продолжительностью менструального кровотечения в 4,26 дня [12, 13].

В отделении гинекологии детского и юношеского возраста ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России дидрогестерон у девочек-подростков с маточными кровотечениями применяется не только для регуляции ритма менструаций, но и в целях остановки кровотечения [14, 15].

Существуют доказательные данные о неэффективности использования гестагенов для остановки тяжелых кровотечений [16].

Полученные нами клинические данные подтвердили это доказательство. У 66,7% подростков с тяжелыми кровотечениями на фоне гемостаза дидрогестероном происходило усиление кровяных выделений на 1-2-е сутки лечения, и мы были вынуждены перейти на проведение гемостатической терапии низкодозированными КОК с положительным эффектом. Как оказалось, у всех этих девочек определяли либо нормальный, либо пониженный уровень концентрации эстрадиола в крови в соответствии с возрастными нормативами (χ 2 =0,42; р=0,519). Притом критерий толщины эндометрия не был связан с эффективностью гемостаза дидрогестероном (р=0,194).

Эмпирическим путем мы пришли к выводу о повышении гемостатического эффекта при применении дидрогестерона не в рекомендуемой суточной дозе по 20 мг, а при повышении ее до 30-40 мг.

Наилучшие результаты получены нами при применении дидрогестерона в гемостатических целях у девочек-подростков с хроническими ановуляторными кровотечениями - обильными, умеренными, продолжающимися 2 нед и более. Кровотечение, как правило, останавливалось на 2-3-и сутки (см. рисунок) [17, 18].

После остановки кровотечения применение препарата продолжалось до 12 дней. На отмену препарата возникала обильная, но непродолжительная менструальная реакция в течение 5-6 дней.

При наличии более обильных кровяных выделений на отмену дидрогестерона, чаще возникающих у подростков с признаками гиперплазии эндометрия по данным эхографии матки, с 3-го дня кровотечения назначался препарат, содержащий транексамовую кислоту ("Транексам", Штада) в дозе 4 г/сут до остановки кровотечения [19].

Важно отметить, что до использования дидрогестерона в целях гормонального гемостаза при выявлении эхографических признаков гиперплазии эндометрия у подростков производилось выскабливание полости матки, учитывая необходимость соблюдения онкологической настороженности. После внедрения в практику работы гинекологов детского и юношеского возраста гемостаза с помощью дидрогестерона стало возможным существенно сократить частоту выскабливания полости матки, как операции, не имеющей клинических показаний. Исключение составили девушки с АМК при сохранении эхографических признаков полипов и очаговой гиперплазии эндометрия в цикле отмены дидрогестерона.

У 49 девочек-подростков после остановки АМК ПП с регулирующей менструальный цикл целью были назначены пероральные лекарственные средства, содержащие прогестины: 31 больной - дидрогестерон и 18 - микронизированный прогестерон. Статистически достоверных различий в эффекте дидрогестерона и натурального микронизированного прогестерона на клинико-лабораторные показатели у больных с АМК ПП не выявлено. Исключение составила большая частота осложнений в виде тошноты и головокружения (16,7%) на фоне перорального приема препарата микронизированного натурального прогестерона в сравнении с группой пациенток, принимавших перорально препарат дидрогестерона (3,2%), хотя к статистически значимым эти отличия не относятся [χ 2 =0,88; р=0,348; ОШ=4,43 (0,49-39,74)].

В результате проведенного лечения регулярный ритм менструаций установился в 53,1% (n=26) случаев, рецидив кровотечения произошел в 40,8% (n=20) и в 6,1% (n=3) случаев менструальный цикл характеризовался нерегулярными менструациями с тенденцией к увеличивающимся по сроку задержкам менструации. Интересным фактом явилась достоверно бо ? льшая длительность олигоменореи сразу после отмены препарата у больных, принимавших микронизированный натуральный прогестерон (М±δ=3,20±1,10; M±m=3,20±0,50 мес, от 2 до 5 мес), чем у пациенток, принимавших дидрогестерон (М±δ=1,96±0,57; М±m =1,96±0,15 мес, от 1 до 3 меc).

Проведенное исследование позволило установить, что регулирующая терапия прогестинами на протяжении 1-2 мес была менее эффективна (45,5%) в сравнении с лечением в течение 3-4 мес (66,7%) [χ 2 =2,46; р=0,117; ОШ=0,21 (0,03-1,34)]. Длительность лечение более 6 мес приводила к сопоставимой частоте благоприятных исходов и рецидивов АМК ПП (43,8 и 50,0% соответственно). Регулирующая терапия гестаген-содержащими препаратами была более эффективна при лечении впервые возникшего или второго в жизни девушки АМК ПП (66,67%, n=20), в отличие от лечения третьего и более эпизода АМК ПП (47,37%, n=9), хотя достоверность этих различий не подтверждается [χ 2 =1,79; р=0,18; ОШ=2,22 (0,59-8,58)], в связи с чем не представляется возможным перенос этих данных на популяционный уровень. При этом возраст менархе (χ 2 =5,780; р=0,214), регулярность менструального цикла (χ 2 =5,994; р=0,174), обильность кровяных выделений при кровотечении (χ 2 =2,624; р=0,687), толщина эндометрия на момент АМК ПП (χ 2 =2,323; р=0,789) не имели связи с исходом проведенного лечения при использовании гестаген-содержащих препаратов.

Лечение АМК ПП, триггерным фактором которого явилась стрессовая ситуация, оказалось более эффективным (73,7%, n=14), чем лечение АМК ПП, пусковой фактор которого выявить не удалось (66,7%, n=12) [χ 2 =5,299; р=0,021; ОШ=0,238 (0,068-0,836)].

Нами было выявлено различие в возрасте пациенток при разном исходе проведенного лечения. Так, лечение с применением гестаген-содержащих препаратов у пациенток до 14 лет включительно чаще приводило к установлению регулярного ритма менструаций - 88,2% (n=15), в отличие от девочек возраста 15 лет и старше - 43,8% (n=14) [χ 2 =7,35; р=0,007; ОШ=9,64 (1,65-73,19)].

Более того, проведенный статистический анализ свидетельствовал о том, что при благоприятном исходе проведенного лечения исходно высокие цифры концентрации эстрадиола в крови (519,35 пмоль/л) снижались (205,62 пмоль/л) (р=0,066), а при возникновении рецидива АМК ПП изначально высокие цифры концентрации эстрадиола в крови (429,53 пмоль/л) оставались высокими (424,22 пмоль/л, р=0,649) и были достоверно (t=-2,150, р=0,040) выше концентрации эстрадиола при установлении регулярного ритма менструаций.

Таким образом, можно предполагать, что регулирующая терапия гестаген-содержащими препаратами будет иметь большую эффективность при лечении первого или второго эпизода АМК ПП у девушки в возрасте до 14 лет включительно после остановки гиперэстрогенного АМК ПП.

Описывая возможности использования дидрогестерона в практике гинекологов детского и юношеского возраста, нельзя не указать его применение при дисменорее пубертатного периода.

Многочисленные проведенные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования в Европе и Америке у школьниц и студенток с дисменореей свидетельствовало о высокой эффективности дидрогестерона уже спустя 2-3 мес лечения. Препарат в большинстве исследований назначался в суточной дозе 20 мг с 5-го по 25-й день каждого цикла. В начале исследования и в течение шести дней подряд, начиная с первого дня появления симптомов, определяли баллы тяжести дисменореи и связанных симптомов; такую оценку выполняли после каждого цикла лечения [20-24].

Согласно полученным нами данным, дисменорея у девушек 13-18 лет в 81,2% случаев не имеет четко доказанных органических причин. У 80,4% больных дисменорея проявляется тяжелым (45,3%) или среднетяжелым (35,1%) течением, наблюдается с менархе (74,4%) преимущественно на фоне регулярных (82,9%) менструальных циклов. Тяжесть клинических проявлений дисменореи обусловлена типом акцентуаций личности и избыточным влиянием у 49,6% больных парасимпатического, у 33,4% - симпатического и у 21,3% - смешанного тонуса ВНС. У 45,3% больных дисменорея возникла на фоне нормативного содержания эстрадиола при сниженном уровне прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла, у 34,7% - нормативного содержания как эстрадиола, так и прогестерона, и у 20% девушек - высокого содержания эстрадиола по отношению к нормативным показателям прогестерона [25-28].

При оценке гормонального статуса мы просчитали величину соотношения эстрадиола и прогестерона, выраженную в процентах, переведя и эстрадиол, и прогестерон в одинаковую размерность. Процентное соотношение указанных стероидов соответствовало возрастным нормативным значениями у девушек I группы (1,0% у 13-15-летних и 1,3% у 16-18-летних больных). Близким, но в среднем все же несколько большим нормы, это соотношение было у девушек III группы (2,0% у 13-15-летних и 1,5% - у 16-18-летних больных). Существенные отличия от нормативов обнаружены у девочек с дисменореей, имевших нормальный уровень эстрадиола и выраженный дефицит прогестерона (II группа). Соотношение эстрадиола и прогестерона у девочек 13-15 лет составило 6,4%, а у девочек 16-18 лет - 7,5%, что в 6 раз выше, чем нормативные значения. В I группе чаще всего дисменорея имела легкую (у 46,1%) и среднюю (у 38,5% больных) степень выраженности. У больных из II группы в 61,7% случаев отмечалась средняя и в 29,4% случаев тяжелая степень болевого приступа. Среди пациенток III группы, несмотря на приближенные к нормативному соотношение эстрадиола и прогестерона, у 60% больных дисменорея расценена тяжелой, у 26,7% - среднетяжелой и лишь в 13,3% случаев - легкой степени выраженности.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что дисменорея в равной степени возникает у девушек с овуляторными (54,7%) и ановуляторными (45,3%) менструальными циклами. Большее значение в разнообразии и выраженности ее клинических проявлений имеет нарушение соотношения половых стероидов по типу относительной, а не абсолютной гиперэстрогенемии, за счет значительной недостаточности прогестероновых влияний в лютеиновой фазе цикла.

При выборе гормонального лечения у больных с функциональной дисменореей большинство исследователей не ориентируются на патогенетические механизмы возникновения болезненных менструаций, что нередко удлиняет продолжительность терапии и провоцирует развитие побочных реакций. Предложенный нами дифференцированный подход в выборе гестагенов или КОК для коррекции гормонального и вегетативного фона позволил улучшить результаты лечения.

У девушек, имевших клинические признаки ваготонии, недостаточность лютеиновой фазы цикла при нормальном уровне эстрадиола и дисменорею легкой и средней степени, в комплекс лечения был добавлен препарат гестагенного свойства. Предпочтение было отдано дидрогестерону в составе препарата Дюфастон [29, 30].

Преимущественно препарат назначался девушкам с нерегулярными менструациями и со скудными кровяными межменструальными выделениями. Дидрогестерон, в отличие от других синтетических прогестагенов, полностью лишен эстрогенных, андрогенных, анаболических эффектов, минералокортикоидной и глюкокортикоидной активности. Также у данного средства не выявлено влияние на липидный спектр крови, и систему гемостаза. Кроме того, таблетированная форма препарата для перорального применения обеспечивает удобство приема и в рекомендуемых терапевтических дозах (10-20 мг/сут), не подавляя овуляцию, вызывает полноценную секреторную трансформацию эндометрия и обеспечивает полное его отторжение во время менструации. Прием дидрогестерона пациентками с дисменореей осуществлялся с 16-го по 25-й день менструального цикла в суточной дозе 20 мг в течение 6 мес.

Аналогичная схема лечения была выбрана у всех девочек, имевших недостаточность лютеиновой фазы цикла и преобладание проявлений симпатикотонии. В этой ситуации мы надеялись на то, что нормализация уровня прогестерона на фоне приема дидрогестерона даст возможность улучшить свойства эндометрия, ликвидировать спастическую готовность миометрия и миофибрилл сосудистых стенок, нормализовать местный иммунитет, и, тем самым, предотвратить избыточное для подобных больных перевозбуждение симпатических вегетативных структур ЦНС [31]. Как известно, под влиянием дидрогестерона, обладающего на уровне рецепторов прогестероновым эффектом, снижается выработка простагландинов не только в эндометрии, но и в нервномышечных структурах, ЦНС и прочих тканях. Опосредованное тормозящее действие дидрогестерона на сократительную активность миофибрилл обусловливает уменьшение или исчезновение болезненных маточных сокращений.

По данным литературы, частота положительного результата лечения зависит от суточной дозы примененного дидрогестерона. У больных, принимавших препарат в суточной дозе 10-15 мг, дисменорея купировалась в 60-80% случаев, а в дозе 20 мг/сут - более чем у 90% пациенток [32]. В нашем исследовании мы наблюдали полное исчезновение большинства проявлений дисменореи к 6-му месяцу приема Дюфастона по 20 мг/сут в 100% случаев. Притом полностью исчезли не только боль, но и кровяные межменструальные выделения, обморочные состояния, тошнота и рвота, диарея, зябкость и зуд кожи, боли в области сердца, нехватка воздуха и симптом "красного ожерелья". Важно отметить, что если в исходном цикле обследования гормональный статус всех 30 пациенток характеризовался нормальным содержанием эстрадиола на фоне сниженного уровня прогестерона в крови, то спустя 6 мес применения Дюфастона восстановление нормативного соотношения прогестерона и эстрадиола в лютеиновую фазу цикла было зафиксировано у 28 (93,4%) из 30 пациенток [28].

Анализ характера электрической активности мозга через 6 мес приема Дюфастона позволил определить преимущественное воздействие препарата на норадренергические структуры, что проявилось восстановлением пространственного распределения α-активности, улучшением реактивности мозга на ритмическую фотостимуляцию, исчезновением пароксизмальной активности на фоне гипервентиляции [33].

По результатам проведенного нами исследования мы пришли к заключению, что продолжительность курса гормонотерапии должна быть не менее 9-12 мес. Контроль эффективности лечебного воздействия дидрогестероном должен осуществляться в первые 0,5 года каждые 3 мес, а затем 1 раз в 6 мес и включать в себя определение жалоб, заполнение менструального и вегетативного календаря, уточнение динамики гинекологического статуса и эхографии органов малого таза, содержания эстрадиола и прогестерона в лютеиновой фазе менструального цикла.