Репродукт. здоровье детей и подростков. - 2012. - № 2.
В современной на сегодняшний день международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ 10) диагноз "обильные менструации в пубертатном периоде" выделен отдельным кодом N92.2. При этом в МКБ-10 определены 3 варианта этого патологического состояния:
- обильные кровотечения в начале пубертатного периода (с менархе);
- пубертатная меноррагия;
- пубертатные ациклические кровотечения.
По данным научных российских публикаций к маточному кровотечению в пубертатном периоде относят дисфункциональное ациклическое маточное кровотечение. [1, 2, 4]. Но международные эксперты предлагают использовать термин "аномальное маточное кровотечение", под которым подразумеваются все циклические и ациклические кровотечения из матки, характеризующиеся чрезмерной продолжительностью и объемом теряемой крови, независимо от их генеза [12, 22, 23].
До настоящего времени клинические врачи как в пределах одной страны, так и в мире в целом, при упоминании маточных кровотечений используют множество терминов, включая описательные диагностические критерии, что затрудняет составление единых стандартных подходов к диагностике и лечению пациенток. Наиболее часто употребляемыми терминами являются "меноррагия", "метроррагия", "менометроррагия", "гиперменорея", "полименорея". Ситуация становится еще более запутанной, когда в практику вводится термин "дисфункциональное маточное кровотечение" [1, 2, 6, 7]. Ученые и практикующие врачи разных стран мира в 2007 г. на основании анализа используемой терминологии и многочисленных дискуссий пришли к выводу, что любое маточное кровотечение следует относить к "аномальному маточному кровотечению" (термин, предложенный в 1999 г. К.А. Oriel и соавт. [12]) с последующим уточнением причины его возникновения. От терминов "меноррагия" и "дисфункциональное маточное кровотечение", согласно выводам зарубежных специалистов, следует отказаться. По заключению экспертов, "меноррагия" является лишь описательным термином, а диагноз "дисфункциональное маточное кровотечение", по мнению исследователей, используют в ситуации, когда существует нехватка текущего понимания основных нарушений молекулярно-генетических процессов в эндометрии или гипоталамо-гипофизарной оси. Предложено менструальное кровотечение описывать четкими критериями: регулярность цикла, частота менструаций, продолжительность менструации и объем кровопотери [12].
По мнению авторов этого крупного исследования, однородность терминологии должна улучшить коммуникацию между врачами, помочь при проведении и интерпретации фундаментальных исследований, при составлении клинических рекомендаций, учете нозологии органами здравоохранения и в осуществлении контроля за общим состоянием пациенток.
Таким образом, маточное кровотечение в пубертатном периоде (МКПП) характеризуется наличием патологических по обильности и/или длительности кровяных выделений из половых путей девушки в возрасте от менархе до 18 (20) лет.
Несмотря на достаточно длительное изучение проблемы маточных кровотечений у девочек, данное нарушение менструального цикла продолжает оставаться одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний периода полового созревания.
Важность изучения проблемы МКПП обусловлена не только тяжестью клинических проявлений, но и тем, что склонность к рецидивам и затяжное течение МКПП значительно снижают качество жизни девочек в трудном для подростка и его семьи периоде физических и психологических изменений - пубертатном периоде.
Все специалисты, занимающиеся проблемой МКПП, едины во мнении, что лечение маточного кровотечения в пубертатном периоде должно быть комплексным, этиопатогенетическим, поэтапным, индивидуальным для каждой больной с позиций целостного организма и его особенностей [1-7, 11, 13, 14, 16-18, 21-23, 28].
Прежде всего, лечение должно быть направлено на обеспечение гемостаза, коррекцию физического и психического статуса пациентки, а также достижение регуляции ритма менструаций с целью профилактики рецидивов МКПП [1-5, 11, 13, 14, 16-18, 21-23, 28].
Для достижения гемостатического эффекта при маточном кровотечении используют различные медикаментозные средства: ингибиторы фибринолиза [26]; нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [24]; гормоносодержащие препараты (комбинированные оральные контрацептивные средства [19]; прогестагены [20, 25, 27]; препараты, содержащие "натуральные" эстрогены); растительные гомеостатические средства, утеровазотонические препараты, компоненты и препараты крови, а также средства, содержащие факторы свертывания крови [1-7, 10, 11, 13-28]. С высокой степенью доказательности (А) эффективными для остановки кровотечения являются ингибиторы фибринолиза, НПВП, утеротоники и факторы свертывания крови. Как правило, в большинстве случаев кровотечение удается купировать применением вышеперечисленных групп препаратов. Но в ситуации угрожаемого жизни кровотечения, или при наличии эхографических признаков полипов эндометрия и/или сохранении кровотечения на фоне проведения симптоматического или "гормонального" гемостаза, показано проведение эндохирургического гемостаза, т.е. лечебно-диагностического выскабливания стенок полости матки под гистероскопическим контролем.
После остановки кровотечения одним из самых сложных и до конца не изученных моментов вляется выбор воздействия, направленного на регуляцию ритма менструаций и профилактику рецидивов заболевания. Сложность выбора регулирующей терапии подтверждается отсутствием четких клинических рекомендаций по регуляции менструального цикла после остановки МКПП [1, 3-5, 13, 14, 17, 18, 21-23, 28].
С целью регуляции менструального цикла используют гормонсодержащие средства (низкодозные комбинированные пероральные контрацептивные препараты, гестагенсодержащие препараты) или комплексную негормональную регулирующую терапию.
Из препаратов с гестагенными свойствами ранее использовались производн ые С-19-норстероидов в виде таблеток (норэтистерона ацетат) и С-21-стерои дов в таблетированном (медроксипрогестерон) и инъекционном виде (масляный 12,5% раствор 17-гидроксипрогестерона ацетата, 1% или 2,5% раствор прогестерона в масле) [9].
Механизм действия гестагенных препаратов зависит от взаимодействия стероида с рец епторами не только в органахмишенях, но и во всем организме, включая сердечно-сосудис тую и нервную системы, что в первую очер едь зависит от структуры молекулы прогестагена. Кроме того, им присущи различные "парциальные" эффекты, которые обусловлены взаимодействием гестагенов с рецепторами к другим стероидным гормонам. Поэтому есте ственные, "правильные" связи с рецепторами, аутентичные организму женщины, не мешают проявлению действий эстрогенных гормонов, что позволяет наиболее полно проявить все нужные лечебные эффекты при использовании натурального препарата [9].
Вместе с тем натуральный прогестерон пло хо всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому длительное время не удавалось созд ать его таблетированной формы для приема внутрь, тогда как прогестерон в инъекционной форме масляного раствора (1% и 2,5%) имеет существенные недостатки при его применении.
Производные норстероидного ряда, доста точно сильно удаленные по своей химической формуле от прогестерона, оказывают вирилизирующее влияние на организм и множествен ные отрицательные системные эффекты, котор ые во многом обусловлены образованием метаболитов, чуждых организму женщины (нег ативное влияние на уровень сывороточных липидов и метаболизм глюкозы, водно-электролитные нарушения, мобильность сосудов и гистологические изменения в стенках арте рий). Отечественный масляный раствор прогес терона, сохраняя структуру прогестерона, имеет существенные недостатки, связанные с инъекционной формой введения, недостаточ ной очисткой и относительно низкой биодос тупностью [8, 9].
Именно поэтому появление на российском фармацевтическом рынке аналогов природно го прогестерона дало возможность надеяться на хорошую приемлемость и высокую эффек тивность препаратов, имеющих приближенный к естественному метаболизм.
В числе подобных препаратов - дидрогестерон (Дюфастон, "Эбботт", Нидерланды) и натуральный прогестерон для орального и вагинального применения ("ФИК Медикаль", Франция). Дюфастон имеет са мое близкое сходство с молекулой прогестерона в ряду синтетических гестагенов. Наличие дополнительной двойной связи в В-углеродном кольце, а также ретроинверсия атома водорода и метильной группы в молекуле повышают сродство препарата с клеточными рец епторами прогестерона, но в то же время при дают ему дополнительные свойства, которые характерны для синтетических прогестинов [9].
Дюфастон имеет высокую биодоступность и стабильные фармакокинетические показатели, не имеет термогенного эффекта, не оказывает отрицательного влияния на функцию печени, не влияет на тромбоцитарную агрегацию, активность факторов коагуляции и систему фибринолиза, а также не подавляет овуляцию, но позволяет добиться полноценной секреторной трансформации эндометрия.
Препарат натурального прогестерона по химической формуле идентич ен молекуле прогестерона, который вырабаты вается яичниками женщины. При его примене нии в организме образуются естественные ме таболиты, которые дополняют и усиливают все нужные свойства прогестерона, однако при индивидуальных реакциях препарат может оказать нежелательное системное влияние. Сходство в мо лекуле позволяет натуральному прогестерону наиболее полноценно проявлять все гестагенные эффекты. Кроме того, препарат натурального прогестерона активно участвует в регуляции водно-элек тролитного обмена. Конкурентно взаимодейст вуя с рецепторами альдостерона, препарат спос обствует выведению жидкости и натрия [9].
Следует отметить, что вагинальная форма препарата "натурального прогестерона" не является удобной к применению у девушек с ненарушенной девственной плевой, поэтому препараты прогестерона предпочтительно назначать в таблетированной форме для перорального применения.
В настоящей работе проведена оценка эф фективности препарата Дюфастон ("Эбботт", Нидерланды) для лечения девочек с МКПП. В исследование была включена 31 пациент ка с диагнозом МКПП. Средний возраст в группе исследования составил 15,3±2,2 года. В их числе 8 больных были в возрасте 11-14 лет и 23 девочки - 15-18 лет.
Длительность заболевания варьировала от 1 мес до 5 лет. У 5 девочек с мо мента первого кровотечения прошло менее 1 года, у 19 - 1-2 года и у 7 - от 3 до 5 лет. В данной группе исследования не было ни одного случая возникновения МКПП сразу с менархе. У 11 (35,5%) человек кровотечение произошло на фоне регулярного менструального цикла, а у 20 (64,5%) пациенток - после периода нерегулярных менструаций. Впервые в жизни МКПП имело место у 2 пациенток (6,5%), у большинства (29 человек, 93,5%) на момент включения в исследование это было уже второе или более маточное кровотечение. Среднее число кровотечений в анамнезе составило 2,39±1,38.
На момент обращения за медицинской помощью обильные кровяные выделения выявлены у 13 девочек (42,0%), еще 9 человек (29,0%) обратились к врачуна фоне длительных перемежающихся по обильности кровяных выделений, а у 9 пациенток (29,0%) длительные кровяные выделения из половых путей к моменту включения в исследование прекратились.
Чаще всего до обращения за врачебной помощью от момента начала кровяных выделений проходило от 11 до 30 дней (13 человек, 59,1%). В среднем период от появления кровяных выделений из влагалища до обращения к врачу составил 24 дня (14,2; 34,0). Обращает на себя внимание позднее обращение к врачу в 27,2% случаев: так, в период более 31 дня от момента начала кровотечения за врачебной помощью обратились 6 человек. Проведенный анализ связи между обильностью кровяных выделений и сроком обращения за медицинской помощью показал, что в срок 90 и более дней от начала кровотечения к врачу обращались пациентки с длительными скудными кровяными выделениями из половых путей. Несколько чаще (15 человек) в первые 30 дней к врачу обращались пациентки с обильными кровяными выделениями, чем пациентки со скудными кровяными выделениями (7 человек), хотя эти различия статистически недостоверны (р=0,340). И даже в случае обильных кровяных выделений из влагалища у части пациенток обращение к врачу заняло более 30 дней (7 человек), что указывает на недостаточную осведомленность девочек и их родителей о характеристиках "нормального" менструального цикла и нарушениях цикла, когда обращение за врачебной помощью обязательно.
Наиболее частыми жалобами являлись жалобы на чувство слабости (9 человек, 29,0%), головные боли (12 человек, 38,7%), головокружение (5 человек, 16,1%), быструю утомляемость (5 человек, 16,1%), раздражительность (6 человек, 19,4%), плаксивость (5 человек, 16,1%), что указывает на наличие астенических проявлений у 1/5 части обследованных. Еще 2 пациентки (6,5%) отмечали умеренные боли в нижней части живота.
В соответствии со стандартом обследования, во всей группе исследования изучили данные клинического анализа крови, гемостазиограммы, концентрации гормонов крови и эхографического исследования органов малого таза.
Железодефицитная анемия была выявлена у 9 пациенток (29,0%), из них анемия I степени тяжести у 1 девочки (3,2%), II степени тяжести - у 8 человек (25,8%).
По данным гемостазиограммы, патологических отклонений во всей группе исследования не выявлено (изокоагуляция в 100% случаев).
В исходном гормональном статусе пациенток обратил на себя внимание разброс значений ЛГ от 2,4 до 38,8 Ед/л при среднем значении 9,9±10,3 МЕ/л. При этом только у 8 пациенток уровень ЛГ превышал лабораторные нормативы и колебался от 13,7 МЕ/л (в 20 лет), 14,7 МЕ/л (в 15 дет) до 38,8 МЕ/л (в 11 лет). Среди 12, 14 и 17-летних девушек концентрация ЛГ не превышала нормативных значений.
Концентрация кортизола составила в среднем 447,0±265,1 нмоль/л (от 227 до 1141 нмоль/л), притом только у 2 пациенток концентрация кортизола превысила нормативные параметры (692 и 1141 нмоль/л).
Концентрация пролактина на момент включения в исследование составила в среднем 318,0±119,7 мМЕ/л (от 139 до 598 мМЕ/л). Лишь у 2 пациенток отмечено незначительное превышение нормативных параметров концентрации пролактина в крови (529 и 598 мМЕ/л). Учитывая синхронное превышение нормативных параметров кортизола и пролактина у одних и тех же пациенток, это, вероятнее всего, явилось отражением стрессовой реак ции в день забора крови.
Концентрация эстрадиола в плазме крови в группе исследования составила 497,0±384,3 пмоль/л (от 28 пмоль/л до 1456 пмоль/л), в 50% случаев - от 168,0 до 788,0 пмоль/л. При анализе этих значений с учетом повозрастных нормативов чаще всего в группе исследования выявлены гиперэстрогеные состояния (16 человек, 51,61%), несколько реже (10 человек, 32,26%) концентрация эстрадиола в крови соответствовала возрастным нормативам и в 5 случаях (16,13%) концентрация эстрадиола была ниже возрастных нормативных параметров (табл. 1).
По данным эхографического исследования средняя длина тела матки составила 5,0±0,8 см (от 3,1 до 6,6 см), длина шейки матки 2,6±0,3 см (от 1,9 до 3,0 см). Толщина эндометрия на момент кровотечения колебалась от 0,3 до 2,6 см, в среднем 1,2±0,7 см, при этом у 45,2% (14 человек) М-Эхо было от 1,2 см и более (табл. 2).
Не было выявлено статистически значимых различий между эхографическими данными в группах с гипер-, нормо- и гипоэстрогенным типом МКПП: длина тела матки (р=0,873), длина шейки матки (р=0,504), толщина эндометрия (р=0,565), объем правого (р=0,282) и левого (р=0,183) яичников.
Препарат Дюфастон пациентки получали по 10 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 10 дней (16-25-й день цикла) (21 девушка) или 21 дня (5-25-й день цикла) (10 девушек) в месяц всего от 10 дней до 9 мес.
Уже после первого курса лечения отмечено уменьшение длительности и обильности кровотечения. Наблюдался регулярный ритм менструального цикла продолжительностью 28 дней при сроке менструального кровотечения от 4 до 6 дней, при умеренных по обильности и безболезненных кровяных выделениях.
Отдаленные результаты проводимого лечебного воздействия были оценены в период до 4 лет от момента окончания регулирующей менструальный цикл терапии. В результате проведенного лечения после отмены препарата регулирующий эффект сохранился в 48,4% случаев (15 человек), когда установился регулярный ритм менструаций, а в 51,6% случаев (16 человек) после отмены приема Дюфастона возник рецидив кровотечения. При этом в 73,3% случаев (11 человек) регулярные менструации установились сразу после отмены Дюфастона и в 26,7% случаев (4 девушки) регулярный менструальный цикл установился после периода задержки менструация (см. рисунок).
Рецидив кровотечения, напротив, несколько чаще отмечался после периода задержки менструации (68,7%, 11 человек), чем сразу после отмены Дюфастона (31,3%, 5 человек), ОШ=6,05 (1,02-40,46); χ2=3,93; р=0,047 (см. рисунок). Учитывая достоверность полученных различий, можно ожидать, что в случае регулярного ритма менструаций, возникшего сразу с 1-го месяца от момента отмены регулирующей терапии Дюфастоном, в дальнейшем менструации будут носить регулярный характер. Период задержки менструации до перехода в регулярный менструальный цикл или рецидив кровотечения был сопоставим (р=0,634) и составил в среднем 2 мес (1,96±0,57).
Таблица 1. Распределение пациенток группы исследования по типам МКПП на основании концентрации эстрадиола в крови с учетом повозрастных параметров
Таблица 2. Толщина эндометрия в группе исследования
Эффективность регулирующей терапии препаратом Дюфастон
Проведенный анализ эффективности лечения Дюфастоном с целью регулирующей терапии после остановки кровотечения с применением различных схем гемостатической терапии выявил, что при проведении "симптоматической" гемостатической терапии с последующим применением Дюфастона у 4 из 5 пациенток (80,0%) установился регулярный менструальный цикл. В ситуации гемостатических мероприятий с использованием КОК последующее назначение Дюфастона привело к возникновению рецидивов в 88,9% случаев (у 8 из 9 пациенток), в то время как назначение Дюфастона после эндохирургического гемостаза приводило к возникновению рецидивов лишь у 16,7% пациенток (у 1 из 6 девушек). Таким образом, применение в качестве регулирующей терапии препарата Дюфастон после проведения гемостатической терапии КОК гораздо чаще ведет к рецидивам кровотечения (8 человек, 88,9%), в отличие от ситуации, когда Дюфастон назначали после проведения эндохирургического гемостаза (1 человек, 16,7%), р=0,011.
Длительность лечения препаратом Дюфастон составила от 10 дней (3 человека, 9,7%) до 9 мес (3 человека, 9,7%), наиболее часто в течение 3 мес (9 человек, 29,0%). При этом в ситуации, когда прием Дюфастона ограничивали 1 или 2 курсами приема препарата по 10 дней (по 10 мг 2 раза в сут с 16-го по 25-й день цикла) с последующей отменой приема препарата, у 6 из 8 пациенток (75,0%) возник рецидив МКПП. Прием Дюфастона в течение 3 или 4 мес позволил получить наиболее благоприятные результаты, когда в 66,7% случаев (8 человек) после отмены регулирующей терапии установился регулярный ритм менструаций. Назначение Дюфастона на период 6 мес и более лишь у 22,2% пациенток (2 человека) позволило добиться регулярного ритма менструаций после отмены лечения. Таким образом, с высокой степенью достоверности (χ2=6,54; р=0,038) можно заключить, что длительность регулирующей терапии Дюфастоном в течение 3-4 мес позволяет добиться наибольшей эффективности лечения.
Представило интерес изучение эффективности проведения регулирующей терапии Дюфастоном в зависимости от концентрации эстрадиола в крови пациенток. Определено, что при гипоэстрогенных состояниях назначение гестагенсодержащего препарата Дюфастон во всех 100% случаев (5 человек) привело к возникновению рецидива кровотечения сразу после отмены регулирующей терапии (длительность терапии составила 3 мес (2 человека), 6 мес (2 человека) и 8 мес (1 человек) с 16-го по 25-й день цикла). При этом у 2 пациенток рецидив кровотечения произошел сразу после отмены лечения, а еще у 3 - после периода задержки менструации.
Регулирующая терапия Дюфастоном после остановки нормоэстрогенного кровотечения привела в 50% случаев к установлению регулярного ритма менструаций (5 человек), а в 50% случаев (5 человек) произошли рецидивы кровотечения, при этом как регулярный ритм менструаций (3 человека из 5), так и рецидив кровотечения (4 человека из 5) несколько чаще возникали после периода задержки менструаций. Длительность лечения составила 3 мес (4 человека), 6 мес (4 человека) и 9 мес (2 человека).
При гиперэстрогенном типе кровотечения назначение Дюфастона с регулирующей целью также в 50% случаев (8 человек) привело к установлению регулярного менструального цикла, и ровно столько же пациентов (8 человек, 50%) после отмены Дюфастона отметили возникновение рецидива кровотечения. Длительность лечения составляла от 10 дней до 9 мес, чаще 3-6 мес. На основании этого можно сделать вывод о наименее эффективном применении Дюфастона с целью регуляции менструального цикла после остановки гипоэстрогенного типа МКПП.
Также следует отметить, что в подгруппе пациенток с сохранившимся регулирующим эффектом после отмены Дюфастона концентрация эстрадиола в крови на момент кровотечения составила 594,3±464,3 пмоль/л и достоверно не отличалась от концентрации эстрадиола в крови пациенток с возникшим рецидивом кровотечения (419,1±300,6 пмоль/л, р=0,247). Но после отмены регулирующей терапии Дюфастоном в группе установившегося регулярного ритма менструаций концентрация эстрадиола стала меньше (224,5±300,0 пмоль/л, р=0,119), в то время как в группе неблагоприятных исходов концентрация эстрадиола осталась практически на прежнем уровне (472,6±301,5 пмоль/л, р=0,559). Однако сравнение показателя концентрации эстрадиола после проведенного лечения Дюфастоном в обеих подгруппах не имело достоверности выявленных различий (р=0,074).
По данным зарубежных исследований, лечение препаратом Дюфастон с целью регуляции менструального цикла после остановки МКПП более эффективно в течение 21 дня (с 11-го по 25-й день цикла) в сравнении с применением препарата в течение 10 дней ежемесячно (с 16-го по 25-й день цикла) [13, 20, 25, 27]. В нашем исследовании в течение 10 дней ежемесячно Дюфастон получала 21 девушка, при этом регулирующий эффект после отмены препарата сохранился у 7 (33,3%) человек, а в 14 (66,7%) случаях произошли рецидивы МКПП. Прием препарата Дюфастон в течение 21 дня ежемесячно имел место у 10 пациенток, при этом регулирующий эффект после отмены препарата сохранился в 8 (80,0%) случаях, а рецидив произошел всего у 2 (20,0%) человек. Эти данные с высокой степенью достоверности (р=0,02) позволяют заключить о наибольшей эффективности применения Дюфастона в течение 21 дня ежемесячно.
Таблица 3. Частота возникновения рецидивов МКПП в зависимости от особенностей проведенного лечения в группе исследования
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о возможности успешного применения препарата Дюфастон с целью регуляции менструального цикла у девочек после остановки МКПП при соблюдении следующих критериев:
- положительный эффект от проведения эндохирургической гемостатической терапии;
- гипер- или нормоэстрогенный тип МКПП;
- длительность регулирующей терапии Дюфастоном не менее 3 мес и не более 5 мес;
- назначение Дюфастона с 5-й по 25-й день менструального цикла.
Соответственно, наименее эффективно назначение Дюфастона с целью регуляции менструального цикла при следующих клинико-анамнестических параметрах:
- проведение гемостатической терапии с использованием КОК;
- гипоэстрогенный тип МКПП;
- длительность регулирующей терапии Дюфастона с регулирующей целью менее 3 мес или более 5 мес;
- назначение Дюфастона с 16-й по 25-й день менструального цикла.
Сведения об авторах
Ирина Александровна Сальникова - сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста)
Место работы: ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва
Почтовый адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4
Телефон: (495) 438-85-42
e-mail: i_chumakova@mail.ru
Елена Витальевна Уварова - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации "Объединение детских и подростковых гинекологов" (Москва)
Место работы: ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва
Почтовый адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4
Телефон: (495) 438-85-09
e-mail: elena-uvarova@yandex.ru