Клинико-фармакологическая группа: 

Другие иммуномодуляторы

Входит в состав препаратов
  • Мозобаил
    раствор п/к
  • Мозобаил
    раствор п/к
  • Плериксафор Дж
    раствор п/к
  • Плерифор®
    раствор п/к
  • АТХ:

    L03AX16   Плериксафор

    Фармакодинамика:

    Плериксафор представляет собой производное бициклама и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора, блокируя его за счет связывания с когнатным лигандом, фактором стромальных клеток-lα (SDF-lα), также известным как CXCL12. Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его когнатным лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции.

    Фармакокинетика:

    Абсорбция

    Плериксафор быстро всасывается после подкожного введения, максимальная концентрация достигается приблизительно через 30-60 мин. После подкожного введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг, которому предшествовало предварительное лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 4 дней подряд, максимальная концентрация плериксафора в плазме крови и среднее значение системной экспозиции составили (887 ± 217) нг/мл и (4337 ± 922) нг·ч/мл соответственно.

    Распределение

    Плериксафор умеренно связывается с белками плазмы человека (до 58 %). Кажущийся объем распределения плериксафора у людей составляет 0,3 л/кг, это говорит о том, что препарат склонен к распределению во внесосудистом пространстве, но не ограничен им.

    Метаболизм

    В экспериментах in vitro плериксафор не подвергался метаболизму печеночными микросомами человека и эмбриональными гепатоцитами человека. Также in vitro было показано, что препарат не угнетает основные метаболизирующие изоферменты цитохрома Р450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4/5). В экспериментах in vitro с человеческими гепатоцитами плериксафор не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

    Элиминация

    Основной путь элиминации плериксафора - выведение через почки. После введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, примерно 70 % препарата выводилось с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 ч после введения. Период полувыведения из плазмы составляет 3-5 ч.

    Особые группы пациентов

    Пациенты с нарушением функции почек. У лиц с различной степенью почечной недостаточности клиренс плериксафора после однократной дозы (0,24 мг/кг) уменьшался; наблюдалась положительная корреляция с клиренсом креатинина. Средние показатели системной экспозиции плериксафора у пациентов с легкой (клиренс креатинина 51-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности составили 5410, 6780 и 6990 нг·ч/мл соответственно, что превышает значения экспозиции препарата, наблюдаемые при нормальной функции почек (5070 нг·ч/мл). Почечная недостаточность не оказывала влияние на максимальную концентрацию.

    Показания:

    Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации пациентам с лимфомой и множественной миеломой в сочетании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к плериксафору или любым вспомогательным веществам препарата; беременность и лактация; детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием опыта применения).

    С осторожностью:

    При клиренсе креатинина ≤ 50 мл/мин доза плериксафора должна быть уменьшена на треть, до 0,16 мг/кг в сутки. Клинические данные по применению скорректированной дозы препарата ограничены. Имеющийся опыт клинического применения плериксафора не позволяет дать рекомендаций по дозированию препарата при клиренсе креатинина < 20 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

    Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 27 мг в сутки, если клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин.

    У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При клиренсе креатинина ≤ 50 мл/мин рекомендуется изменить дозу препарата. Следует помнить, что с возрастом вероятность снижения почечной функции увеличивается, поэтому у пожилых пациентов дозу препарата следует подбирать с осторожностью.

    Беременность и лактация:

    Данных по применению плериксафора у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие тератогенного действия препарата. Пациент должен быть проинформирован, что применение плериксафора во время беременности может привести к врожденным порокам развития. Применение во время беременности возможно только в тех случаях, когда польза от применения превышает возможный потенциальный риск для плода.

    Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

    Данные о возможном проникновении плериксафора в грудное молоко отсутствуют, поэтому риск для грудного ребенка не может быть исключен. Во время терапии следует прекратить грудное вскармливание.

    Способ применения и дозы:

    Подкожно.

    Дозы. Рекомендованная доза плериксафора - 0,24 мг/кг в сутки. Препарат вводится подкожно за 6-11 ч до начала афереза. Перед этим необходимо выполнить предварительное лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 4 дней.

    Для расчета дозы плериксафора используют среднее значение массы тела, измеряемое в течение 1 недели до введения первой дозы препарата. Дозу препарата (в мл) рассчитывают по формуле: 0,012 × масса тела (кг). Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 40 мг в сутки.

    Рекомендованные сопутствующие препараты

    В базовых клинических испытаниях, поддерживающих лечение препаратом, все пациенты получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в дозе 10 мкг/кг утром в течение 4 дней подряд до первого введения плериксафора, а затем - каждое утро до проведения афереза.

    Применение препарата у особых групп пациентов

    Нарушение функции почек. При клиренсе креатинина < 50 мл/мин доза плериксафора должна быть уменьшена на треть, до 0,16 мг/кг в сутки. Клинические данные по применению скорректированной дозы препарата ограничены. Имеющийся опыт клинического применения плериксафора не позволяет дать рекомендации по дозированию препарата при клиренсе креатинина < 20 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 27 мг в сутки, если клиренс креатинина < 50 мл/мин.

    Клиренс креатинина (в мл/мин) для мужчин рассчитывают по формуле: ((масса тела,кг) х (140 - возраст, годы))/(72 х креатинин сыворотки мг/дл).

    Женщины: 0,85 × значение, рассчитанное по формуле для мужчин.

    Дети. Опыт использования препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата для лечения детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

    Пациенты пожилого возраста (более 65 лет). У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При клиренсе креатинина < 50 мл/мин рекомендуется изменить дозу препарата. Следует помнить, что с возрастом вероятность снижения почечной функции увеличивается, поэтому пожилым пациентам дозу препарата следует подбирать с осторожностью.

    Побочные эффекты:

    Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, крапивница, периорбитальный отек, одышка или гипоксия, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

    Со стороны психики: часто - бессонница.

    Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

    Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота; часто - метеоризм, боли в животе, рвота, вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспепсические явления, гипестезия слизистой оболочки полости рта.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз, эритема.

    Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, скелетно-мышечная боль.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в местах инъекции; часто - усталость, недомогание.

    У пациентов с онкологическими заболеваниями частота нежелательных реакций не отличалась в зависимости от заболевания, возраста или пола.

    Парестезии: часто наблюдаются у онкологических пациентов после аутотрансплантации вследствие проводимых многочисленных медицинских процедур.

    Передозировка:

    Случаев передозировки зафиксировано не было. С учетом ограниченных данных о применении препарата в дозе, превышающей рекомендованную до 0,48 мг/кг в сутки, можно предположить, что частота расстройств ЖКТ, вазовагальных реакций, ортостатической гипотензии и/или синкопе может увеличиваться.

    Взаимодействие:

    Исследования по изучению взаимодействий данного препарата не проводились. Тесты, проведенные in vitro, показали, что плериксафор не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, а также не подавляет и не усиливает их активность. Согласно исследованиям in vitro, плериксафор не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

    Добавление ритуксимаба к режиму мобилизации (плериксафор и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой, не оказывало влияние на безопасность пациента или концентрацию CD34+ клеток.

    Особые указания:

    Лечение препаратом должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Мобилизация и аферез клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим достаточный опыт в данной области, где есть возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических прогениторных клеток.

    Перед введением необходимо осмотреть флакон. Если в препарате присутствуют механические включения или есть изменения цвета раствора, его вводить нельзя. Препарат, содержащий плериксафор, является стерильным препаратом, не содержащим консерванты, поэтому в процессе набора содержимого флакона в шприц для подкожных инъекций необходимо соблюдать правила асептики.

    Исследования по совместимости препарата с другими препаратами не проводились, поэтому не следует его смешивать с другими препаратами в одном шприце.

    Препарат, оставшийся после введения необходимой дозы, должен быть уничтожен.

    Мобилизация опухолевых клеток у пациентов с лейкозами. Плериксафор и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор назначали при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, назначаемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

    Гематологические эффекты.

    · Гиперлейкоцитоз. Плериксафор, назначаемый в сочетании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения препарата следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай назначения препарата пациентам, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50000 клеток/мкл.

    · Тромбоцитопения. Тромбоцитопения является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих препарат. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают плериксафор и которым планируется проведение афереза.

    Возможность мобилизации опухолевых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой. Последствия потенциальной реинфузии опухолевых клеток должным образом не изучены. При использовании препарата в сочетании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе.

    Клиническое значение возможного риска мобилизации опухолевых клеток определено не полностью. В клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой не наблюдалось мобилизации клеток опухоли при применении плериксафора.

    Аллергические реакции. Легкие и средней степени аллергические реакции разрешались спонтанно или курировались соответствующей терапией (например, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, гидратация, оксигенотерапия). Серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, некоторые из которых были угрожающие жизни с клинически значимым снижением артериального давления и шоком, были зарегистрированы у пациентов, получающих плериксафор. Рекомендуется наблюдение пациентов во время и после введения препарата в течение по крайней мере 30 минут после каждого применения препарата. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

    Вазовагальные реакции. После подкожных инъекций препарата могут отмечаться вазовагальные реакции, ортостатическая гипотензия и/или синкопе. В связи с возможностью развития таких реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 ч после применения препарата.

    Спленомегалия. В доклинических исследованиях наблюдалось увеличение абсолютной и относительной массы селезенки, связанное с экстрамедуллярным кроветворением, при длительном (2-4 недели) ежедневном введении плериксафора крысам (подкожные инъекции; доза препарата превышала дозу, рекомендованную для человека, в 4 раза).

    В клинических исследованиях влияние плериксафора на размер селезенки специально не оценивалось. Таким образом, нельзя полностью исключить возможность увеличения селезенки на фоне приема плериксафора и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. В очень редких случаях назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора приводит к разрыву селезенки. Об этом следует помнить, когда пациенты, получающие препарат в сочетании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

    Контроль лабораторных показателей. У пациентов, получающих препарат и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

    Поскольку у некоторых пациентов наблюдалось головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

    Инструкции
    Вверх