Инъекционные антипсихотики длительного действия при первом эпизоде шизофрении: клиническая перспектива (аналитический обзор)

Е. Б. Любов

ФГБУ "Московский научно-исследовательский институт психиатрии" Минздрава России

Лекарственные средства:

Рисполепт Конста®

Ксеплион

Рисперидон

Палиперидон

МКБ-10:

F20 Шизофрения

F25 Шизоаффективные расстройства

При недостатке доказательных данных эксперты рекомендуют пролонгированные инъекционные формы (депо) типичных (ТН) и, в большей мере, атипичных (АА) антипсихотиков, в основном рисполепт конста и/или палиперидон пальмитат на ранних стадиях шизофрении. Раннее применение депо АА может снизить риск рецидива (регоспитализаций), улучшить социально-трудовую адаптацию больных и их качество жизни. Депо улучшают результаты лечения за счет комплайенса, особенно у пациентов с опытом эффекта пероральных форм тех же препаратов и согласных на такое лечение. Сочетанные преимущества AA с гарантированным обеспечением лечения позволяют рекомендовать депо в первом эпизоде психоза. Пока потенциал депо в повседневной практике использован недостаточно. Психиатрам следует пересмотреть свое негативное отношение к депо; важна их большая доступность.

шизофрения, первый эпизод, инъекционные формы антипсихотиков длительного действия

Рос. психиатр. журн. - 2013. - № 6. - С. 59-69.

"Если болезнь идет в атаку в тот же момент, что и лечение, она не быстрее его".

Гиппократ

В первые 5-10 лет шизофрении высок риск приступов [4], чередуемых большей частью фармакозависимыми ремиссиями разной глубины и длительности. Возможно, этот "критический период" [27, 71] определяет долгосрочный клиникосоциальный прогноз больных шизофренией (БШ) [56, 96]. Большинство БШ "выздоравливают" после первого эпизода психоза. При годичном лечении пероральными (ПО) формами галоперидола или рисперидона 91,5% БШ достигают симптоматической ремиссии [18], но лишь у 39% она составляет более 6 мес [43].

Обрыв поддерживающей терапии ПО типичных (ТН) или атипичных (АА) антипсихотиков - ведущий фактор риска рецидива и регоспитализаций БШ [16, 50], особенно после первого эпизода психоза [32, 38, 68, 77, 89, 106], при этом падает шанс социального восстановления [37]. В многоцентровом рандомизированном клиническом испытании (РКИ) EUFEST [55] (498 впервые заболевших) обрыв годичного лечения галоперидолом и АА (кветиапином, зипразидоном, oланзапином) составил 72 и 33-53% соответственно; в РКИ CAFE (n=400) 68-71% БШ прекратили прием кветиапина, oланзапина, рисперидона [75]. В итоге риск рецидива пятикратно (до 78%) увеличен в первые 5 лет наблюдения [89]; та же доля стабилизированных более 1 года после первого эпизода психоза больных при отказе от депо ТН (флюфеназин деканоат) претерпела рецидивы за год, 96% - за 2 года [47]. Сходны данные метаанализа [39]: 80% рецидивов за год без лечения и 95% за 2 года. В когорте (n=82) впервые заболевших БШ 68% перенесли 1 рецидив за 15 лет наблюдения, 58% - 2, 49% - 3 и 47% - 4 [108].

Для сравнения: риск рецидивов всех БШ около 42% в год [33], т.е. ниже, чем после первого психоза. Так, обзор 66 исследований (n=4365) выявил уровень рецидивов у БШ в целом 52% (0-100!) при прекращении лечения против 16% на его фоне за 9,7 (0,5-24) мес [46]. Недавний метаанализ [69] 65 РКИ (n=6493) определил уровень рецидивов на фоне плацебо 64 против 27% на фоне терапии.

Полное или частичное (неявное) нарушение режима БШ, сходное при длительной терапии ПО ТН или АА [5, 62, 72, 100], тесно связано с риском регоспитализации [101]. Согласно систематическому обзору 39 исследований, 40% БШ нарушают предписания врача [63], лечась менее 75% времени.

Доля таких БШ на первых этапах лечения выше - до 60% [8, 31, 78, 99, 102]; 20-30% БШ покидают за год программы раннего вмешательства [1, 2, 19, 34]. В когорте из более 2500 БШ 54% прекратили лечение после первой госпитализации в течение месяца [97], столько же не начинают лечение после первого посещения психиатра [27, 88], подчеркивая проблему первичного нонкомплайенса [5].

Несоблюдение режима лечения - результирующее клинико-социальных и организационных факторов [5, 9, 28, 96] как непереносимости лечения [109], но чаще из-за непонимания тяжести расстройства и последствий обрыва терапии [51], особенно при хрупком благополучии после первого психоза [87].

Условием социально-личностного восстановления и развития БШ после первого приступа как стратегической цели служит регулярная поддерживающая терапия безопасным и клинически эффективным ТН или АА (ПО и депо) при согласованном понимании пациентом и врачом пользы длительного лечения [10, 35].

Депонированные формы антипсихотиков в первом эпизоде шизофрении. Почти полувековое применение депо ТН свидетельствует об их потенциале улучшения комплайенса БШ как средства снижения риска рецидивов и регоспитализаций. Позиция депо ТН поколеблена введением ПО АА, полагаемых более безопасными (меньший риск экстрапирамидных расстройств, возможно, поздней дискинезии) при длительном лечении.

Депо АА совмещают ряд преимуществ ПО АА над ТН в первом эпизоде шизофрении, отсюда депо АА рекомендованы препаратами первой линии в данной подгруппе БШ [10, 66], и достоинства пролонгированной формы очевидны (табл. 1). После рисполепта консты (РК) (с 2003 г.) ряд депо АА продолжен палиперидоном пальмоатом (ПП), оланзапином памоатом, арипипразолом и илоперидоном депо (последние 3 не лицензированы в РФ).

У ПП есть ряд преимуществ по сравнению с иными депо: возможность острого лечения в больнице и во внебольничной практике (например, в условиях стационара на дому или дневного стационара), нет необходимости "прикрытия" ПО антипсихотиками в начале лечения; введение 1 раз в месяц при гибкости доз. У пациента есть выбор места укола. Большинство современных исследований посвящено РК (табл. 2). Опыт ПП при лечении БШ в первом эпизоде требует систематизации и уточнения. Соотношение риск (нежелательные действия)/польза ПП сопоставимы с РК [82].

Если нарастающие структурные изменения мозга в первые годы за верификацией диагноза [94] определены рецидивами [71], то депо АА, возможно, предупреждают ранние рецидивы и улучшают психосоциальное функционирование БШ посредством нейрозащитного эффекта [26, 44].

Эффективность лечения депо приумножена целевой психосоциальной работой с пациентами и их близкими, возможностью инъекций на дому [110] при настойчивом внебольничном лечении.

Так, в проспективном открытом 18-месячном исследовании [103] у 25 БШ после первой выписки из больницы благодаря РК и психосоциальной работе снижен риск рецидивов и регоспитализаций, улучшены функционирование и качество жизни при большей приверженности к лечению. БШ должен быть активно мотивирован и осведомлен о преимуществах выбора депо [50]. Понимание пользы лечения - основной фактор долгосрочного соблюдения режима [87] и (отсюда) цель психообразования БШ.

Поддержка, понимание, разумный контроль семьи также улучшают комплайенс [5, 9].

Сравнительная оценка депо высветила проблему несоответствия данных об эффективности препарата в реальной практике и ее действенности в "идеальных" условиях РКИ. Метаанализ РКИ [12] не нашел различий антирецидивной действенности депо и ПО антипсихотиков при неких "реальных различиях между депо ТН", но если говорить о больничных и амбулаторных БШ, то комплайенс легче контролировать в больнице. Современные метаанализы [67, 76] указали преимущества антирецидивной действенности депо именно у амбулаторных БШ. Систематический обзор РКИ и натуралистических исследований [110] депо в сопоставлении с ПО аналогами показал, что первые различны в первую очередь по профилям безопасности и клинической эффективности как разнородные группы ПО ТН или АА [55]. Если у РК меньший риск нежелательных действий (видимо, в связи с технологией микросфер), то у масляного депо флюфеназина - больший, чем у их ПО эквивалентов. Депо, видимо, лучше переносимы и более клинически эффективны, чем ПО формы, но данные неоднозначны, возможно, в связи со сравнением различных антипсихотиков в депо и ПО формах. Различия методологии исследований малых выборок БШ при значительном отсеве затрудняют сравнение депо ТН и АА с ПО и снижают доказательность выводов. Разница результатов обусловлена и особенностями депо, тесно связанными с условиями оказания помощи и пациент-специфическими факторами, не учтенными РКИ, недооценивающими депо в связи с изначальным исключением некомплайентных БШ. Обширные натуралистические исследования яснее указывают преимущества депо, особенно у впервые заболевших БШ [93, 97].

В финской когорте применение перфеназина депо связано с меньшим риском прекращения терапии и регоспитализаций по сравнению с ПО аналогом или (на 68%) галоперидолом.

Клинические руководства по лечению первого эпизода шизофрении, полагая АА первой линией лечения [11, 13, 64, 66], фиксированные более на риске экстрапирамидных расстройств, рассматривали безальтернативные депо ТН препаратами выбора для уклоняющихся полностью (частично) от долгосрочной терапии БШ [20, 28, 57, 66, 73], особенно с неоднократными рецидивами и/или резидуальными (подострыми) позитивными симптомами [22, 66]. Традиционная группа-мишень БШ нуждается в приоритетном назначении депо на любой стадии шизофрении, требующей длительного лечения в связи с высоким риском рецидива [57] и проблемами скрытого несоблюдения режима [50, 81].

В отечественном руководстве по психиатрии [11] и в рекомендациях Британской ассоциации психофармакологов [24] место депо при лечении первого эпизода шизофрении не определено. Эксперты рекомендуют более широкое назначение депо, в том числе при недобровольном амбулаторном лечении впервые заболевших [22]. Успех комбинированной лекарственной и целевой психосоциальной терапии обнадеживает, но руководства мало фокусируются на этом.

Выбор и лечение депо: научно-доказательный подход (табл. 3). Итак, выбор депо - интегральная часть индивидуального плана лечения и реабилитации БШ после первого эпизода психоза с проблемами комплайенса (доказательность уровня В). Оптимизации противорецидивной эффективности депо в рекомендованных дозах и интервалах способствует психосоциальная работа с БШ и его близкими (В-С). При выборе депо следует учесть и динамически контролировать баланс "риск-польза терапии", предпочтение и позицию БШ к болезни и лечению, способу введения, меру формальной и неформальной социальной поддержки БШ и организационные вопросы (возможность инъекций на дому) (рекомендованная клиническая практика). В табл. 4 приведены аргументы, которые следует учитывать при выборе депо и "правильного депо правильному пациенту".

Отношение пациентов и профессионалов к депо в первом эпизоде шизофрении. В США, Aвстралии и Западной Европе не более 1 / 3 БШ получали депо ТН [3, 23, 51, 53, 80]. В Южной Корее назначения депо ТН и АА составляли менее 1% [59]. Менее 1 / 2 некоплайентных БШ получают депо [100], вернее, каждый десятый [2, 3, 21, 51].

Обычно депо ТН назначали "тяжелым" БШ с частыми госпитализациями, агрессивным поведением и злоупотреблением психоактивными веществами, что дополнительно стигматизирует метод. Среди впервые заболевших БШ случаев назначения депо еще меньше. Так, в Финляндии [97] депо ТН или РК были препаратами первого выбора у малой (8%) доли БШ после первой госпитализации.

Клинически не оправданное малое назначение депо ТН и АА в повседневной практике отражает негативное отношение психиатров и пациентов к депо в целом и в первом эпизоде особенно [51, 85, 104]. Так, например, 40% опрошенных врачей (891 человек) в ряде стран Европы назначают депо в первом эпизоде психоза, но 90% предпочитают так лечить хронических (2-5 приступа) БШ [45]. Опрос 246 участников Всемирного конгресса биологической психиатрии (видимо, авангарда профессионального общества) показал, что 71% не использовали депо ТН и 64,5% депо АА в первом эпизоде шизофрении [51]. В Швейцарии, где менее 10% психиатров назначают депо в первом эпизоде [53], основаниями выбора служат малая седация, безболезненность укола и малый риск нарушения терапевтической связи; 86% респондеров отметили преимущества выбора места укола. Если более половины из 102 опрошенных психиатров Великобритании [85] согласны применять депо ТН и АА в первом эпизоде психоза, то 38% полагали обратное, признавая достоинства депо в улучшении комплайенса (89%).

Самоуверенность и консерватизм психиатров перед научно доказательными данными [85] и, в частности, о депо [53] - основные факторы недостаточного использования депо АА.

По мнению 113 французских психиатров, назначению депо препятствует переоценка приверженности БШ к лечению ПО формами [92], но 200 немецких психиатров рекомендуют депо более 27% БШ в первом эпизоде при осведомленности о более чем 60% риске нонкомплайенса [51].

Почти 5000 психиатров из 36 стран мира солидарны в том, что более 50% в общей выборке БШ в той или иной мере нарушают режим лечения за месяц; не более 1/3 пациентов связывают прекращение лечения с последующим ухудшением [83]. Почти 1/2 (46%) психиатров полагают депо средством первого выбора для снижения риска несоблюдения режима лечения.

Опросы врачей выделили причины осторожного неназначения депо ТН и АА в первом эпизоде шизофрении: трудность оценки эффекта у непереживших рецидив БШ; малая доступность депо АА при неполном страховом покрытии; сложность контроля нежелательных действий, а также отсутствие опыта врача и БШ без рецидива [51]. Большинство (64-71%) психиатров полагают, что депо не показаны в первом эпизоде из-за риска экстрапирамидных расстройств (депо ТН) и дороговизны (депо АА) [51].

Однако страховое покрытие лечения РК не привело к большему назначению депо в Великобритании [85].

Все же большая (63,5%) часть врачей занимают пациент-центрированную позицию и реже (с появлением депо АА) полагают депо устаревшими, стигматизированными и стигматизирующими, но назначение депо снижается, несмотря на внедрение депо АА, оцениваемых клиницистами как эффективные [85]. Врачи с опытом лечения депо (скромная планка в 10 пациентов) объясняют пациентам суть лечения и удовлетворены им (видимо, поэтому и выбирают депо), как и их пациенты, более приверженные лечению [59]. Систематический обзор исследований [104] отношения персонала и пациентов к депо в 5 случаях из 12 обнаружил положительную позицию, особенно пациентов с опытом лечения депо; отношение персонала тесно связано с осведомленностью о лечении.

Большинство факторов, определяющих позиции психиатров по отношению к депо, сходны в разных странах, но организационные аспекты, особенно экономические, отличны.

Обычно БШ открыты уместной информации [86, 95] и предпочитают депо, особенно при опыте лечения [85, 107] (87% леченых депо ТН амбулаторных БШ [86]). В целом БШ более удовлетворены депо АА [41]. Однако БШ после первого эпизода психоза имеют малый опыт (зачастую негативный в связи с неверными сведениями и ранними нежелательными действиями) приема психотропных лекарств.

Заключение

Обоснованием оптимизации поддерживающего лечения при выборе депо в первом эпизоде психоза служат клинико-социальные и экономические последствия рецидива при отказе от ПО форм, с одной стороны, и потенциал улучшения долговременного прогноза шизофрении на фоне систематического лечения [57, 69] - с другой.

К типовым факторам риска частых рецидивов относятся низкая приверженность к лечению, остаточные симптомы, некритичность, злоупотребление психоактивными веществами, низкая формальная и неформальная поддержка, свойственная усредненному "свежезаболевшему" [2, 10]. Рецидивы - скорее правило, чем исключение после первого приступа шизофрении [47, 89, 108], в связи с этим длительность поддерживающего лечения симптоматически стабилизированных БШ должна быть увеличена с "консенсусных" 1-2 лет до не менее 5, как и у БШ в целом [11, 66].

Врачи не должны испытывать БШ и их близких бременем рецидивов до выбора депо, которые не служат последним средством для наиболее тяжелых хронических БШ [57, 104], но широко показаны после первого эпизода психоза [30, 39, 50, 54] после эффективного лечения оригинальными ПО антипсихотиками при согласованной позиции врача и пациента.

Выбор депо (как и ПО форм) основан на соблюдении баланса долговременных факторов: безопасность и переносимость (психосоциальный дистресс в связи с нарушением повседневного и ролевого функционирования)/клиническая эффективность/цена (затраты на лечение могут быть с лихвой компенсированы ресурсосберегающим эффектом депо за счет снижения потребности в регоспитализации).

Антирецидивный эффект депо приумножен привлечением целевой психосоциальной работы [10, 11, 16] в рамках специализированных программ (клиник), ориентированных на реальные и эластические (по мере выздоровления) потребности БШ и их близких.

В условиях хронического дефицита медицинских ресурсов депо особо рекомендованы БШ с сомнительным соблюдением режима лечения ПО антипсихотиками в связи с сочетанием фармакологических и нелекарственных факторов (самостигматизация, внутренняя картина болезни). Оценка позиции БШ и его близких облегчает планирование лечения и укрепляет терапевтическую связь "врач-пациент".

Традиционно к группе-мишени депо относят часто госпитализированных БШ [3, 48]. У БШ в первые годы психиатрического наблюдения происходит расслоение когорты с выделением часто (не менее раза в течение 5 лет катамнеза) госпитализированных пациентов [8]. Своевременное (раннее) назначение депо позволит БШ выйти из периода активного приступообразования с наименьшими клинико-социальными потерями.

Психиатрам предстоит преодолеть предубеждение и расширить показания для депо в первом эпизоде психоза. При выборе ПП возможно лечение острых и стабилизированных БШ на последовательных этапах терапии. Популяция - мишень депо АА может быть расширена за счет пересекающихся групп терапевтически резистентных (в связи с особенностями фармакодинамики) БШ [57], злоупотребляющих психоактивными веществами [64], требующих амбулаторного принудительного лечения [22], но не наказания побочными действиями депо ТН. Руководства [81] первым критерием выбора депо полагают пожелание БШ, ценящих удобство способа введения препарата. Группы БШ могут быть сужены и расширены в связи с финансовыми возможностями конкретного психиатрического учреждения. Необходимо обучать профессионалов для изменения консервативной позиции в отношении депо, вопреки рекомендациям, основанным на доказательствах.

Широкий выбор депо АА с альтернативными путями введения [14, 15, 17] позволит врачу увереннее выбирать долгосрочное лечение с учетом неблагоприятных многообразных последствий рецидивов как печальной реальности для почти 80% БШ и его окружения.

Длительные РКИ и натуралистические исследования дадут возможность уточнить безопасность и переносимость, антирецидивную, симптоматическую и функциональную действенность и эффективность депо АА в сравнении с ПО формами, депо ТН и между собой в различных группах БШ, их предпочтения, факторы риска прекращения терапии депо. Дальнейшие исследования позволят точнее прогнозировать одноприступное течение шизофрении, не требующее поддерживающей терапии, и укажут группы - мишени БШ первоочередного назначения депо с подключением психосоциальной работы. Фармакоэпидемиологические аудиты помогут выявить типовые образцы рационального (выявляющего достоинства формы длительного действия в наибольшей мере) и нерационального выбора и применения депо. Фармакоэкономическое моделирование позволит уточнить ресурсосберегающий потенциал долгосрочного применения депо АА на ранних этапах лечения шизофрении.

Сведения об авторе

Евгений Борисович Любов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом суицидологии

Место работы: ФГБУ "Московский научно-исследовательский институт психиатрии" Минздрава России

Почтовый адрес: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3

Телефон: (495) 963-76-02

e-mail: lyubov.evgeny@mail.ru

МКБ-10

F20 Шизофрения

F25 Шизоаффективные расстройства

Литература

1. Будза В.Г., Отмахов А.П., Прусс Г.Б. Отделение первого психотического эпизода - новая форма организации психиатрической помощи больным шизофренией // Соц. и клин. психиатрия. - 2005. - Т. 15, вып. 4. - С. 58-66.

2. Былим И.А., Любов Е.Б. Первый эпизод шизофрении: клинико-социальный и экономический эффекты целевой психосоциальной помощи // Психическое здоровье. - 2011. - № 1(56). - С. 60-65

3. Гурович И.Я., Любов Е.Б. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии. - М.: Медпрактика-М, 2003. - 264 с.

4. Киселев Л.С., Сочнева З.Г. Закономерности начала, течения и исходов основных психических заболеваний. - Рига: Зинатне, 1988. - 236 с.

5. Любов Е.Б. Проблема несоблюдения лекарственного режима в психиатрической практике // Соц. и клин. психиатрия. - 2001. - Т. 11, вып. 1. - С. 89-101.

6. Любов Е.Б. Рациональный выбор пролонгированной формы рисполепта конста: клиническое и фармакоэкономическое обоснование // Психиатрия и психофармакотер. - 2008. - Т. 10, Т 2. - С. 43-49.

7. Любов Е.Б. Палиперидон пальмитат - новая возможность фармакотерапии шизофрении // Соц. и клин. психиатрия. - 2011. - Т. 11, вып. 2. - С. 43-50.

8. Любов Е.Б., Бессонова А.А. Первый эпизод шизофрении: клинико-эпидемиологический и социально-экономический аспекты // Рос. психиатр. журн. - 2008. - № 2. - С. 46-50.

9. Любов Е.Б., Бугрова Е.И. Несоблюдение режима внебольничной психофармакотерапии больными шизофренией: клинико-социальные и экономические аспекты // Рос. психиатр. журн. - 2007. - № 5. - С. 65-70.

10. Первый психотический эпизод (проблемы и психиатрическая помощь) / Под ред. И.Я. Гуровича, А.Б. Шмуклера. - М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2010. - 544 с.

11. Психиатрическая помощь больным шизофренией: клиническое руководство / Под ред. В.Н. Краснова и др. - 2-е изд. - М.: Медпрактика-М, 2007. - 260 с.

12. Addington J. Draft consеnsus statement-principles and practice in early psychosis // Implementing Early Intervention in Psychosis: a Guide to Establishing Early Psychosis Services / Eds J. Edwards, P. McGorry. - London: Martin Dunitz, 2002. - P. 145-155.

13. Adams C.E., Fenton M.K.P., Quraishi S., David A.S. Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs for people with schizophrenia // Br. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 179. - P. 290-299.

14. Aggarwal G., Dhawan S., Harikumar S.L. Formulation, in vitro, and in vivo evaluation of matrix-type transdermal patches containing olanzapine // Pharm. Develop. Technol. - 2011. - Vol. 2011, N 108374.

15. Aggarwal G., Dhawan S., Harikumar S.L. Formulation, in vitro and in vivo evaluation of transdermal patches containing risperidone // Drug Develop. Industr. Pharm. - 2012. - Vol. 2012, N 036390.

16. Аlvarez-Jimеnez M., Parker A.G., Hetrick S.E. et al. Preventing the Second Episode: A Systematic Review and Meta-Analysis of Psychosocial and Pharmacological Trials in First-Episode Psychosis // Schizophr. Bull. - 2011. - Vol. 37. - P. 619-630.

17. Amann L.C., Gandal M.J., Lin R. In vitro-in vivo correlations of scalable PLGA-risperidone implants for the treatment of schizophrenia // Pharm. Res. - 2010. - Vol. 27. - Р. 1730-1737.

18. Andreasen N.C., Carpenter W.T., Kane J.M. et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus // Am. J. Psychiatry. - 2005. - Vol. 162. - P. 441-449.

19. Archie S., Hamilton Wiison J., Woodwardet K. et al. Psychotic Disorders Clinic and First-Episode Psychosis: A Program Evaluation // Can. J. Psychiatry. - 2005. - Vоl. 50. - Р. 46-51.

20. Argo T.R., Crimson M.L., Miller A.L. et al. The Texas Medication Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia. - The Texas Department of State Health Services, 2007.

21. Ascher-Svanum H., Peng X., Faries D. et al. Treatment patterns and clinical characteristics prior to initiating depot typical antipsychotics for nonadherent schizophrenia patients // BMC Psychiatry. - 2009. - Vol. 9. - P. 46.

22. Association CP. Clinical practice guidelines. Treatment of schizophrenia // Can. J. Psychiatry. - 2005. - Vоl. 50, suppl. 1. - Р. 7S-57S.

23. Barnes T.R., Shingleton-Smith A., Paton C. Antipsychotic longacting injections: prescribing practice in the UK // Br. J. Psychiatry. - 2009. Suppl. - Vol. 52. - S. 37-42.

24. Barnes T.R. Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmacology Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia: recommendations from the British Association for Psychopharmacology // J. Psychopharmacol. - 2011. - Vol. 25. - P. 567-620.

25. Barrio P., Batalla A., Castellvн P. et al. Effectiveness of longacting injectable risperidone versus oral antipsychotics in the treatment of recent-onset schizophrenia: a case-control study // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2013. - Vol. 28, N 4. - P. 164-170.

26. Bartzokis G., Lu P.H., Amar C.P. et al. Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia: differential impact on white matter myelination trajectory // Schizophr. Res. - 2011. - Vol. 132, N 1. - P. 35-41.

27. Birchwood M., Todd P., Jackson C. Early intervention in psychosis. The critical period hypothesis // Br. J. Psychiatry. - 1998. - Vol. 172, suppl. 33. - P. 53-59.

28. Buchanan R.W., Kreyenbuhl J., Kelly D.L. et al. Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT): The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements // Schizophr. Bull. - 2010. - Vol. 36. - P. 71-93.

29. Chue P., Chue J. A review of paliperidone palmitate // Expert Rev. Neurother. - 2012. - Vol. 12. - P. 1383-1397.

30. Chue P., Emsley R. Long-acting formulations of atypical antipsychotics: time to reconsider when to introduce depot antipsychotics // CNS Drugs. - 2007. - Vol. 21. - P. 441-448.

31. Coldham E.L., Addington J., Addington D. Medication adherence of individuals with a first episode of psychosis // Acta Psychiatr. Scand. - 2002. - Vol. 106. - P. 286-290.

32. Crossley N.A., McGuire P., Power P. Efficacy of atypical v. typical antipsychotics in the treatment of early psychosis: metaanalysis // Br. J. Psychiatry. - 2010. - Vol. 196. - P. 434-439.

33. Cullberg J., Mattsson M., Levander S. et al. Treatment costs and clinical outcome for first episode schizophrenia patients: a 3-year follow-up of the Swedish "Parachute Project" and two comparison groups // Acta Psychiatr. Scand. - 2006. - Vоl. 114. - Р. 274-281.

34. Csernansky J.G., Schuchart E.K. Relapse and rehospitalisation rates in patients with schizophrenia: effects of second generation antipsychotics // CNS Drugs. - 2002. - Vol. 16. - Р. 473-484.

35. Davis J.M., Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 2003. - Vol. 64, suppl. 16. - P. 24-33.

36. Davis J.M., Metalon L., Watanabe M.D., Blake L. Depot antipsychotic drugs. Place in therapy // Drugs. - 1994. - Vol. 47. - P. 741-773.

37. Drake R.J., Haley C.J., Akhtar S., Lewis S.W. Causes and consequences of duration of untreated psychosis in schizophrenia // Br. J. Psychiatry. - 2000. - Vol. 177. - P. 511-515.

38. Eaton W.W., Thara R., Federman E., Tien A. Remission and relapse in schizophrenia: the Madras Longitudinal Study // J. Nerv. Ment. Dis. - 1998. - Vol. 186. - Р. 357-363.

39. Emsley R., Chiliza B., Asmal L., Harvey B.H. The nature of relapse in schizophrenia // BMC Psychiatry. - 2013. - Vol. 13. - P. 50.

40. Emsley R., Oosthuizen P., Koen L. et al. Oral versus injectable antipsychotic treatment in early psychosis: post hoc comparison of two studies // Clin. Ther. - 2008. - Vol. 30. - P. 2378-2386.

41. Fleischhacker W.W. Second-generation antipsychotic long-acting injections: systematic review // Br. J. Psychiatry. - 2009. Suppl. - Vol. 52. - S29-S36.

42. Fraser R., Berger G., Killackey E., McGorry P. Emerging psychosis in young people - part 3 - key issues for prolonged recovery // Aust. Fam. Physician. - 2006. - Vol. 35. - P. 329-333.

43. Gaebel W., Riesbeck M., Wцlwer W. et al. Rates and predictors of remission in first-episode schizophrenia within 1year of antipsychotic maintenance treatment. Results of a randomized controlled trial within the German Research Network on Schizophrenia // Schizophr. Res. - 2013 S0920-9964(13)002120. doi: 10.1016/j.schres.2013.04.012. [Epub ahead of print] 44. Gass P., Mas S., Molina O. et al. Neurotoxic/neuroprotective activity of haloperidol, risperidone and paliperidone in neuroblastoma cells // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2012. - Vol. 36. - Р. 71-77.

45. Geerts P., Martinez G., Schreiner A. Attitudes towards the administration of long-acting antipsychotics: a survey of physicians and nurses // BMC Psychiatry. - 2013. - Vol. 13. - P. 58.

46. Gilbert P.L., Harris M.J., McAdams L.A., Jeste D.V. Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients // Arch. Gen. Psychiatry. - 1995. - Vol. 52. - P. 173-188.

47. Gitlin M., Nuechterlein K., Subotnik K.L. et al. Clinical outcome following neuroleptic discontinuation in patients with remitted recent-onset schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 158. - P. 1835-1842.

48. Glazer W.M., Kane J.M. Depot neuroleptic therapy: an underutilized treatment option // J. Clin. Psychiatry. - 1992. - Vol. 53. - P. 426-433.

49. Haddad P.M., Taylor M., Niaz O.S. First-generation antipsychotic long-acting injections v. oral antipsychotics in schizophrenia: systematic review of randomised controlled trials and observational studies // Br. J. Psychiatry. - 2009. - Vol. 195, suppl. 52. - P. s20-s28.

50. Hasan A., Falkai P., Wobrock T. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Pt 2: Update 2012 on the long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects // World J. Biol. Psychiatry. - 2013. - Vol. 14. - P. 2-44.

51. Heres S., Reichhart T., Hamann J. et al. Psychiatrists’ attitude to antipsychotic depot treatment in patients with first-episode schizophrenia // Eur. Psychiatry. - 2011. - Vol. 26. - P. 297-301.

52. Hough D., Lindenmayer J.P., Gopal S. et al. Safety and tolerability of deltoid and gluteal injections of paliperidone palmitate in schizophrenia // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 33. - P. 1022-1031.

53. Jaeger M., Rossler W. Attitudes towards long-acting depot antipsychotics: a survey of patients, relatives and psychiatrists // Psychiatry Res. - 2010. - Vol. 175, N 1-2. - P. 58-62.

54. Jeong H-G., Lee M.-S. Long-acting Injectable Antipsychotics in First-episode Schizophrenia // Clin. Psychopharmacol. Neurosci. - 2013. - Vol. 11. - P. 1-6.

55. Kahn R.S., Fleischhacker W.W., Boter H. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial // Lancet. - 2008. - Vol. 371, N 9618. - P. 1085-1097.

56. Kane J.M. Treatment adherence and long-term outcomes // CNS Spectr. - 2007. - Vol. 12, suppl. 17. - P. 21-26.

57. Kane J.M., Garcia-Ribera C. Clinical guideline recommendations for antipsychotic long-acting injections // Br. J. Psychiatry. - 2009. - Vol. 195, suppl. - P. S63-S67.

58. Kim B., Lee S.H., Choi T.K. et al. Effectiveness of risperidone long-acting injection in first-episode schizophrenia: in naturalistic setting // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 32. - P. 1231-1235.

59. iComparison of attitudes toward long-acting injectable antipsychotics among psychiatrists and patients // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2013. - Vol. 28. - P. 80-86.

60. Kim S., Solari H., Weiden P.J., Bishop J.R. Paliperidone palmitate injection for the acute and maintenance treatment of schizophrenia in adults // Patient Prefer Adherence. - 2012. - Vol. 6. - P. 533-545.

61. Kishimoto T., Robenzadeh A., Leucht C. et al. Long-Acting Injectable vs. Oral Antipsychotics for Relapse Prevention in Schizophrenia: A Meta-Analysis of Randomized Trials // Schizophr. Bull. - 2012. doi: 10.1093/schbul/sbs150

62. Kreyenbuhl J., Slade E.P., Medoff D.R. et al. Time to discontinuation of first- and second-generation antipsychotic medications in the treatment of schizophrenia // Schizophr. Res. - 2011. - Vol. 131, N 1-3. - P. 127-132.

63. Lacro J.P., Dunn L.B., Dolder C.R. et al. Prevalence of and risk factors for medication nonadherence in patients with schizophrenia: a comprehensive review of recent literature // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63. - P. 892-909.

64. Lambert M., Conus P., Lambert T., McGorry P.D. Pharmacotherapy of first-episode psychosis // Expert Opin. Pharmacother. - 2003. - Vol. 4. - P. 17-50.

65. Lee S.H., Choi T.K., Suh S. et al. Effectiveness of a psychosocial intervention for relapse prevention in patients with schizophrenia receiving risperidone via long-acting injection // Psychiatr. Res. - 2010. - Vol. 175, N 3. - P. 195-199.

66. Lehman A.F., Lieberman J.A., Dixon L.B. et al. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. 2nd ed. // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 161, suppl. 2. - P. 1-56.

67. Leucht C., Heres S., Kane J.M. et al. Oral versus depot antipsychotic drugs for schizophrenia-a critical systematic review and meta-analysis of randomised long-term trials // Schizophr. Res. - 2011. - Vol. 127, N 1-3. - P. 83-92.

68. Leucht S., Heres S. Epidemiology, clinical consequences, and psychosocial treatment of nonadherence in schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 2006. - Vol. 67, suppl. 5. - P. 3-8.

69. Leucht S., Tardy M., Komossa K. et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 2063-2071.

70. Lieberman J.A., Bymaster F.P., Meltzer H.Y. et al. Antipsychotic drugs: comparison in animal models of efficacy, neurotransmitter regulation, and neuroprotection // Pharmacol. Rev. - 2008. - Vol. 60. - P. 358-403.

71. Lieberman J.A., Perkins D., Belger A. et al. The early stages of schizophrenia: speculations on pathogenesis, pathophysiology, and therapeutic approaches // Biol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 50. - P. 884-897.

72. iPartial compliance in schizophrenia and the impact on patient outcomes // Psychiatr. Res. - 2008. - Vol. 161. - P. 235-247.

73. Love R.C. Strategies for increasing treatment compliance: the role of long- acting antipsychotics // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2002. - Vol. 59, suppl. 8. - P. S10-S15.

74. Malla A., Binder C., Chue P. Comparison of long-acting injectable risperidone and oral novel antipsychotic drugs for treatment in early phase of schizophrenia spectrum psychosis // Proceedings of the 61st Annual Convention Society Biol. Psychiatry. - Toronto, 2006.

75. McEvoy J.P., Lieberman J.A., Perkins D.O. et al. Efficacy and tolerability of olanzapine, quetiapine, and risperidone in the treatment of early psychosis: a randomized, double-blind 52-week comparison // Am. J. Psychiatry. - 2007. - Vol. 164. - P. 1050-1060.

76. Mentschel C. Depot-drugs may reduce relapse rates in schizophrenic outpatients: a meta-analysis // Proceedings of the 156 th meeting of the American Psychiatric Association. - San Francisco, 2003. - P. 71.

77. Miller B.J. A review of second-generation antipsychotic discontinuation in first-episode psychosis // J. Psychiatr. Pract. - 2008. - Vol. 14. - P. 289-300.

78. Mojtabai R., Lavelle J., Gibson P.J. et al. Gaps in use of antipsychotics after discharge by first-admission patients with schizophrenia, 1989 to 1996 // Psychiatr. Serv. - 2002. - Vol. 53. - P. 337-339.

79. Naber D. Olanzapine pamoate for the treatment of schizophrenia // Expert Opin. Pharmacother. - 2011. - Vol. 12. - P. 627-633.

80. Nasrallah H.A. The case for long-acting antipsychotic agents in the post-CATIE era // Acta Psychiatr. Scand. - 2007. - Vol. 115, N 4. - P. 260-267.

81. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Schizophrenia: Core Interventions in the Treatment and Management of Schizophrenia in Adults in Primary and Secondary Care (Update), Final Version (NICE Clinical Guideline 82). NICE. - London, 2009 (http://www.nice.org.uk/CG82).

82. Nussbaum A.M., Stroup T.S. Paliperidone palmitate for schizophrenia // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012: CD008296.

83. Olivares J.M., Alptekin K., Azorin J.-M. et al. Psychiatrists’ awareness of adherence to antipsychotic medication in patients with schizophrenia: results from a survey conducted across Europe, the Middle East, and Africa // Patient Prefer Adherence. - 2013. - Vol. 7. - P. 121-132.

84. Parellada E., Velligan D.I., Emsley R. et al. Long-Acting Injectable Antipsychotics in First-Episode Schizophrenia // Schizophr. Res. Treat. - 2012. - Vol. 2012, N 318535. - 3 p.

85. Patel M.X., Haddad P.M., Chaudhry I.B. et al. Psychiatrists’ use, knowledge and attitudes to first- and second-generation antipsychotic long-acting injections: comparisons over 5 years // J. Psychopharmacol. - 2010. - Vol. 24. - P. 1473-1482.

86. Pereira S., Pinto R. A survey of the attitudes of chronic psychiatric patients living in the community toward their medication // Acta Psychiatr. Scand. - 1997. - Vol. 95. - Р. 464-468.

87. Perkins D.O., Gu H., Weiden P.J. et al. Predictors of treatment discontinuation and medication nonadherence in patients recovering from a first episode of schizophrenia, schizophreniform disorder, schizoaffective disorder: A randomized doubleblind, flexible-dose, multicenter study // J. Clin. Psychiatry. - 2008. - Vol. 69. - Р. 106-113.

88. Proctor S.E., Mitford E., Paxton R. First episode psychosis: a novel methodology reveals higher than expected incidence; a reality-based population profile in Northumberland, UK // J. Evaluat. Clin. Pract. - 2004. - Vol. 10. - Р. 539-547.

89. Robinson D., Woerner M.G., Alvir J.M. et al. Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 1999. - Vol. 56. - P. 241-247.

90. Rooney K., Jones P., Sawh S. et al. Paliperidone palmitate efficacy and safety in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis // http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42013004713

91. Rosenheck R.A., Krystal J.H., Lew R. et al. Long-acting risperidone and oral antipsychotics in unstable schizophrenia // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - Р. 842-851.

92. Samalin L., Charpeaud T., Blanc O. et al. Clinicians’ attitudes toward the use of long-acting injectable antipsychotics // J. Nerv. Ment. Dis. - 2013. - Vol. 201. - P. 553-559.

93. Schooler N.R. Relapse and rehospitalization: comparing oral and depot antipsychotics // J. Clin. Psychiatry. - 2003. - Vol. 64, suppl. 16. - P. 14-17.

94. Sun D., Stuart G.W., Jenkinson M. et al. Brain surface contraction mapped in first-episode schizophrenia: a longitudinal magnetic resonance imaging study // Mol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 14. - P. 976-986.

95. Svedberg B., Backenroth-Ohsako G., Lьtzйn K. On the path to recovery: patients’ experiences of treatment with long-acting injections of antipsychotic medication // Int. J. Ment. Health Nurs. - 2003. - Vol. 12, N 2. - P. 110-118.

96. Tandon R., Nasrallah H.A., Keshavan M.S. Schizophrenia, “just the facts”: 4. Clinical features and conceptualization // Schizophr. Res. - 2009. - Vol. 110, N 1-3. - Р. 1-23.

97. Tiihonen J., Haukka J., Taylor M. et al. A nationwide cohort study of oral and depot antipsychotics after first hospitalization for schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2011. - Vol. 168. - P. 603-609.

98. Tourian L., Margolese H.C. Extended-release intramuscular aripiprazole for maintenance pharmacotherapy in schizophrenia and related disorders // Neuropsychiatry. - 2013. - Vol. 3, N 3. - P. 345-354.

99. Uсok A., Polat A., Сakir S. et al. One year outcome in first episode schizophrenia: Predictors of relapse // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 2006. - Vol. 256. - P. 37-43.

100. Valenstein M., Ganoczy D., McCarthy J.F. Antipsychotic adherence over time among patients receiving treatment for schizophrenia: a retrospective review // J. Clin. Psychiatry. - 2006. - Vol. 67. - P. 1542-1550.

101. Velligan D.I., Weiden P.J., Sajatovic M. et al. The expert consensus guideline series: adherence problems in patients with serious and persistent mental illness // J. Clin. Psychiatry. - 2009. - Vol. 70, suppl. 4. - P. 1-46.

102. Verdoux H., Lengronne J., Liraud F. et al. Medication adherence in psychosis: predictors and impact on outcome. A 2-year follow-up of first-admitted subjects // Acta Psychiatr. Scand. - 2000. - Vol. 102. - Р. 203 -210.

103. Viala A., Cornic F., Vacheron M.-N. Treatment Adherence with Early Prescription of Long-Acting Injectable Antipsychotics in Recent-Onset Schizophrenia // Schizophr. Res. Treat. - 2012. - Vol. 2012, N 368687. - 5 p.

104. Waddell L., Taylor M. Attitudes of patients and mental health staff to antipsychotic long-acting injections: systematic review // Br. J. Psychiatry. - 2009. Suppl. - Vol. 195. - P. S43-50.

105. Walburn J., Gray R., Gournay K. et al. Systematic review of patient and nurse attitudes to depot antipsychotic medication // Br. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 179. - P. 300-307.

106. Weiden P.J., Kozma C., Grogg A., Locklear J. Partial compliance and risk of rehospitalization among California Medicaid patients with schizophrenia // Psychiatr. Serv. - 2004. - Vol. 55. - Р. 886-891.

107. Weiden P.J., Schooler N.R., Weedon J.C. et al. Maintenance treatment with long-acting injectable risperidone in first-episode schizophrenia: a randomized effectiveness study // J. Clin. Psychiatry. - 2012. - Vol. 73. - P. 1224-1233.

108. Wiersma D., Nienhuis F.J., Slooff C.J. et al. Natural course of schizophrenic disorders: a 15-year follow-up of a Dutch incidence cohort // Schizophr. Bull. - 1998. - Vol. 24. - Р. 75-85.

109. Yamada K., Watanabe K., Nemoto N. et al. Prediction of medication noncompliance in outpatients with schizophrenia: 2-year follow-up study // Psychiatry Res. - 2006. - Vol. 141. - P. 61-69.

110. Zhornitsky S., Stip E. Oral versus Long-Acting Injectable Antipsychotics in the Treatment of Schizophrenia and Special Populations at Risk for Treatment Nonadherence: A Systematic Review // Schizophr. Res. Treat. - Vol. 2012, N 407171. - 12 p.