ПОТАРБИН - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

пленочная оболочка: Опадрай розовый YS-1-14762-A [гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол, полисорбат-80, краситель железа оксид красный (Е172)].

Дозировка 400 мг: действующее вещество: Пазопаниба гидрохлорид 433,4 мг (в пересчете на пазопаниб 400,0 мг);

пленочная оболочка: Опадрай белый YS-1-7706-G [гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол, полисорбат-80].

Описание:

Дозировка 200 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с коричневатым оттенком. Ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Дозировка 400 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; другие ингибиторы протеинкиназ

АТХ:

L01EX03 Пазопаниб

Механизм действия:

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в т.ч., тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста сосудов (VEGFR) -1, -2, -3; рецепторов фактора роста тромбоцитов фибробластов (FGFR) -1 и -3; рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-α и -β; рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3; рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk); лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения ингибирующей концентрации в 50 % (IC₅₀) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика:

Всасывание

Максимальная концентрация (C_max) пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и C_max составляли 1,037 мкг×ч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и C_max не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и C_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC_(0-72) и C_max приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение t_max (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 ч по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99 % вне зависимости от концентрации в диапазоне 10—100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (Т_1/2) 30,9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин).

Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК >30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (C_max 30,9 мкг/мл (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC_(0-24)841,8 мкг×ч/мл (600,4-1078 мкг×ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (C_max 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/мл) и AUC_(0-24) 888,2 мкг×ч/мл (345,5-1482 мкг×ч/мл)).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от 1,5 до 3 раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг 1 раз в сутки. Средние значения C_max (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC_(0-24) (350,0 мкг×ч/мл (131,8-487,7 мкг×ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба 1 раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39 % соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг 1 раз в сутки. Недостаточно данных о применении печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).

Показания:

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР).

Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата.
Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных).
Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных).
Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами.
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

С осторожностью:

Применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и лактация:

Противопоказано применение препарата ПОТАРБИН^® при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопаниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов при системной экспозиции меньшей, чем при применении в максимальной рекомендованной дозе у человека - 800 мг (исходя из AUC). Следует информировать беременных, а также пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко, нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока.

В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препаратом.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Способ применения и дозы:

Рекомендуемая доза препарата ПОТАРБИН^® составляет 800 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат ПОТАРБИН^® следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 ч.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК ≥ 30 мл/мин не требуется.

Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки.

Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Побочные эффекты:

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении пазопаниба в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (таблица 1). НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Таблица 1

	ПКР	СМТ
Инфекции и инвазии
Инфекции (с или без нейтропении)¹	Часто	♦
Инфекции десен	Нечасто	Часто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Боль в новообразованиях	Нечасто	Очень часто
Синдром лизиса опухоли	♦	♦
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения	Часто		Очень часто
Тромбоцитопения	Часто		Очень часто
Лейкопения	Часто		Очень часто
Полицитемия	Нечасто		♦
Эндокринные нарушения
Гипотиреоз¹	Часто		Часто
Повышение активности тиреотропных гормонов в крови	Часто		♦
Снижение концентрации глюкозы в крови	Нечасто		♦
Нарушения метаболизма и питания
Снижение массы тела	Часто		Очень часто
Снижение аппетита	Очень часто		Очень часто
Гипофосфатемия	Часто		♦
Обезвоживание	Часто		Часто
Гипомагниемия	Нечасто		Нечасто
Психические нарушения
Бессонница	♦		Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение	Часто		Часто
Гипестезия	Нечасто		♦
Периферическая сенсорная нейропатия	Часто		Часто
Парестезия	Часто		Нечасто
Заторможенность	Часто		♦
Сонливость	Нечасто		Нечасто
Дисгевзия (расстройство вкуса)	Очень часто²		Очень часто
Головная боль	Очень часто		Очень часто
Ишемический инсульт¹	Нечасто		Нечасто
Транзиторная ишемическая атака¹	Нечасто		♦
Синдром обратимой задней энцефалопатии¹	Редко		♦
Геморрагический инсульт	Нечасто		Нечасто
Нарушения со стороны органа зрения
Нечеткость зрения	Часто		Часто
Обесцвечивание ресниц	Нечасто		♦
Отслойка/разрыв сетчатки	Нечасто		♦
Нарушения со стороны сердца
Нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия)¹	Нечасто		Часто
Брадикардия	Нечасто³		Часто³
Инфаркт миокарда¹	Нечасто		Нечасто
Ишемия миокарда¹	Нечасто		♦
Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)¹	Нечасто		♦
Нарушения со стороны сосудов
Артериальная гипертензия¹	Очень часто		Очень часто
Ощущение прилива жара к лицу	Часто		Часто
Венозная тромбоэмболия	Часто		Часто
Геморрагия	Нечасто		Нечасто
Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта	Нечасто		Нечасто
Ретроперитонеальное кровотечение	Нечасто		Нечасто
Ректальное кровотечение	Нечасто		Нечасто
Тромботическая микроангиопатия (в т.ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)¹	Редко		Нечасто
Кровотечение из полости рта	Нечасто		Часто
Геморроидальное кровотечение	Нечасто		♦
Анальное кровотечение	Нечасто		Часто
Бронхиальное кровотечение	♦		Нечасто
Кровотечения из мочевыводящих путей	Нечасто		♦
«Приливы»	Часто		Часто
Гипертонический криз	Нечасто		♦
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	♦		Часто
Дисфония	Часто		Часто
Диспноэ (одышка)	Часто		Часто
Пневмоторакс	Нечасто		Часто
Ринорея	Нечасто		Нечасто
Боли в ротоглотке	♦		Нечасто
Икота	♦		Часто
Кровохарканье	Часто		Нечасто
Интерстициальная болезнь легких/пневмонит¹	Редко		Редко
Носовое кровотечение	Часто		Часто
Легочное кровотечение	Нечасто		Часто
Желудочно-кишечные нарушения
Метеоризм	Часто		Часто
Вздутие живота	Часто		Часто
Язвенный стоматит	Часто		♦
Частая дефекация	Нечасто		♦
Рвота с кровью	Нечасто		♦
Гематохезия	Нечасто		♦
Перфорация толстой кишки	Нечасто		♦
Перфорация подвздошной кишки	Нечасто		Нечасто
Мелена	Нечасто		Нечасто
Панкреатит	Нечасто		♦
Перитонит	Нечасто		Нечасто
Боль в животе (в т.ч. в эпигастрии и по ходу кишечника)	Очень часто		Очень часто
Диарея	Очень часто		Очень часто
Диспепсия	Часто		Часто
Перфорация желудка или кишечника¹	Нечасто		♦
Образование желудочных и/или кишечных свищей¹	Нечасто		Нечасто
Наружный брюшной свищ	Нечасто		Нечасто
Повышение активности липазы	Часто⁴		♦
Тошнота	Очень часто		Очень часто
Стоматит	Часто		Очень часто
Рвота	Очень часто		Очень часто
Сухость слизистой оболочки полости рта	Часто		Часто
Кровотечение из желудочно-кишечного тракта	Часто		Часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатотоксичность	Часто		♦
Желтуха	Нечасто		♦
Лекарственное поражение печени	Нечасто		♦
Печеночная недостаточность	Нечасто		♦
Отклонение печеночной функции от нормы¹	Часто		Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Поражения кожи	Нечасто		Часто⁵
Алопеция	Очень часто		Часто
Эксфолиация кожи	Нечасто		♦
Генерализованный зуд	Нечасто		♦
Сухость кожи	Часто		Часто
Эксфолиативная сыпь	♦		Очень часто
Изменение цвета волос	Очень часто		Очень часто
Поражение ногтей	Нечасто		Часто
Пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром)	Очень часто		Нечасто
Подошвенная эритема	Нечасто		♦
Язвы кожи	♦		Нечасто
Реакция фотосенсибилизации	Нечасто		Нечасто
Гипергидроз	Часто		Часто
Кожная сыпь	Очень часто		Нечасто
Везикулярная сыпь	Нечасто		♦
Папулезная сыпь	Нечасто		Нечасто
Эритематозная сыпь	Нечасто		♦
Генерализованная сыпь	Нечасто		♦
Макулярная сыпь	Нечасто		♦
Зудящая сыпь	Нечасто		♦
Кожный зуд	Часто		Часто
Эритема	Часто		Часто
Депигментация кожи	Часто		♦
Гипопигментация кожи	Часто		Очень часто
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Скелетно-мышечная боль	Нечасто		Часто
Мышечный спазм	Часто		Часто
Артралгия	Часто		Нечасто
Миалгия	Часто		Часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия¹	Очень часто		Нечасто
Гематурия	Часто		Нечасто
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Меноррагия	Нечасто		Нечасто
Метроррагия	Нечасто		♦
Влагалищное кровотечение	Нечасто		Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения
Воспаление слизистой оболочки	Часто		Нечасто
Отеки	Часто⁶		Часто⁷
Астения	Часто		Нечасто
Боль в грудной клетке¹	Часто		Часто
Озноб	Нечасто		Часто
Повышенная утомляемость	Очень часто		Очень часто
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение активности АЛТ¹	Очень часто		Часто
Повышение активности ACT¹	Очень часто		Часто
Гипербилирубинемия¹	Часто		Нечасто
Изменение концентрации холестерина в крови	♦		Часто
Повышение концентрации креатинина в крови	Часто		♦
Повышение активности амилазы	Часто		♦
Повышение концентрации мочевины в крови	Часто		♦
Гипоальбуминемия	♦		Очень часто
Повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы	Часто		Часто
Изменение активности гормонов щитовидной железы	Нечасто		♦
Удлинение интервала QT¹	Нечасто		Нечасто
Снижение веса	Часто		Очень часто

♦ — в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;

¹— подробная информация приведена в разделе «Особые указания»;

² — агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности);

³— брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 ударов в минуту). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба;

⁴ — для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований;

⁵ — в большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром);

⁶— периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица;

⁷ — периферические отеки, отечность век.

Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15 % пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака.

Таблица 2

Параметры	Пазопаниб (N=290)			Плацебо (N=145)
	Все степени, %	Степень 3, %	Степень 4, %	Все степени, %	Степень 3, %	Степень 4, %
Гематологические
Лейкопения	37	0	0	6	0	0
Нейтропения	34	1	<1	6	0	0
Тромбоцитопения	32	<1	<1	5	0	<1
Лимфоцитопения	31	4	<1	24	1	0
Биохимические
Повышение активности АЛТ	53	10	2	22	1	0
Повышение активности ACT	53	7	<1	19	<1	0
Гипергликемия	41	<1	0	33	1	0
Повышение концентрации общего билирубина	36	3	<1	10	1	<1
Гипофосфатемия	34	4	о	11	0	0
Гипокальциемия	33	1	1	26	1	<1
Гипонатриемия	31	4	1	24	4	1
Гиперкалиемия	27	4	<1	23	5	0
Гиперкреатининемия	26	0	<1	25	<1	0
Гипомагниемия	26	<1	1	14	0	0
Гипогликемия	17	0	<1	3	0	0

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15 % пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Таблица 3

Параметры	Пазопаниб (N=240)			Плацебо (N=123)
Параметры	Все степени, %	Степень 3, %	Степень 4, %	Все степени, %	Степень 3, %	Степень 4, %
Гематологические
Лейкопения	44	1	0	15	0	0
Нейтропения	33	4	0	7	0	0
Тромбоцитопения	36	3	<1	6	0	0
Лимфоцитопения	43	10	0	36	9	2
Анемия	27	5	2	23	<1	<1
Биохимические
Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ)	32	3	0	23	<1	0
Повышение активности АЛТ	46	8	2	18	2	<1
Повышение активности ACT	51	5	3	22	2	0
Гипоальбуминемия	34	<1	0	21	0	0
Гипергликемия	45	<1	0	35	2	0
Повышение концентрации общего билирубина	29	1	0	7	2	0
Гипонатриемия	31	4	0	20	3	0
Гипокалиемия	16	1	0	11	0	0

В таблице 4 представлены нежелательные реакции, выявленные во время пострегистрационного применения пазопаниба. Данные нежелательные реакции включают в себя спонтанные сообщения о нежелательных явлениях, а также серьезные нежелательные реакции, выявленные в результате продолжающихся исследований, исследований клинической фармакологии и поисковых исследований по неутвержденным показаниям.

Таблица 4

Инфекции и инвазии
Инфекции (с или без нейропении)	Часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Полицитемия	Нечасто
Тромботическая микроангиопатия (в т.ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитикоуремический синдром)¹	Нечасто
Нарушения метаболизма и питания
Синдром лизиса опухоли (в т.ч. и со смертельным исходом)¹	Частота неизвестна
Нарушения со стороны нервной системы
Синдром обратимой задней энцефалопатии¹	Редко
Нарушения со стороны органа зрения
Отслойка сетчатки	Нечасто
Разрыв сетчатки	Нечасто
Нарушения со стороны сосудов
Аневризмы и расслоения артерии	Редко
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит¹	Редко
Желудочно-кишечные нарушения
Метеоризм	Часто
Панкреатит	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Язва кожи	Нечасто
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Артралгия	Очень часто
Мышечный спазм	Часто
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы	Часто

¹ — подробная информация приведена в разделе «Особые указания»

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы

Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-ей степени) и артериальная гипертензия 3-ей степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.

Лечение

Симптоматическое.

Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Взаимодействие:

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4)

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC_(0-24) и C_max пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины C_max и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC_(0-24) и C_max последнего примерно на 50-60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450

В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг 1 раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и C_max мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33-64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).

Одновременное применение 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м²(субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и C_max паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба над ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 с IC₅₀ 1,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27 % против 14 %). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба

Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и C_max пазопаниба.

Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и C_max). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, 1 раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов Н₂-рецепторов, пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, как минимум, за 2 ч до или, по меньшей мере, через 10 ч после приема антагониста Н₂-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н₂-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Особые указания:

Влияние на функцию печени

При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в 3 раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного (19 % пациентов с аллелем HLA-B57:01 против 10 % без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии.

Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5×ВГН, а также активностями АЛТ и ACT ≤2×ВГН.

Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения.
Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг 1 раз в сутки, с еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в 2 раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥100 мм рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-му дню и примерно в 90 % - в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)

При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/обратимого ЛЭПС.

СОЗЭ/обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ/обратимым ЛЭПС.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.

Нарушения функции сердца

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

Удлинение интервала QTи желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.

Артериальный тромбоз

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.

Тромботическая микроангиопатия

В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. раздел «Побочное действие»).

Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Кровотечения

В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. раздел «Побочное действие»), в т.ч. с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует применять с осторожностью.

Аневризмы и расслоения артерий

Сообщалось о случаях возникновения аневризм и расслоений артерий на фоне приема ингибиторов VEGF, включая пазопаниб (см. раздел «Побочное действие»). Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом применения пазопаниба следует в полной мере оценить риски развития данных осложнений у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб следует с осторожностью применять пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран

Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

Гипотиреоз

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.

Протеинурия

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

У пациентов, получающих терапию пазопанибом, отмечались случаи развития СЛО, в т.ч. и со смертельным исходом. Повышенный риск развития СЛО отмечается у пациентов с быстро растущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или симптомами дегидратации. До начала терапии пазопанибом следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий, таких как коррекция высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, внутривенное введение регидратационных препаратов. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным контролем и получать терапию в соответствии с клиническими проявлениями.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Контрацепция

При половых контактах мужчинам, в т.ч. с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приема последней дозы препарата.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, 400 мг.

Упаковка:

Для дозировки 200 мг: по 30, 60 или 90 таблеток в полиэтиленовый флакон, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем, с защитой от детей и контролем первого вскрытия.

Для дозировки 400 мг: по 30 или 60 таблеток в полиэтиленовый флакон, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем, с защитой от детей и контролем первого вскрытия.

Флакон с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-№(004887)-(РГ-RU)

Дата регистрации:2024-03-18

Дата окончания действия:2029-03-18

Владелец Регистрационного удостоверения:

ИИХР ООО Россия