Сравнительная эффективность внутривенной и комбинированной с рекомбинантным эритропоэтином ферротерапии при анемиях у беременных

Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 2-3. С. 46-53.

К терапевтическим опциям, приме­няемым при анемиях беременных (АБ), относятся пероральные пре­параты железа; парентеральные препа­раты железа; комбинированная терапия, включающая рекомбинантный челове­ческий эритропоэтин (рчЭПО), реже -другие эритропоэз-стимулирующие пре­параты (ЭСП) в сочетании с препаратами железа; гемотрансфузии. По данным литературы, и в России, и в европей­ских странах пероральную ферротерапию получают до 91% беременных жен­щин с анемией [1, 2]. На долю внутри­венных препаратов железа приходится не более 10-13%, хотя в некоторых стра­нах Европы внутривенные препараты железа используются почти у половины беременных с АБ. В среднем 2% (0-6%) беременных с анемией получают ЭСП в сочетании с препаратами железа и 3% (0-12%) - гемотрансфузии [3]. Одной из частых проблем при лечении АБ явля­ется резистентность к пероральной ферротерапии.

Кроме этого, в акушерской практике достаточно часто приходится иметь дело с ситуациями, когда беременные женщины после положенных сроков скрининга дли­тельно не обращались к акушеру, и при явке за 2-3 нед до родов обнаруживается снижение уровня гемоглобина (Hb) до 90 г/л. В условиях дефицита времени до родов врачу вряд ли удастся достигнуть быстрого восстановления уровня Hb при приеме пероральных препаратов железа. Он оказывается перед выбором исполь­зования либо внутривенных препаратов железа, либо комбинированной терапии рчЭПО и препаратами железа, либо даже гемотрансфузии.

Цель настоящего исследования - срав­нить эффективность применения внутри­венной ферротерапии и комбинированной терапии рчЭПО совместно с внутривен­ными препаратами железа для лечения АБ в III триместре беременности.

Материал и методы

В исследовании участвовали 2 группы молодых беременных женщин с анемией (табл. 1). Критериями АБ считали Hb <110 г/л в I и III триместрах и <105 г/л - во II три­местре беременности в соответствии с данными Центра по контролю и профи­лактике заболеваний (США) [4]. Согласно рекомендациям Европейской гематологи­ческой ассоциации (EHA), дефицит железа у беременной считали доказанным при ферритине сыворотки (ФС) <20 мкг/л [5].

1-ю группу составили 14 беременных женщин со средним гестационным срокомбеременности 30,7±5,5 нед, концентрацией Hb 85,1±7,3 г/л и доказанным абсолютным дефицитом железа (ФС - 5,9±3,9 мкг/л), что являлось необходимым условием те­рапевтического использования внутривен­ных препаратов железа. Во 2-ю группу вошли 14 беременных с анемией, отоб­ранных случайным образом, со сред­ним гестационным сроком 34,1±3,2 нед, концентрацией Hb 83,9±9,4 г/л и ФС -28,9±26,9 мкг/л (табл. 1) Беременные 1-й группы для лечения анемии получали внутривенный препа­рат железа. Из 14 пациенток 1-й группы 6 получали карбоксимальтозат железа и 8 - железа (III) гидроксид сахарозный комплекс. Перед введением рассчиты­вали общую кумулятивную дозу согласно официальной инструкции по медицинс­кому применению препарата [6, 7]. Сред­няя общая кумулятивная доза составила 1507,7±155,3 (1300-1800) мг. Карбоксимальтозат железа вводили внутривенно капельно в 0,9% растворе натрия хлорида в течение 30-40 мин, разделив получен­ную при расчете дозу препарата на 2 внут­ривенные инфузии с интервалом между введениями не менее 1 нед. Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс назна­чали по 200 мг 3 раза в неделю в виде внутривенной инфузии в 200 мл физиоло­гического раствора.

Беременным 2-й группы (n=14) вво­дили рчЭПО (Эпокрин, ГосНИИ ОЧБ, Рос­сия) в сочетании с одним из внутри­венных препаратов железа: железа (III) гидроксид сахарозный комплекс или карбоксимальтозат железа. РчЭПО вводили в разовой дозе 100 МЕ/кг подкожно 3 раза в неделю, на курс 6 инъекций. Внутривенные препараты железа исполь­зовали по схеме: 200 мг внутривенно 3 раза в неделю, в дни введения рчЭПО, в соответствии с официальной инструк­цией по медицинскому применению пре­паратов. Из 14 беременных 2-й группы 11 получали железа (III) гидроксид са­харозный комплекс и 3 - карбоксимальтозат железа. Перед началом терапии и затем еженедельно в течение 3 нед оп­ределяли показатели гемограммы, коли­чество ретикулоцитов (Ret), концентра­цию ФС. Целевой уровень Hb установили как 110 г/л. Во время лечения оценивали возможные неблагоприятные побочные явления.

Показатели гемограммы (30 парамет­ров), включая уровень Hb, количество Ret, эритроцитов, тромбоцитов определяли на гематологическом анализаторе Sysmex 2000i (Япония). Уровень ФС определяли иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Access (Beckman Coulter, США) с использованием тест-систем фирмы "Beckman Coulter" (США).

Статистическая обработка результа­тов проводилась с использованием стан­дартных средств Microsoft Excel (f-крите-рий Стьюдента, уровень вероятности p) и Statistica 10-я версия. Рассчитывали средние величины (M), стандартное от­клонение (SD) и медиану (Me). Статистически достоверным считали уровень зна­чимости различий средних показателей при р≤0,05.

Результаты

В обеих группах беременных с ане­мией отмечалась отчетливая положи­тельная динамика по концентрации Hb. Прирост Hb через 3 нед терапии соста­вил 17,6±7,0 г/л у беременных 1 -й группы и 21,9±8,9 г/л - 2-й группы. Были достиг­нуты следующие уровни Hb: 103,4±6,2 г/л и 110,2±12,7 г/л в 1-й и 2-й группах соот­ветственно. Средний прирост Hb в сутки в 1-й группе оказался 1,02±0,36 г/л, про­тив 1,59±0,66 г/л во 2-й группе (p=0,009). Таким образом, показатели прироста и конечная концентрация Hb у бере­менных 2-й группы, получавших рчЭПО в сочетании с препаратами железа, оказались выше, чем у беременных 1-й группы, получавших только внутри­венные препараты железа для лечения анемии.

Во 2-й группе целевой уровень Hb 110 г/л был достигнут у 8 (57,1%) из 14 жен­щин, по сравнению с 2 (14,3%) из 14 беременных в 1-й группе (p=0,03), что ука­зывает на более высокую эффективность комбинированной терапии рчЭПО с внут­ривенным препаратом железа.

Динамика количества Ret и Hb у бере­менных с анемией, получавших внутри­венный препарат железа (ВВ) и рчЭПО в сочетании с препаратом железа (ЭПО) показана на рис. 1 и 2.

Из 28 беременных, включенных в ис­следование, была выделена группа из 12 женщин, терапия которым была назна­чена при гестационном сроке 35-37 нед. Из 12 беременных 9 были из 2-й группы и 3 -из 1-й группы. Средний срок бере­менности в начале терапии составил 36,3± 0,87 нед, а средняя продолжительность терапии 15,5±4,84 сут. Средний прирост Hb за все время терапии и за 1 сут соста­вил 20,7±11,26 г/л и 1,6±0,75 г/л соответст­венно (табл. 2).

Максимальный прирост Hb составил 48 г/л за 2 нед терапии у беременной, получавшей комбинированную терапию. Минимальный прирост Hb - 5 г/л через 1 нед был отмечен у женщины, получав­шей внутривенную ферротерапию. Динамика концентрации Hb на фоне терапии у женщин, начавших терапию в 35-37 нед беременности, представлена на рис. 3.

Никаких серьезных нежелательных по­бочных явлений при лечении пациенток 1-й и 2-й групп не выявлено. В 1-й группе 1 беременная ощущала металлический вкус во рту во время введения препарата, еще у 1 пациентки отмечено ощущение жара в начале инфузии.

Обсуждение

Несмотря на то что пероральные пре­параты железа составляют основу те­рапии АБ, внутривенная ферротерапия и комбинированная терапия (рчЭПО в сочетании с препаратами железа) все чаще применяются в акушерской практике. Современные внутривенные препараты железа являются высокоэффективными и безопасными, позволяют одномоментно вводить большие дозы железа, что сущес­твенно сокращает сроки лечения железо-дефицитной анемии у беременных. Вместе с резистентностью к пероральной ферротерапии и случаями непереносимости пероральных препаратов железа одним из по­казаний для внутривенной терапии препа­ратами железа является и необходимость в более быстром повышении Hb у бере­менных с анемией, выявленной за 2-3 нед до родов. Комбинированная терапия рчЭПО и внутривенным железом также яв­ляется эффективным, имеющим патогене­тическое обоснование, способом терапии АБ, которая довольно часто протекает с не­адекватно низкой продукцией ЭПО степени тяжести анемии [8]. В настоящее время нет исследований, в которых бы сравнивалась эффективность внутривенной и комбини­рованной терапии при лечении анемий у беременных.

Согласно данным, полученным нами в проведенном исследовании, абсолютный прирост концентрации Hb и скорость при­роста Hb за сутки у беременных с анемией, получавших комбинированную терапию, хотя и были выше, статистически досто­верно не отличались от таковых показате­лей у беременных, которым проводилась внутривенная ферротерапия (табл. 3). При этом целевой уровень Hb=110 г/л через 3 нед терапии был достигнут у 57,1% жен­щин, получавших рчЭПО, и только у 14,3% беременных, пролеченных внутривенным препаратом железа (p=0,03) (см. табл. 3). Количество Ret через 3 нед терапии также статистически достоверно было выше у женщин, получавших рчЭПО терапию (табл. 4), что указывает на более интен­сивный и продолжительный эритропоэз, стимулирующий эффект рчЭПО.

Учитывая незначительную разницу в среднем приросте Hb за весь период те­рапии, с одинаковым успехом можно было бы одинаково рекомендовать применение и внутривенной ферротерапии, и комбини­рованной терапии (рчЭПО и препаратами железа) для лечения АБ в III триместре беременности, особенно за 2-3 нед до родов. Однако следует учитывать, что це­левой уровень Hb гораздо чаще дости­гается при рчЭПО терапии. Кроме этого, A. Krafft и соавт. представили данные о том, что при резистентности к пероральным препаратам железа вероятность неэф­фективности внутривенной ферротерапии составляет 50% [9]. По нашему мнению, это связано с неадекватно низкой про­дукцией ЭПО степени тяжести анемии, часто наблюдаемой при АБ, что обуслов­ливает высокую эффективность рчЭПО терапии [9]. Перед применением внутри­венных препаратов железа требуется обя­зательное лабораторное подтверждение дефицита железа у беременной, тогда как перед рчЭПО терапией в нем нет необхо­димости [10]. Показанием для рчЭПО те­рапии АБ является резистентность к пероральной ферротерапии в течение 2-4 нед, Hb<90 - 95 г/л или необходимость в быс­тром повышении Hb, например перед родами. Разовая доза рчЭПО 100 МЕ/кг 3 раза в неделю является наиболее эф­фективной при условии обязательного сочетанного применения рчЭПО с пре­паратами железа, необходимого для профилактики функционального дефи­цита железа [11, 12]. Средний прирост Hb у беременных, получавших рчЭПО в нашем исследовании, составил 21,9±8,9 (12-48) г/л, что вполне достаточно для подготовки к родоразрешению беремен­ной с анемией среднетяжелой степени за 2-3 нед до предполагаемого срока родов.

Ретикулоцитарная реакция в виде значительного увеличения количе­ства ретикулоцитов (Ret) была отмечена в обеих группах: через 1 нед терапии Ret повышались с 13,9±5,2 до 30,6±8,6%о и с 17,8±8,8 до 32,3±11,3% в 1-й и 2-й группах соответственно (р>0,05). Через 3 нед терапии у беременных 2-й группы количество Ret статистически достоверно было выше, чем в 1-й группе: 25,8±5,7 и 15,9±1,8% соответственно (р=0,00005) (табл. 4). Подобное увеличе­ние числа Ret свидетельствует о нали­чии именно железодефицитной анемии и прогнозирует эффективность примене­ния выбранного лечения.

Заключение

Применение комбинированной терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином и внутривенными препаратами железа является эффективной лечебной так­тикой у беременных с анемией за 2-3 нед до предполагаемого срока родов. В этом случае использование рчЭПО в сочетании с препаратами железа является эффективным и безопасным методом лечения АБ, дает быстрый терапевтический эф­фект с повышением Hb уже через 3 нед на 21,9±8,9 г/л и является альтернативой для гемотрансфузий.

Сведения об авторах

Аиари Манел

Должность: врач акушер-гинеколог, аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

e-mail: dr.manel.ayari@gmail.com

Демихов Валерий Григорьевич

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: директор Научно-клинического центра гематологии, онкологиии и иммунологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

Почтовый адрес: 390029, г. Рязань, ул. Строителей, д. 5В

Телефон: (910) 644-31-41

e-mail: demix777@ya.ru

Миров Игорь Михайлович

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

Лебедев Вячеслав Вячеславович

Должность: аспирант кафедры педиатрии с курсом детской хирургии и педиатрии

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

e-mail: lebedev@hemacenter.org

Инякова Наталья Викторовна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: врач-гематолог Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

e-mail: inyakova@hemacenter.org

Головицина Ольга Александровна

Должность: врач-лаборант Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

e-mail: zavlab@hemacenter.org

Румянцев Александр Григорьевич

Cтепень/зв.: академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

Должность: генеральный директор ФГБУ

Место работы: ФГБУ "Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева" Минздрава России, Москва