Метформин пролонгированного высвобождения - новый стандарт лечения сахарного диабета типа 2

Эпидемический характер распространения заболевания послужил поводом для разработки четких алгоритмов управления СД2. Препаратом выбора во всех актуальных на сегодняшний день клинических рекомендациях является метформин - препарат, применяемый для лечения нарушений углеводного обмена вот уже более полувека.

Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина

Согласно современным представлениям о клеточных и молекулярных механизмах действия препарата, наибольшую активность метформин проявляет в печени. Захват препарата гепатоцитами опосредован активностью транспортера органических катионов 1.

Ранее полагали, что способность снижать уровень глюкозы в крови обусловлена активацией АМФ-активируемой протеинкиназы, но сейчас доказано, что антигипергликемическое действие метформина связано с высокоспецифичным ингибированием комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи переноса электронов (рис. 1) [2].

Метформин в современных рекомендациях по управлению сахарным диабетом типа 2

В настоящее время метформин занимает центральное место во всех актуальных рекомендациях по управлению СД2.

Так, в согласованном алгоритме Американской и Европейской диабетических ассоциаций (ADA/EASD) 2012 г. настоятельно рекомендуется использовать метформин в качестве средства первой линии (при отсутствии противопоказаний или непереносимости), сразу при постановке диагноза СД2, в дополнение к коррекции образа жизни, диетическим рекомендациям и физическим упражнениям.

Предпочтение, отдаваемое этому лекарственному средству, не случайно: эффективность и безопасность метформина имеют огромную доказательную базу, стоимость его невысока, но особенно привлекательна способность препарата снижать риск развития кардиоваскулярных осложнений.

Метформин в виде монотерапии снижает уровень HbA 1c на 1-1,5%. В том случае, если с помощью монотерапии метформином не удается достичь целевых показателей гликемии, в алгоритме ADA/EASD рекомендован переход на комбинированную терапию двумя пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), причем одним из них должен быть метформин (рис. 2) [5].

В актуальных на сегодняшний день отечественных Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД 2013 г. выбор терапии на старте лечения зависит от исходного уровня HbA 1c. Метформин в качестве монотерапии рекомендуется использовать при HbA 1c 6,5-7,5%, причем в качестве альтернативы ему предлагаются только дорогостоящие препараты инкретинового ряда.

При уровне HbA 1c 7,6-9,0% в российских алгоритмах рекомендована комбинированная терапия с указанием на то, что "к наиболее рациональным комбинациям относятся сочетания метформина (базового препарата, снижающего инсулинорезистентность) и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина" (рис. 3).

Таким образом, на сегодняшний день метформин при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости является неотъемлемой составной частью терапии СД2 на всех этапах лечения.

Метформин в профилактике сахарного диабета типа 2

Одной из наиболее перспективных областей применения метформина является профилактика СД2. В исследованиях Diabetes Prevention Program (DPP) и Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) назначение метформина снижало риск развития диабета в меньшей степени, чем модификация образа жизни (31 против 58%). Однако среди женщин с гестационным диабетом в анамнезе терапия метформином приводила к снижению риска развития СД2 на 50% [8]. Кроме того, по результатам дальнейшего наблюдения длительностью 10 лет прием метформина оказался самым экономичным способом профилактики СД2 [9].

Согласно уже упомянутым алгоритмам Американской диабетической ассоциации 2014 г., метформин рекомендован для профилактики диабета у лиц с нарушением толерантности к глюкозе (уровень доказательности A), нарушением гликемии натощак (уровень доказательности Е), с уровнем HbA 1c 5,7-6,4% (уровень доказательности Е), а также лицам с ИМТ> 35 кг/м² в возрасте до 60 лет и женщинам с гестационным диабетом в анамнезе (уровень доказательности A) [6]. В отечественных рекомендациях 2013 г. также допускается назначение метформина лицам с очень высоким риском развития СД в дозах 250-850 мг 2 раза в день (в зависимости от переносимости) особенно это касается лиц моложе 60 лет с ИМТ >30 кг/м² при отсутствии противопоказаний [7]. Как следствие, применение метформина является надежным и недорогим способом профилактики СД среди пациентов группы риска.

Метформин и ожирение

Согласно данным ВОЗ (2008), около 35% взрослых людей во всем мире страдают от ожирения или избыточной массы тела (ИМТ >25 кг/м² ). В частности в Российской Федерации от избыточной массы тела страдают 29,8% женщин и 18,4% мужчин. Это примерно четвертая часть населения, которая подвержена высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений углеводного обмена.

Выбор лекарственных препаратов для снижения массы тела крайне скуден, и метформин в их число формально не входит. Однако в целом ряде исследований показано, что на фоне приема данного препарата наблюдается достоверное снижение массы тела. Так, в метаанализе 31 исследования, проведенного с 1966 по 2006 г. и включившего суммарно данные 4570 пациентов, прием метформина приводил к снижению ИМТ в среднем на 5,3% при средней продолжительности приема 1,8 года [10].

Отчасти способность метформина снижать массу тела обусловлена увеличением плазменных уровней ГПП-1 на фоне его приема. Kappe и соавт. показали, что метформин улучшает секрецию ГПП-1 L-клетками in vitro, поэтому в плазме пациентов, длительно получающих метформин, как правило, отмечаются повышенные уровни ГПП-1 [11].

Кроме того, есть данные о том, что метформин способствует более здоровому распределению жировой клетчатки в организме, в первую очередь снижая долю висцерального жира [12]. Лечение ожирения является одной из наиболее привлекательных для клинициста областей применения метформина, что подтверждает повсеместная практика назначения препарата для снижения массы тела off-label.

Метформин и рак

В ряде доклинических и клинических исследований, связанных с применением метформина, было задокументировано снижение уровня онкологической смертности, что привело к волне интереса к антионкогенным свойствам препарата.

В частности интересен метаанализ 47 независимых исследований и 65 540 случаев рака у пациентов с СД2. Согласно его результатам, на фоне приема метформина риск развития рака любой локализации снижался на 31% [суммарный относительный риск 0,69; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,52-0,90], общая смертность от рака снижалась на 34% (суммарный относительный риск - 0,66, 95% ДИ 0,54-0,81; I 2 =21%) [13].

Способность метформина снижать уровень инсулина в крови, вероятно, играет ключевую роль в его противоопухолевой активности, так как инсулин обладает митогенным эффектом, а для опухолевых клеток характерны высокие уровни рецептора к инсулину, что указывает на потенциальную чувствительность к анаболическим свойствам данного гормона. Кроме того, у метформина есть прямые инсулиннезависимые противоопухолевые эффекты: на фоне его приема увеличиваются соотношение фосфоинозитол3-киназа/mTOR (mammalian target of rapamycin - протеинкиназа серин-треониновой специфичности), экспрессия транспортера органического катиона-1/2/3, экспрессия LKB1 (liver kinase B1), экспрессия TSC2 (Tuberous Sclerosis Complex 2).

Метформин и хроническая болезнь почек

Пациенты с СД и хронической болезнью почек (ХБП) требуют особого внимания в связи с изменением фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств и многократно увеличивающимся на этом фоне риском гипогликемии. Проблема заключается и в том, что чаще всего данные пациентов с ХБП исключаются из исследований, поэтому информация о безопасности и эффективности лекарственных препаратов у данной категории пациентов чаще всего отсутствует.

Ранее считалось, что метформин категорически противопоказан пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ<60 мл/мин) в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Однако в настоящее время это противопоказание пересмотрено, и, согласно новым данным, метформин может назначаться пациентам с СД и ХБП при СКФ>30 мл/мин (по версии некоторых авторов, >45 мл/мин). А вот при использовании препаратов сульфонилмочевины, глинидов и инсулина у данной категории пациентов следует быть крайне осторожными в связи с высоким риском развития гипогликемии [14].

Так, в актуальных британских рекомендациях допускается использование метформина в качестве препарата выбора у лиц с СКФ>30 мл/мин, но при условии частого мониторинга функции почек и коррекции дозы метформина. Канадская диабетическая ассоциация в своих рекомендациях ограничивает дозу метформина для лиц с СКФ 30-60 мл/мин до 850 мг/день [15].

В актуальных российских рекомендациях по управлению СД 2013 г. рекомендовано использование метформина при СКФ>45 мл/мин, но при условии коррекции дозы и контроля показателей, отражающих функцию почек [7].

Таким образом, не подлежит сомнению, что при умеренном снижении функции почек метформин может и должен оставаться препаратом выбора у пациентов с СД2.

Метформин и кардиоваскулярные исходы

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают занимать лидирующее положение в структуре смертности пациентов с СД2.

Исследование United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) стало первым, в котором было показано улучшение клинических исходов у пациентов с СД на фоне приема метформина. В нем приняли участие 5102 пациента, которые наблюдались более 20 лет. Согласно полученным результатам, у лиц с избыточной массой тела метформин снижал риск развития ассоциированных с диабетом клинических исходов на 32%, число смертей, связанных с диабетом, - на 42% и общую смертность - на 36% [16]. Даже спустя 10 лет после завершения основного этапа исследования у пациентов, получавших метформин, риск развития ассоциированных с диабетом клинических исходов был ниже на 21%, инфаркта миокарда - на 33%, смерти от любых причин - на 27% [17].

Кардиопротективное действие метформина, вероятно, обусловлено целым рядом эффектов, оказываемых препаратом на сердечную мышцу и сосудистую стенку.

Положительное влияние метформина на эндотелиальную функцию нашло подтверждение в нидерландском исследовании 2013 г., согласно результатам которого прием препарата достоверно снижал уровень таких повреждающих факторов, как фактор Виллебранда, sVCAM-1, тканевой активатор плазминогена, ингибитор активатора плазминогена-1, растворимый Е-селектин, С-реактивный белок, и снижал сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность на 34% [18]. В эксперименте на животных моделях было показано, что метформин улучшает метаболизм в сердечной мышце (нормализуя соотношение окисляемых жирных кислот к глюкозе) [19].

Еще совсем недавно не вызывало сомнений, что метформин категорически противопоказан лицам с хронической сердечной недостаточностью в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Однако данные недавнего метаанализа, включившего 9 исследований и 34 000 пациентов, свидетельствуют о том, что это противопоказание может быть пересмотрено. Согласно его результатам, метформин достоверно снижает уровень смертности у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению с препаратами сульфонилмочевины [23 против 37%; относительный риск (ОР) 0,80; ДИ 0,74-0,87] [20].

Метформин и повышение уровня печеночных трансаминаз

Неалкогольный стеатогепатит (неалкогольная жировая болезнь печени, жировой гепатоз) занимает центральное место в структуре патологии печени у лиц с метаболическими нарушениями и диагностируется почти у 1/3 взрослого населения в развитых странах. У пациентов с СД2 жировой гепатоз развивается примерно в 4 раза чаще, чем в общей популяции [21].

Ключевую роль в патогенезе стеатогепатита играет инсулинорезистентность, именно поэтому в основе его лечения, помимо модификации образа жизни, лежит назначение препаратов, повышающих чувствительность клеток к инсулину. Среди практикующих эндокринологов существует пагубная практика отмены метформина даже при незначительном превышении нормы уровней АЛТ и АСТ, что с точки зрения гепатолога категорически неверно. Как правило, при жировом гепатозе наблюдается небольшое повышение печеночных трансаминаз - до 3 норм, до этого уровня использование метформина в управлении СД2 не только допустимо, но и необходимо для лечения неалкогольного стеатогепатита [22].

Метформин пролонгированного высвобождения - новые технологии в клинической практике

До недавнего времени очевидные преимущества метформина частично нивелировались высокой частотой развития побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта, что приводило к отказу от приема препарата. Это послужило поводом для разработки новой лекарственной формы - метформина замедленного высвобождения (extended-release).

Для того чтобы обеспечить всасывание препарата преимущественно в верхних отделах пищеварительного тракта, в таблетке метформина пролонгированного действия была использована система "гель внутри геля" (GelShield Diffusion System). Метформин содержится в гранулах гидрофильного полимерного матрикса внутренней фазы, которые распределены внутри наружного полимерного матрикса (рис. 4).

Однако следует иметь в виду и предупреждать пациентов, что неактивная часть таблетки метформина замедленного высвобождения выводится в неизмененном виде. Иначе это может привести к ошибочным выводам и немотивированному отказу от использования данной лекарственной формы.

Сахароснижающий эффект метформина пролонгированного действия сравним с таковым у метформина немедленного высвобождения. В двойном слепом рандомизированном исследовании, в рамках которого пациенты с недавно диагностированным СД2 получали обычную форму метформина или метформин пролонгированного действия в течение 24 нед, метформин пролонгированного высвобождения снижал HbA 1c немного сильнее (-1,06%), чем форма препарата немедленного высвобождения [24].

Метформин пролонгированного высвобождения и триглицериды: есть ли проблема?

В ряде исследований было показано ухудшение показателей липидного обмена в виде небольшого повышения уровня триглицеридов на фоне приема метформина замедленного высвобождения при отсутствии значительного влияния на уровень общего холестерина, ЛПНП или ЛПВП (см. таблицу) [24-26].

Однако, как показано в таблице, динамика уровня триглицеридов на фоне приема препарата замедленного действия незначительна, а в исследовании S. Schwartz и соавт. (2006) носит положительный характер.

Заключение

Метформин в течение многих лет является неотъемлемым компонентом терапии СД2, занимая центральное место во всех актуальных клинических рекомендациях по его лечению.

Метформин пролонгированного высвобождения, обладая всеми преимуществами обычной формы препарата, лишен значительной части его недостатков. На фоне его приема отмечаются снижение частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и улучшение приверженности лечению. Сведения о том, что на фоне приема пролонгированной формы препарата повышается уровень триглицеридов, противоречивы и требуют дальнейшего изучения.