Випидия - новый ингибитор дипептидилпептидазы-4

Т. Б. Моргунова, В. В. Фадеев

ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России

Лекарственные средства:

Випидия®

Алоглиптин

МКБ-10:

E11 Сахарный диабет II типа

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) - пероральные сахароснижающие препараты, которые, воздействуя через систему инкретинов, глюкозозависимо увеличивают секрецию инсулина и снижают уровень глюкагона. Терапия иДПП-4 в целом хорошо переносится в связи с низким риском гипогликемий, прибавки веса и развития других нежелательных явлений. Алоглиптин - новый препарат из класса иДПП-4. Применение алоглиптина 1 раз в день при монотерапии или в комбинации с другими сахаронижающими средствами приводит к значимому улучшению гликемического контроля. Кардиоваскулярная безопасность алоглиптина была продемонстрирована в недавно проведенном рандомизированном контролируемом исследовании. В статье приведены данные об эффективности и безопасности алоглиптина, а также обсуждается роль иДПП-4 в лечении сахарного диабета типа 2.

сахарный диабет типа 2, пероральная сахароснижающая терапия, ингибиторы ДПП-4, алоглиптин

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 29-34.

Количество пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) практически достигло масштабов эпидемии, причем заболеваемость им во всем мире продолжает расти. Микро- и макрососудистые осложнения СД2 оказывают неблагоприятное воздействие на качество и продолжительность жизни пациентов [1]. Развитие поздних осложнений СД является основной причиной инвалидизации и смертности этих пациентов.

В настоящее время для лечения СД2 используются разные классы сахароснижающих препаратов. В США и странах Европы в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с СД2 рекомендован метформин, что обусловлено его эффективностью и низкой стоимостью. Однако СД - это прогрессирующее заболевание, и со временем большинству пациентов для достижения адекватного гликемического контроля требуется назначение нескольких препаратов [1].

Можно использовать разные комбинации сахароснижающих средств, их выбор в значительной степепи будет определяться предпочтениями пациента, переносимостью, кратностью приема и стоимостью препаратов. Так, применение ряда сахароснижающих средств сопряжено с риском развития нежелательных явлений, в частности гипогликемии, прибавки веса, дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта и задержки жидкости, что может ограничить их использование в долгосрочной перспективе [2, 3].

Одним из современных подходов к лечению СД является применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), воздействующих через систему инкретинов. Механизм действия иДПП-4 дополняет действие других сахароснижающих препаратов, что объясняет их широкое использование в комбинированной терапии. Кроме того, переносимость препаратов этого класса, как правило, хорошая. Они редко приводят к развитию гипогликемии, не влияют на вес и могут способствовать улучшению функции β-клеток поджелудочной железы [1]. Випидия (алоглиптина бензоат) - это новый препарат из класса иДПП-4.

Випидия: механизм действия и фармакодинамика

Алоглиптин - нековалентный иДПП-4, мощный, высокоселективный препарат; его селективность в отношении фер- мента ДПП-4 в 10 000 раз выше, чем к ДПП-2, ДПП-8 и ДПП-9 [4, 5]. Впервые он был утвержден в Японии в 2010 г. для лечения взрослых с СД2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне диеты и физической нагрузке в качестве монотерапии или в сочетании с препаратом из класса ингибиторов α-глюкозидаз, тиазолидиндионов, препаратов сульфонилмочевины или метформина. Позже, в 2013 г., препарат был зарегистрирован в США в монотерапии, а также в Европе для применения в комбинированной терапии [1].

У пациентов с СД2 сахароснижающее действие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) - инкретина, секретируемого в желудочно-кишечном тракте, снижено. Эндогенный ГПП-1 инактивируется ферментом ДПП-4, ингибирование ДПП-4 замедляет деградацию эндогенного ГПП-1, пролонгируя его действие [6]. В доклинических исследованиях было показано, что алоглиптин повышает и пролонгирует действие ГПП-1 путем подавления активности ДПП-4.

На животных моделях было установлено, что алоглиптин дозозависимо ингибирует активность ДПП на 28-82% и повышает уровень ГПП-1 в плазме в 3,2-6,4 раза после 2 дней применения, и снижает уровень глюкагона на 23-26% спустя 4 нед [7]. Это приводило к улучшению толерантности к глюкозе, повышению секреции инсулина в первую фазу после пероральной нагрузки глюкозой, снижению уровня гликированного гемоглобина уровни (HbA1c) и улучшению функции β-клеток [1].

После перорального приема алоглиптин быстро всасывается, и прием пищи не оказывает существенного влияния на его биодоступность. Пиковые концентрации в плазме достигаются в среднем через 1-2 ч после приема препарата [5, 8, 10].

После всасывания алоглиптин хорошо распределяется в тканях, средний объем распределения составляет 60,9 л [10].

Алоглиптин медленно выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде; период полувыведения составляет 12-21 ч. Алоглиптин подвергается незначительному метаболизму с образованием двух метаболитов, M1, являющегося N-деметилированным, и М2, являющегося N-ацетилированным. Эти метаболиты составляют <2 и <6% от исходного вещества соответственно. Возраст, расовая принадлежность и пол не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата [5, 8, 9, 10]. Випидия выпускается в дозировках 12,5 и 25 мг: рекомендуемая доза для пациентов с нормальной функцией почек или при ее легком снижении (клиренс креатинина > 50 до ≤ 80 мл/мин) составляет 25 мг 1 раз в день; при снижении функции почек средней тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 до ≤ 50 мл/мин) дозу алоглиптина необходимо снизить в 2 раза, т.е. до 12,5 мг 1 раз в сутки.

После однократного приема алоглиптина в дозе 25- 800 мг у здоровых и применения препарата в течение 2 нед в дозах 25-400 мг/сут у пациентов с СД2 в среднем ингибирование фермента ДПП-4 составляло 93-99%, и при применении любых доз препарата уровень ГПП-1 возрастал в 2-4 раза. Фармакокинетический профиль алоглиптина и тот факт, что активность фермента ДПП-4 ингибируется более чем на 80% в течение 24 ч после приема препарата, позволяет рекомендовать прием алоглиптина 1 раз в сутки [1].

Випидия: эффективность

Эффективность препарата випидия изучалась в крупных рандомизированных исследованиях с участием достаточно большого количества пациентов. В проведенных исследованиях было показано, что клинически значимое улучшение показателей гликемического контроля (уровней гликированного гемоглобина и глюкозы плазмы натощак) у пациентов с СД2 отмечается на фоне применения алоглиптина как при монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами: метформином, пиоглитазоном, производным сульфонилмочевины и инсулином. Назначение препарата випидия в дозе 25 мг сопровождалось снижением уровня HbA1c по сравнению с исходным на 0,5-0,9%, при этом выраженное снижение уровня HbA1c отмечено уже после 4 нед терапии; значимое снижение уровня ГПН по сравнению с плацебо было отмечено уже через 1 нед после начала терапии [12-17]. При этом достигнутое улучшение уровня тощаковой гликемии сохранялось на протяжении исследования как в монотерапии, так и при добавлении алоглиптина к другим сахароснижающим препаратам.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, стандартизованная разность средних (SMD) снижения уровня HbA1c по сравнению с контрольной группой (с применением плацебо или препарата сравнения) составила -0,81 [95% доверительный интервал (ДИ) -1,11; -0,51] для алоглиптина 12,5 мг и -0,98 (95% ДИ -1,30; -0,66) для алоглиптина 25 мг, в то время как отличия для глюкозы плазмы натощак (ГПН) составили -0,43 (95% ДИ: -0,6; -0,26) и -0,51 (95% ДИ: -0,68; -0,34) [18].

Подтверждением эффективности сахароснижающего действия препарата випидия могут служить результаты исследования ENDURE (Efficacy and Safety of Alogliptin Plus Metformin Compared to Glipizide Plus Metformin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus). В проведенном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали продолжительность эффективности и безопасности терапии препаратом випидия или глипизидом в комбинации с метформином у пациентов с СД2, ранее не достигших адекватного гликемического контроля на стабильной дозе метформина. Пациенты в этом исследовании были рандомизированы в группу терапии препаратом випидия 12,5 мг 1 раз в день + метформин (n=880), 25 мг 1 раз в день + метформин (n=885) и глипизид 5 мг, титруемый максимально до дозы 20 мг + метформин (n=874). Продолжительность лечения составила 104 нед (2 года). Снижение уровня HbA1c к 104-й неделе составило -0,68%, -0,72% и -0,59% в группе випидия 12,5; 25 мг и глипизид, соответственно.

Следует отметить, что в группе терапии препаратом випидия в дозе 25 мг к 104-й неделе лечения значимо большее число пациентов (48,5%) достигли уровня HbA1c≤7% по сравнению с группой пациентов, принимавших глипизид (р=0,004). Кроме того, терапия препаратом випидия в дозах 12,5 и 25 мг сопровождалась значимо более выраженным снижением уровня глюкозы плазмы натощак на 104-й неделе по сравнению с терапией глипизидом (-0,9; -3,2 и 5,4 мг/дл соответственно; р<0,01).

По результатам проведенного исследования был сделан вывод об эффективном снижении уровня гликемии и глики- рованного гемоглобина при добавлении препарата випидия к монотерапии метформином и, что важно, удержании достигнутых показателей гликемического контроля на протяжении 2 лет [16].

Випидия: безопасность и переносимость

В целом препараты класса иДПП-4 характеризуются хорошим профилем безопасности. В проведенных исследованиях по препарату випидия было показано, что большинство возникших нежелательных явлений были легкой или умеренной интенсивности и не были дозозависимыми.

По данным объединенного анализа, включавшего результаты 13 плацебо-контролируемых и исследований с препаратом сравнения II и III фазы, частота возникновения нежелательных явлений в ходе лечения была сопоставима между группами как на монотерапии алоглиптином, так и на комбинации препаратов. Частота серьезных нежелательных явлений и число пациентов, досрочно прекративших лечение вследствие развития побочного явления, на фоне терапии алоглиптином была несколько выше по сравнению с группой плацебо, однако ниже, чем в группах с использованием препарата сравнения. Наиболее распространенные побочные эффекты при применении алоглиптина (возникали у ≥5% пациентов, получавших алоглиптин 25 мг или чаще, чем на терапии плацебо/препарат сравнения): головная боль, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей [1].

При применении иДПП-4 стимуляция секреции инсулина происходит глюкозозависимо, поэтому риск гипогликемии на фоне терапии препаратами этого класса минимальный [19].

С учетом механизма действия, риск возникновения гипогликемии на фоне терапии алоглиптином низкий, в том числе у пациентов старшего возраста [16, 19-22]. По данным 12-недельного исследования, монотерапия алоглиптином в дозах 12,5 и 25 мг не сопровождалась возникновением гипогликемий [20] и, по результатам 26-недельного исследования, приводила к возникновению гипогликемий легкой/средней тяжести только у 1,5-3,0% больных [45 16]. По данным метаанализа 10 исследований, существенных отличий по частоте возникновения гипогликемий между группами терапии алоглиптином и контрольной (терапия плацебо или препаратом сравнения) не отмечено: для алоглиптина 12,5 мг отношение шансов составило 0,87 (95% ДИ 0,20-3,69), для алоглиптина 25 мг 0,97 (95% ДИ 0,23-4,01) [18]. Значимых отличий по частоте гипогликемий между пациентами молодого и пожилого возраста не было [22].

Отдельно в проведенных исследованиях оценивали влияние препарата випидия на массу тела. Прибавка веса является распространенным побочным эффектом у пациентов с СД2, получающих производные сульфонилмочевины, и может в значительной степени снизить приверженность пациента к терапии. Терапия препаратом випидия не способствовала прибавке веса, и, по данным ряда работ, в частности исследования ENDURE, было отмечено некоторое снижение массы тела в отличие от глипизида, где произошла прибавка веса. Таким образом, хорошая переносимость, отсутствие прибавки веса и низкий риск гипогликемий при применении алоглиптина и других иДПП-4 обусловливают их значительное терапевтическое преимущество.

Кардиоваскулярная безопасность

Как известно, пациенты с СД2 относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и вопрос кардиоваскулярной безопасности является одним из наиболее важных вопросов современной сахароснижающей терапии. Изначально вопросы кардиологической безопасности возникли по отношению к некоторым уже одобренным к применению препаратам и к еще разрабатываемым препаратам для лечения СД2. В июле 2008 г. Экспертный комитет по эндокринологическим и метаболическим препаратам США (Food and Drug Administration, FDA) выпустил руководство по оценке безопасности сахароснижающих препаратов в отношении сердечно-сосудистых рисков ("Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes").

В данном руководстве описаны требования к оценке сердечно-сосудистой безопасности новых сахароснижающих препаратов до и после их утверждения [23]. В дальнейшем было начато проведение нескольких исследований по оценке кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов.

Кардиоваскулярную безопасность терапии алоглиптином при СД2 оценивали в объединенном анализе 11 клинических исследований II и III фазы. В исследованиях продолжительностью 12-52 нед пациенты были рандомизированы в группу терапии алоглиптином 12,5 или 25 мг (n=4168; 2023 пациенто-лет) или препаратом сравнения (n=1860; 966 пациенто-лет). Препаратами сравнения служили метформин, производные сульфонилмочевины, пиоглитазон или инсулин (n=1169; 793 пациенто-лет) или плацебо (n=691; 263 пациенто-лет). Первичной конечной точкой была частота крупных сердечно-сосудистых событий (MACE), представляющая комбинацию событий: смерти от сердечнососудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или нефатального инсульта. По результатам анализа, не отмечено отличий по частоте развития первичной конечной точки между пациентами, получавшими алоглиптин (13 MACE, 2023 пациенто-лет) или препарат сравнения (10 MACE, 966 пациенто-лет): отношение рисков составило 0,635 (односторонний ДИ 97,5%: 0,0-1,406). Также не было значимых отличий между группами по частоте развития некрупных сердечно-сосудистых событий (аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность); 10 случаев зарегистрировано в группе алоглиптина и 3 в группе сравнения (р=0,263) [24].

В 2013 г. были опубликованы результаты исследования EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard of Care). В нем оценивалась кардиоваскулярная безопасность алоглиптина при сравнении с плацебо у пациентов с СД2, перенесших острый коронарный синдром за 15-90 дней до рандомизации. Пациенты были рандомизированы в группу терапии алоглиптином (n=2701) или плацебо (n=2679), в дополнение к имеющейся стан- дартной сахароснижающей и сердечно-сосудистой терапии.

Длительность лечения составила до 40 мес (медиана - 18 мес). Терапия алоглиптином была не хуже по сравнению с плацебо в отношении частоты возникновения крупных сердечно-сосудистых событий. Первичная конечная точка развилась у 305 пациентов в группе терапии алоглиптином (11,3%) и у 316 пациентов (11,8%) в группе плацебо. Отношение рисков - 0,96, а верхняя граница одностороннего ДИ составила 1,16, что соответствовало установленной границе ≤1,3 для дизайна с неменьшей эффективностью препарата по сравнению с контрольным. Динамика уровня HbA1c по сравнению с исходным составила -0,33% в группе терапии алоглиптином и +0,03% в группе плацебо (р<0,001). По результатам проведенного исследования было показано, что терапия алоглиптином не увеличивает риск развития крупных сердечно-сосудистых событий у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, т.е. у пациентов с СД2, недавно перенесших острый коронарный синдром (отношение рисков равно 0,962; односторонний 97,5% ДИ: 0, 1,16) [25].

Заключение

Алоглиптин является высокоселективным иДПП-4. В клинических исследованиях продолжительностью до 2 лет применение алоглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, приводило к существенному улучшению гликемического конроля у пациентов с СД2, в том числе в пожилом возрасте. У пациентов из группы очень высокого кардиоваскулярного риска применение алоглиптина не сопряжено с повышением риска сердечно-сосудистых событий.

Сведения об авторах

Татьяна Борисовна Моргунова - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии

Место работы: ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России

e-mail: tanmorgun@mail.ru

Валентин Викторович Фадеев - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой эндокринологии, заместитель директора

МКБ-10

E11 Сахарный диабет II типа

Литература

1. Seino Y., Yabe D. Alogliptin benzoate for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2014; Vol. 15 (6): 851-63.

2. Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes: comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm. Am J Med. 2013; Vol. 126: S10-S20.

3. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012; Vol. 35: 1364-79.

4. Feng J., Zhang Z., Wallace M.B. et al. Discovery of alogliptin: a potent, selective, bioavailable, and efficacious inhibitor of dipeptidyl peptidase IV. J Med Chem. 2007; Vol. 50: 2297-300.

5. Christopher R., Covington P., Davenport M. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of single increasing doses of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor alogliptin in healthy male subjects. Clin Ther. 2008; Vol. 30: 513-27.

6. Wajchenberg B.L. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr Rev. 2007; Vol. 28: 187-218.

7. Moritoh Y., Takeuchi K., Asakawa T. et al. Chronic administration of alogliptin, a novel, potent, and highly selective dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, improves glycemic control and beta-cell function in obese diabetic ob/ob mice. Eur J Pharmacol. 2008; Vol. 588: 325-32.

8. Covington P., Christopher R., Davenport M. et al. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and tolerability profiles of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, multiple-dose study in adult patients with type 2 diabetes. Clin Ther. 2008; Vol. 30: 499-512.

9. Karim A., Covington P., Christopher R. et al. Pharmacokinetics of alogliptin when administered with food, metformin, or cimetidine: a two-phase, crossover study in healthy subjects // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2010; Vol. 48: 46-58.

10. Karim A., Bridson W., Fleck P. et al. Disposition of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor [14C] alogliptin benzoate ([14C]SYR-322) after oral administration to healthy male subjects [abstract]. AAPS J. 2007; Vol. 9: T3552.

11. Karim A., Fleck P., Harrell R.E. et al. Effects of age, race and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of alogliptin, a novel and highly selective dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in healthy subjects [abstract PI-14]. Clin Pharmacol Ther. 2008; Vol. 83 (suppl.). P. S13.

12. Pratley R.E., Kipnes M.S., Fleck P.R. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by glyburide monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009; Vol. 11: 167-76.

13. Pratley R.E., Reusch J.E., Fleck P.R. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin added to pioglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin. 2009; Vol. 25: 2361-71.

14. Rosenstock J., Rendell M.S., Gross J.L. et al. Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1C) without causing weight gain or increased hypoglycaemia. Diabetes Obes Metab. 2009; Vol. 11: 1145-52.

15. Nauck M.A., Ellis G.C., Fleck P.R. et al. Efficacy and safety of adding the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Int J Clin Pract. 2009; Vol. 63: 46-55.

16. Del Prato S., Camisasca R., Wilson C., Fleck P. Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared to glipizide over 2 years when used in combination with metformin. Diabetes Obes Metab. 2014 Dec. Vol. 16 (12): 239-1246.

17. DeFronzo R.A., Fleck P.R., Wilson C.A., Mekki Q.; Alogliptin Study 010 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2008; Vol. 31: 2315-17.

18. Berhan A., Berhan Y. Efficacy of alogliptin in type 2 diabetes treatment: a meta-analysis of randomized doubleblind controlled studies. BMC Endocr Disord. 2013; Vol. 13: 9.

19. Drucker D.J., Sherman S.I., Gorelick F.S. et al. Incretinbased therapies for the treatment of type 2 diabetes: evaluation of the risks and benefits. Diabetes Care. 2010; Vol. 33: 428-33.

20. Seino Y., Fujita T., Hiroi S. et al. Efficacy and safety of alogliptin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, dose-ranging comparison with placebo, followed by a long-term extension study. Curr Med Res Opin. 2011; Vol. 27: 1781-92.

21. Rosenstock J., Wilson C., Fleck P. Alogliptin versus glipizide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study. Diabetes Obes Metab. 2013; Vol. 15: 906-14.

22. Pratley R.E., McCall T., Fleck P.R. et al. Alogliptin use in elderly people: a pooled analysis from phase 2 and 3 studies. J Am Geriatr Soc. 2009; Vol. 57: 2011-9.

23. FDA Guidance for Industry. Diabetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Available from: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf [Accessed Jan. 2014].

24. White W.B., Pratley R., Fleck P. et al. Cardiovascular safety of the dipetidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2013; Vol. 15: 668-73.

25. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2013; Vol. 369: 1327-35.