Радия хлорид, 223Ra (Radium chloride, 223Ra)

Перед применением препарата Радия хлорид, ²²³Ra проконсультируйтесь с врачом-радиологом.

• Препарат Радия хлорид, ²²³Ra нельзя применять в комбинации с абиратероном и преднизоном/преднизолоном из-за возможного увеличения риска переломов костей или смерти.

• Если лечение препаратом Радия хлорид, ²²³Ra планируется начать после лечения абиратероном и преднизоном/преднизолоном, Вам необходимо подождать 5 дней, прежде чем начинать лечение данным препаратом.

• Если после лечения препаратом Радия хлорид, ²²³Ra планируется другое лечение по поводу рака (системная противоопухолевая терапия), Вам необходимо подождать не менее 30 дней, прежде чем начинать лечение.

• Препарат Радия хлорид, ²²³Ra может приводить к уменьшению образования клеток крови в костном мозге (т.е. вызывать подавление функции костного мозга). Перед началом лечения препаратом Радия хлорид, ²²³Ra и далее перед каждым последующим введением препарата врач-радиолог будет проводить Вам анализ крови. На основании результатов анализа врач-радиолог примет решение о том, можно ли начинать лечение препаратом Радия хлорид, ²²³Ra и следует ли его продолжать или остановить.

• Если у Вас уже наблюдается подавление функции костного мозга, например, если Вы ранее получали химиотерапию (другие лекарственные препараты для уничтожения опухолевых клеток) или лучевую терапию, Вы можете быть подвержены более высокому риску. Врач-радиолог будет назначать Вам препарат Радия хлорид, ²²³Ra с осторожностью.

• Если рак широко распространился на Ваши кости, Вы также можете быть подвержены более высокому риску угнетения функции костного мозга. В этом случае врач-радиолог будет назначать Вам препарат Радия хлорид, ²²³Ra с осторожностью.

• Имеющиеся ограниченные данные не предполагают каких-либо существенных различий в функции костного мозга у пациентов, получающих химиотерапию после лечения радия хлоридом (223Ra), по сравнению с пациентами, которые не получали радия хлорид (223Ra).

• Нет данных о безопасности и эффективности применения радия хлорида (223Ra) у пациентов с продолжительным воспалительным заболеванием кишечника (болезнью Крона) и продолжительным воспалительным заболеванием толстой кишки (язвенным колитом). Поскольку радия хлорид (223Ra) выводится из организма с калом, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника. Поэтому, если у Вас есть указанные заболевания, врач-радиолог будет назначать Вам препарат Радия хлорид, ²²³Ra с осторожностью.

• Если у Вас имеется давление на нервы спинного мозга, которое может быть вызвано опухолью или другим поражением (невылеченная компрессия спинного мозга), или если у Вас есть подозрение на компрессию спинного мозга, перед назначением препарата Радия хлорид, ²²³Ra врач-радиолог сперва назначит Вам стандартное лечение для устранения компрессии спинного мозга.
• Если у Вас возник перелом кости, прежде чем начинать или продолжать лечение препаратом Радия хлорид, ²²³Ra, врач сначала стабилизирует Вам сломанную кость.
• Сообщите врачу-радиологу, если до начала лечения препаратом Радия хлорид, ²²³Ra Вы получали химиотерапию или принимали препараты из группы бисфосфонатов (например, золедроновую кислоту). В этом случае Вы можете быть подвержены повышенному риску отмирания кости челюсти (остеонекрозу челюсти, который в основном наблюдается у пациентов, получающих бисфосфонаты); врач-радиолог будет назначать Вам препарат Радия хлорид, ²²³Ra с осторожностью.
• Применение препарата Радия хлорид, ²²³Ra способствует длительному суммарному накоплению радиационного воздействия (облучения) в организме. Длительное суммарное накопление облучения может увеличить риск развития рака (в частности, рака костей и лейкоза) и наследственных пороков развития. Тем не менее, в клинических исследованиях, в которых за пациентами наблюдали до трех лет после получения последней дозы радия хлорида (223Ra), не было зарегистрировано ни одного случая возникновения рака, вызванного применением радия хлорида (223Ra).
• При применении препарата Радия хлорид, ²²³Ra увеличивается риск развития поноса (диареи), тошноты и рвоты, что может привести к обезвоживанию (дегидратации) организма. Необходимо пить достаточно жидкости. Если у Вас развились тяжелая диарея, тошнота и рвота, сообщите об этом врачу-радиологу.
• Сообщите врачу-радиологу, если у Вас есть нарушение функции почек или печени.

Дети и подростки

• Безопасность и эффективность применения препарата Радия хлорид, ²²³Ra у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Препарат Радия хлорид, ²²³Ra содержит натрий

Данный препарат содержит 0,194 ммоль (или 4,5 мг) натрия в 1 мл.

Данный препарат может содержать до 2,35 моль (или 54 мг) натрия на дозу в зависимости от вводимого объема. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников.

С целью обеспечения медицинских работников дополнительной научной и практической информацией о применении данного радиофармацевтического препарата в печатной версии листка-вкладыша после линии отрыва или отреза представлена общая характеристика лекарственного препарата Радия хлорид, 223Ra.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Радия хлорид, ²²³Ra, 1100 кБк/мл, раствор для внутривенного введения.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: радий-223 (в виде радия хлорида (223Ra)).

Каждый мл раствора для внутривенного введения содержит 1100 кБк радия-223 в виде радия хлорида (223Ra) на референтную дату*.

Каждый флакон содержит 6 мл раствора (6600 кБк радия-223 в виде радия хлорида (223Ra) на референтную дату*).

* референтная дата - дата, установленная как «12:00 часов по московскому времени (UTC +3) через 7 дней после даты производства лекарственного препарата».

Радия хлорид (223Ra) испускает альфа-частицы и имеет период полураспада 11,4 дней.

Удельная активность радия-223 1,9 МБк/нг.

Радиоактивный распад радия-223 до свинца-207 состоит из шести звеньев цепочки короткоживущих дочерних изотопов и сопровождается испусканием альфа-, бета- и гамма-частиц с разной вероятностью эмиссии и величиной энергии распада. Величина энергии альфа-излучения составляет 95,3 % (диапазон энергии 5,0-7,5 МэВ), величина энергии бета-излучения - 3,6 % (среднее значение энергии 0,445 МэВ и 0,492 МэВ), величина энергии гамма-излучения - 1,1 % (диапазон энергии 0,01-1,27 МэВ).

Рисунок 1. Цепочка радиоактивного распада радия-223 (с характером распада и параметрами периодов полураспада)

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Раствор для внутривенного введения.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Значение рН от 6,0 до 8,0.

Осмоляльность от 239 до 376 мОсмоль/кг.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Радия хлорид, ²²³Ra показан к применению у взрослых пациентов для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с костными метастазами и отсутствием висцеральных метастазов.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Препарат Радия хлорид, ²²³Ra должен назначаться только врачом, имеющим опыт применения радиофармацевтических препаратов. Перед назначением препарата пациент должен пройти обследование. Применение препарата может осуществляться только в специализированных лечебных учреждениях персоналом, имеющим разрешение на обращение с радиофармацевтическими препаратами (см. раздел 6.6).

Режим дозирования

Активная доза радия хлорида (223Ra) составляет 55 кБк/кг. Назначается 6 инъекций препарата с интервалами в 4 недели. Безопасность и эффективность радия хлорида (223Ra) при получении пациентом более 6- ти инъекций не изучались. Инструкции по расчету суммарного объема вводимого раствора см. в части 12.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В целом в клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности радия хлорида (223Ra) у пожилых (65 лет и старше) пациентов в сравнении с более молодыми пациентами. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

В клиническом исследовании III фазы не наблюдалось значимых различий безопасности или эффективности радия хлорида (223Ra) у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Имеются ограниченные данные для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин). Нет данных для пациентов с тяжелой (КК < 30 мл/мин) или терминальной степенью нарушения функции почек. Однако, поскольку экскреция радия хлорида (223Ra) через почки является минимальной, и его выведение осуществляется, главным образом, через кишечник, предполагается, что нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические показатели радия хлорида (223Ra). Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность радия хлорида (223Ra) не изучалась у пациентов с нарушением функции печени. Поскольку изотоп радия-223 не подвергается метаболизму в печени и не выводится с желчью, предполагается, что нарушение функции печени не влияет на фармакокинетические показатели радия хлорида (223Ra). Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность радия хлорида (223Ra) у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Радия хлорид, 223Ra предназначен для внутривенного введения. Препарат следует вводить медленно (как правило, до 1 минуты).

Иглу от инфузионной системы или катетер до и после введения препарата следует промыть изотоническим раствором натрия хлорида 0,9 %.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6 и части 12.

4.3. Противопоказания

• Гиперчувствительность к радия хлориду (223Ra) или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• применение в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизоном/преднизолоном (см. раздел 4.4).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Комбинированное применение с абиратероном и преднизоном/преднизолоном

Применение радия хлорида (223Ra) в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизоном/преднизолоном противопоказано.

Клиническая эффективность и безопасность одновременного начала терапии радия хлоридом (223Ra), абиратерона ацетатом и преднизоном/преднизолоном была оценена в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании фазы III у 806 пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы с костными метастазами, с отсутствием симптомов или симптомами легкой степени тяжести. Рандомизация в исследовании была раскрыта на раннем этапе в соответствии с рекомендациями Независимого комитета по мониторингу данных. Результаты предварительного анализа показали увеличение частоты переломов (28,6 % против 1,4 %) и летальных исходов (38,5 % против 35,5 %) у пациентов, получавших радия хлорид (223Ra) в сочетании с абиратерона ацетатом и преднизоном/преднизолоном, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс абиратерона ацетат и преднизон/преднизолон. Сопутствующее введение бисфосфонатов и деносумаба снижало частоту переломов у пациентов в обеих группах. Данные о безопасном периоде, по истечении которого можно применять радия хлорид (223Ra) после лечения абиратерона ацетатом в комбинации с преднизоном/преднизолоном и наоборот, ограничены. Учитывая период полувыведения радия хлорида (223Ra) и абиратерона, терапию радия хлоридом (223 Ra) не рекомендуется начинать в течение как минимум 5 дней после последнего применения абиратерона ацетата в комбинации с преднизоном/преднизолоном. Системную противоопухолевую терапию не следует начинать в течение как минимум 30 дней после последнего применения радия хлорида (223Ra).

Подавление функции костного мозга

Сообщалось о случаях подавления функции костного мозга (тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, панцитопения) у пациентов, получавших терапию радия хлоридом (223Ra) (см. раздел 4.8). Следует проводить общий анализ крови у пациентов перед каждой инъекцией радия хлорида (223Ra). Перед первым введением препарата абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть ≥ 1,5×10⁹ /л, количество тромбоцитов ≥ 100×10⁹ /л и гемоглобин ≥ 10,0 г/дл. Перед последующими введениями препарата АЧН должно быть ≥ 1,0×10⁹ /л, количество тромбоцитов ≥ 50×10⁹ /л. Если, не смотря на проведение поддерживающей терапии, данные показатели не нормализуются в течение 6-ти недель после последнего введения радия хлорида (223Ra), дальнейшую терапию следует продолжать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения и тромбоцитопения) у пациентов со снижением функции костного мозга (например, после предшествующей цитотоксической химиотерапии и/или наружной дистанционной лучевой терапии (НДЛТ)), или у пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей по данным радиоизотопного исследования (см. раздел 4.8). При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Эффективность и безопасность цитотоксической химиотерапии, проводившейся после терапии радия хлоридом (223Ra), не установлены. Имеющиеся ограниченные данные показывают, что пациенты, получавшие химиотерапию после терапии радия хлоридом (223Ra), имели сопоставимые гематологические показатели в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию после приема плацебо (см. раздел 5.1).

Болезнь Крона и язвенный колит

Безопасность и эффективность радия хлорида (223Ra) у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом не изучались. Поскольку радия хлорид (223Ra) выводится через кишечник, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника. Следует внимательно оценивать соотношение пользы и риска при назначении радия хлорида (223Ra) пациентам с острым воспалительным заболеванием кишечника.

Компрессия спинного мозга

Следует завершить стандартную поддерживающую терапию, проводимую по клиническим показаниям, у пациентов с нелеченой угрожающей или выявленной компрессией спинного мозга до начала или возобновления терапии радия хлоридом (223Ra).

Переломы костей

У пациентов с переломами костей ортопедическую стабилизацию переломов следует выполнить до начала или возобновления терапии радия хлоридом (223Ra).

Остеонекроз челюсти

У пациентов, получавших терапию бисфосфонатами и радия хлоридом (223Ra), не может исключаться повышенный риск остеонекроза челюсти (ОНЧ). В клиническом исследовании III фазы сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у 0,67 % пациентов (4/600) в группе радия хлорида (223Ra) в сравнении с 0,33 % у пациентов (1/301) в группе, принимавшей плацебо. При этом все пациенты с остеонекрозом челюсти получали предшествующую или сопутствующую терапию бисфосфонатами (например, золедроновая кислота) и предшествующую химиотерапию (например, доцетаксел).

Вторичные злокачественные опухоли

Терапия радия хлоридом (223Ra) приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов. В клинических исследованиях радия хлорида (223Ra) не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии радия хлоридом (223Ra) при последующем наблюдении до трех лет.

Токсическое поражение желудочно-кишечного тракта

Терапия радия хлоридом (223Ra) увеличивает частоту случаев диареи, тошноты и рвоты (см. раздел 4.8). Это может быть причиной дегидратации. Необходимо следить за своевременным приемом жидкости и контролировать водный баланс организма. В случае развития тяжелой или стойкой диареи, тошноты и рвоты следует порекомендовать пациентам обращаться за медицинской помощью. Лечение пациентов с признаками или симптомами дегидратации или гиповолемии должно быть начато как можно скорее.

Нарушение функции печени

Следует с осторожностью применять препарат Радия хлорид, ²²³Ra, у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Следует с осторожностью применять препарат Радия хлорид, ²²³Ra, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин).

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит 0,194 ммоль (или 4,5 мг) натрия в 1 мл. Данный препарат может содержать до 2,35 моль (или 54 мг) натрия на дозу в зависимости от вводимого объема. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Клинические исследования взаимодействия радия хлорида (223Ra) с другими препаратами не проводились.

Существует вероятность взаимодействия радия хлорида (223Ra) с кальцием и фосфатами. Следует прекратить прием препаратов, содержащих данные вещества и/или витамин D, за несколько дней до начала терапии радия хлоридом (223Ra).

Сочетанное проведение химиотерапии и терапии радия хлоридом (223Ra) может оказывать аддитивное воздействие на подавление функции костного мозга (см. раздел 4.4). Безопасность и эффективность сочетанной химиотерапии и терапии радия хлоридом (223Ra) не установлены.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Контрацепция у мужчин

Не проводилось исследований применения радия хлорида (223Ra) для оценки его влияния на репродуктивную функцию у животных. Вследствие возможного влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным воздействием, следует рекомендовать мужчинам применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии радия хлоридом (223Ra).

Беременность

Препарат Радия хлорид, 223Ra не применяется у женщин.

Лактация

Препарат Радия хлорид, 223Ra не применяется у женщин.

Фертильность

Данные о влиянии радия хлорида (223Ra) на фертильность человека отсутствуют.

Данные исследований на животных показали возможность риска негативного влияния радия хлорида (223Ra) на фертильность. Мужчинам следует проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Данные о влиянии радия хлорида (223Ra) на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности радия хлорида (223Ra) основывается на данных клинических исследований с участием 600 пациентов, получавших терапию в клинических исследованиях III фазы.

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 10 % пациентов) были диарея, тошнота, рвота и тромбоцитопения.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при применении радия хлорида (223Ra) были тромбоцитопения и нейтропения (см. раздел 4.4).

Табличное резюме нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции, отмеченные при применении радия хлорида (223Ra) в ходе клинических исследований, представлены в соответствии с поражением органов и систем и распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований радия хлорида (223Ra)

Описание отдельных нежелательных реакций

Тромбоцитопения и нейтропения

Тромбоцитопения (все степени) наблюдалась у 11,5 % пациентов, получавших терапию радия хлоридом (223Ra), и у 5,6 % пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 6,3 % пациентов, получавших радия хлорид (223Ra), и у 2 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел 4.4). В целом, частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов, ранее не получавших доцетаксел (2,8 % у пациентов, получавших радия хлорид (223Ra), в сравнении с 0,8 % у пациентов, получавших плацебо) в сравнении с пациентами, которые ранее получали доцетаксел (8,9 % у пациентов, получавших радия хлорид (223Ra), в сравнении с 2,9 % у пациентов, принимавших плацебо).

У пациентов с распространенной диффузной инфильтрацией костей сообщалось о случаях тромбоцитопении (все степени) у 19,6 % пациентов, получавших радия хлорид (223Ra), и у 6,7 % пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 5,9 % пациентов, получавших радия хлорид (223Ra), и у 6,7 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел 4.4).

Сообщалось о случаях нейтропении (все степени) у 5 % пациентов, получавших терапию радия хлоридом (223Ra), и у 1 % пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 2,2 % пациентов, получавших радия хлорид (223Ra), и у 0,7 % пациентов, получавших плацебо. В целом частота случаев нейтропении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов, ранее не получавших доцетаксел (0,8 % у пациентов, принимавших радия хлорид (223Ra), и 0,8 % у пациентов, принимавших плацебо) в сравнении с пациентами, которые ранее получали доцетаксел (3,2 % у пациентов, принимавших радия хлорид (223Ra), и у 0,6 % у пациентов, принимавших плацебо).

В клиническом исследовании I фазы максимальное снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов возникало через 2–3 недели после однократного внутривенного введения радия хлорида (223Ra).

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения 1-й и 2-й степени, которые включали эритему, боль и отек, у 1,2 % пациентов, получавших радия хлорид (223Ra), и у 0 % пациентов, получавших плацебо.

Вторичные злокачественные опухоли

Терапия радия хлоридом (223Ra) приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.

В клинических исследованиях радия хлорида (223Ra) не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии радия хлоридом (223Ra) при последующем наблюдении до трех лет.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Российская Федерация

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Тел.: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru/

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru/

4.9. Передозировка

Симптомы

Не сообщалось о случаях непреднамеренной передозировки радия хлоридом (223Ra) в клинических исследованиях.

Лечение

Специфический антидот отсутствует. В случае непреднамеренной передозировки радия хлоридом (223Ra) следует принять стандартные поддерживающие меры, включая контроль токсического действия на систему крови и желудочно-кишечный тракт. В клиническом исследовании I фазы оценивалась разовая активная доза радия хлорида (223Ra), которая составляла 276 кБк/кг. Ограничивающая дозу токсичность не наблюдалась.

5.ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: терапевтические радиофармацевтические средства; другие терапевтические радиофармацевтические средства.

Код АТХ: V10XX03.

Механизм действия

Радия хлорид (223Ra) является препаратом, терапевтическое действие которого обусловлено эмиссией α-частиц. Действующее вещество, изотоп радия-223 (радия хлорид (223Ra)), имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности, на костные метастатические очаги рака предстательной железы. Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo было показано дополнительное воздействие радия хлорида (223Ra) на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида (223Ra) менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

При внутривенном введении радия хлорида (223Ra) его биодоступность составляет 100 %.

Распределение

После внутривенного введения изотоп радия (радий-223) быстро выводится из системного кровотока и накапливается в первую очередь в костях и костных метастазах или выделяется непосредственно в кишечник.

Около 20 % введенной дозы радия-233 хлорида оставалось в системном кровотоке через 15 минут после введения. Около 4 % введенной дозы радия хлорида (223Ra) оставалось в системном кровотоке через 4 часа после введения, снижаясь до менее 1 % через 24 часа. Объем распределения превышал объем циркулирующей крови, что свидетельствует о распределении в периферических полостях.

Радиофармацевтическая активность отмечалась в костях и кишечнике через 10 минут после введения. Через 4 часа после введения средние значения радиоактивной дозы, определяющийся в костях и кишечнике, составляли около 61 % и 49 %, соответственно. Не отмечалось значительного накопления изотопа радия в таких органах, как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезенка через 4 часа после инъекции.

биотрансформация

изотоп радия (радий-223) подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.

элиминация

изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник. около 5 % выводится почками. данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют.

результаты измерения радиоактивности всего тела через 7 дней после введения радия хлорида (223ra) (с учетом фактора распада) показывают, что 76 % введенной дозы выводятся из организма. на скорость выведения радия-223 из желудочно-кишечного тракта влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции. нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника составляет от 1 раза в день до 1 раза в неделю.

линейной (нелинейность)

в исследованном диапазоне активности (51–276 кбк/кг) фармакокинетические показатели радия хлорида (223ra) были линейными.

дети

безопасность и эффективность радия хлорида (223ra) у детей в возрасте от 0 до 18 лет не изучались.

6. фармацевтические свойства

6.1. перечень вспомогательных веществ

натрия хлорид

натрия цитрат

0,1 м раствор хлористоводородной кислоты

вода для инъекций

6.2. несовместимость

в связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

6.3. срок годности (срок хранения)

21 сутки с даты производства.

6.4. особые меры предосторожности при хранении

хранить при температуре не выше 25 ºс. хранить в соответствии с сп 2.6.1.2612-10 «основные санитарные правила обеспечения радиационной безопасности (оспорб - 99/2010)» и санпин 2.6.1.2523-09 «нормы радиационной безопасности (нрб - 99/2009)».

6.5. характер и содержание первичной упаковки

порциями по 6 мл с активностью 6600 кбк на референтную дату во флаконы для лекарственных средств из бесцветного стекла 1-ого гидролитического класса вместимостью 10 или 15 мл, герметично укупоренные хлорбутиловыми резиновыми пробками медицинскими без латекса и обжатые колпачками алюминиевыми. на флакон наклеивают этикетку.

каждый флакон помещают в вольфрамовый или свинцовый контейнер. к контейнеру прилагают листок-вкладыш с таблицей значений коэффициента радиоактивного распада. по 1 вольфрамовому или свинцовому контейнеру с листком-вкладышем и сертификатом качества в упаковку типа а для радиоактивных веществ для транспортировки в лечебно-профилактические медицинские организации.

6.6. особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

общие указания

работа с препаратом радия хлорид, ²²³ra должна осуществляться в соответствии с «нормами радиационной безопасности» (нрб-99/2009) и «основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности» (оспорб-99/10). радиофармацевтический препарат радия хлорид, ²²³ra могут получать, применять и назначать только квалифицированные сотрудники, имеющие соответствующую подготовку и разрешение на работу с радиоактивными веществами. работа с препаратом, его хранение и утилизация должны осуществляться в специализированном лечебном учреждении, имеющем лицензию на право осуществления деятельности в области использования атомной энергии.

применение препарата радия хлорид, 223ra должно отвечать требованиям радиационной безопасности и качества лекарственных препаратов. применение препарата следует проводить с соблюдением правил асептики.

радиационная защита

изотоп радия-223 испускает преимущественно α-частицы, тем не менее, при распаде радия-223 и его дочерних изотопов образуется бета- и гама-излучение. благодаря гаммаизлучению, использование специальных приборов позволяет измерить радиоактивность препарата радия хлорид, ²²³ra и определить степень радиоактивного загрязнения.

сотрудникам, работающим с радиофармацевтическими препаратами и подвергающимся риску радиоактивного заражения в результате внешнего облучения или заражения от разлитых отходов жизнедеятельности пациентов (например, моча, кал, рвотные массы и др.) необходимо соблюдать меры радиационной защиты в соответствии с нормативными требованиями. следует соблюдать осторожность при контакте с материалами (например, постельное белье), использовавшимися пациентами. поскольку введенная активная доза препарата радия хлорид, ²²³ra, как правило, менее 8 мбк, воздействие внешнего облучения на персонал при контакте с пациентом, получающим терапию препаратом радия хлорид, ²²³ra, существенно ниже в сравнении с другими радиофармацевтическими препаратами, применяющимися с терапевтической целью. тем не менее, следуя принципам alara («достижение результата с минимально возможным воздействием»), для минимизации радиационного воздействия на персонал рекомендуется до минимума сократить время, проводимое в зоне облучения, максимально увеличить расстояние до источника излучения, использовать средства радиационной защиты.

весь оставшийся лекарственный препарат, упаковку и материалы, используемые при подготовке и введении препарата радия хлорид, ²²³ra, следует утилизировать как радиоактивные отходы в соответствии с нормативными требованиями.

7. держатель регистрационного удостоверения

российская федерация ооо «простор фарма»

123060, российская федерация, москва, ул. маршала рыбалко, д. 2, корп. 6, эт. 5, пом. i, комн. 4, оф. 501.

тел.: +7-926-490-40-71

e-mail: info@prostorfarma.ru

7.1 представитель держателя регистрационного удостоверения

претензии потребителей направлять по адресу:

российская федерация

ооо «простор фарма»

123060, российская федерация, москва, ул. маршала рыбалко, д. 2, корп. 6, эт. 5, пом. i, комн. 4, оф. 501.

тел.: +7-926-490-40-71

e-mail: info@prostorfarma.ru

8. номер регистрационного удостоверения

9. дата первичной регистрации (подтверждения регистрации, перерегистрации)

дата первой регистрации:

10. дата пересмотра текста

11. дозиметрия

расчет лучевой нагрузки основывается на клинических данных по биораспределению радия хлорида (223ra). расчет проводился при помощи оценки экспоненциального моделирования дозы внутреннего облучения в органах (olinda/exm), программного обеспечения, основанного на алгоритме терапевтической дозы внутреннего облучения (тдво), широко используемого для имплантированных бета- и гамма-активных радионуклидов. изотоп радия-223 испускает преимущественно α-частицы. были сделаны дополнительные допущения для оптимального расчета лучевой нагрузки радия хлорида (223ra) для кишечника, красного костного мозга и костной ткани/остеогенных клеток с учетом биораспределения и характерных особенностей радия хлорида (223ra).

таблица 2. лучевая нагрузка

примечания: 1 - поскольку изотоп радия-223 не накапливается в большинстве мягких тканей, вклад альфа-излучения в суммарную дозу облучения для данных органов был установлен 0. 2 - лучевая нагрузка на легкие основывается на расчете смоделированных данных, показывающих зависимость радиофармацевтической активности препарата в крови от времени, с использованием совокупных значений, полученных у всех пациентов.

в клинических исследованиях радия хлорида (223ra) частота и тяжесть гематологических нежелательных реакций были значительно ниже, чем можно было бы ожидать, основываясь на лучевой нагрузке для красного костного мозга. это может быть связано с пространственным распределением α-частиц, что приводит к неравномерному распределению дозы ионизирующего излучения в красном костном мозге.

12. инструкции по приготовлению радиофармацевтических препаратов

перед применением следует внимательно осмотреть раствор. препарат радия хлорид, ²²³ra представляет собой прозрачную бесцветную жидкость. при изменении цвета, обнаружении видимых частиц или дефекта упаковки препарат применять нельзя. препарат радия хлорид, ²²³ra представляет собой раствор, готовый к применению. не следует разводить или смешивать препарат радия хлорид, ²²³ra с другими растворами. флакон с препаратом предназначен только для однократного применения.

при расчете объема, предназначенного для введения пациенту, необходимо учитывать:

• массу тела пациента, кг;
• уровень активной дозы (55 кбк/кг);
• активную концентрацию препарата на референтную дату (1100 кбк/мл); референтная дата указывается на этикетке флакона и свинцового контейнера;
• коэффициент радиоактивного распада радия-223. таблица со значениями коэффициента радиоактивного распада находится в каждой упаковке препарата.

следует подтвердить уровень радиоактивности препарата в каждом флаконе с помощью радиометрического дозиметра. суммарный объем вводимого раствора для каждого пациента рассчитывается по формуле:

в таблицах 3, 4, 5 представлены значения коэффициента радиоактивного распада радия-223

для различных часовых зон относительно референтной даты.

таблица 3. значения коэффициента радиоактивного распада радия-223 для часовых зон с 2-й (msk- 1; utc + 2) по 4-ю (msk + 1; utc + 4)*.

таблица 4. значения коэффициента радиоактивного распада радия-223 для часовых зон с 5-й (msk +2; utc + 5) по 7-ю (msk + 4; utc + 7)*.

таблица 5. значения коэффициента радиоактивного распада радия-223 для часовых зон с 8-й (msk +5; utc + 8) по 12-ю (msk + 9; utc + 12)*.

общая характеристика лекарственного препарата радия хлорид, ²²³ra доступна на информационном портале евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «интернет»: http://eec.eaunion.org/.