Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: широкие возможности таблетированной терапии сахарного диабета типа 2

Сахарный диабет типа 2 (СД2) - хроническое неинфекционное заболевание, постоянно приковывающее внимание специалистов здравоохранения всех стран мира вследствие все увеличивающегося числа пациентов во всех возрастных группах и очевидности взаимосвязи между СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловливающими высокую смертность. Безусловно, ведущая роль в клинической практике отводится профилактическому подходу, направленному на снижение риска прогрессирования СД2 и его осложнений и предполагающему широкое внедрение инновационной сахароснижающей терапии с использованием инкретинов. Это обусловлено прежде всего тем, что класс ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) позволяет быстро и безопасно достигнуть хорошего качества гликемического контроля, улучшить негликемические метаболические параметры и своевременно устранить отрицательные последствия глюкозо- и липотоксичности [1].

Оценка эффективности и безопасности линаглиптина предполагает исследование опыта его применения в различных клинических группах пациентов в диапазоне от стартового назначения сахароснижающей терапии до комбинации с инсулинотерапией при множественных осложнениях СД2. Результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) и профильных метаанализов продемонстрировали улучшение качества гликемического контроля и негликемических параметров при использовании линаглиптина в комбинации с препаратом первой линии метформином в виде монотерапии при непереносимости или имеющихся противопоказаниях к приему метформина, в виде тройных комбинаций с пероральными сахароснижающими препаратами, а также в сочетании с инсулинотерапией.

Крупномасштабные РКИ подтвердили улучшение гликемического контроля у пациентов при включении линаглиптина в схему сахароснижающей терапии - при назначении стартовой терапии в комбинации с метформином или монотерапии (как первой линии терапии при невозможности использования метформина).

Эффективность и безопасность монотерапии ингибитором ДПП-4 была показана в продолжавшемся 24 нед многоцентровом РКИ с параллельными группами приема линаглиптина (5 мг/сут, n=336) и плацебо (n=167). Плацебоскорректированное снижение HbA1c составило -0,69 и -1,01% соответственно среди всех включенных в исследование и в подгруппе пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥9,0% (p<0,0001). Продемонстрировано снижение показателей гликемии натощак и постпрандиальной гликемии на -1,3 и -3,2 ммоль/л соответственно (p<0,0001). При этом наряду с эффективным гликемическим контролем (рис. 2) было отмечено статистически достоверно значимое улучшение показателей "инсулин/проинсулин" (p=0,025), функциональной активности β-клеток HOMA-β (p=0,049) и индекса диспозиции (p=0,0005) [5].

Выбор препарата для клинически значимой двойной комбинации с метформином при имеющемся в настоящее время у эндокринолога многовариантном альтернативном подходе к решению этой проблемы в рамках доказательной медицины предполагает сопоставление эффективности и безопасности линаглиптина с активными препаратами сравнения. Так, в плацебо-контролируемом двойном слепом РКИ NCT00740051 продемонстрировано достоверно значимое улучшение гликемических показателей при назначении линаглиптина в сравнении с плацебо пациентам, длительно имевших неудовлетворительный гликемический контроль при использовании монотерапии метформином. Важно отметить, что терапия линаглиптином характеризуется меньшим числом эпизодов гипогликемий и является нейтральной в отношении набора массы тела, что особо наглядно проявляется при сравнении с представителями класса препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) (рис. 3).

Коморбидность пациентов с СД2 предполагает необходимость одновременного достижения нескольких терапевтических целей. Так, в двойном слепом РКИ с участием когорты из 504 пациентов с СД2 с плохим качеством гликемического контроля при использовании монотерапии метформином, при оценке комбинированного критерия - достижение целевого значения гликемии HbA1c <7% без развития гипогликемий и набора массы тела (<1 кг) - в течение 2 лет приема линаглиптина (5 мг/сут, n=233) продемонстрирована его большая эффективность при сопоставлении с активным препаратом сравнения глимепиридом (средняя доза 2,45 мг/сут; n=271) (рис. 4). Данный критерий клинически значим, а его оценка необходима при выборе препарата второй линии, назначаемого в дополнение к препарату первой линии метформину, особенно у пациентов с незначительным превышением целевых значений гликемии [6].

Согласно результатам двойного слепого плацебоконтролируемого РКИ III фазы NCT00740051 [7], показана эффективность использования линаглиптина в виде монотерапии в течение 18 нед у пациентов с непереносимостью метформина или имеющих противопоказания к приему бигуанидов. В данном исследовании рандомизация (2:1) проводилась в зависимости от исходного HbA1c (<8,5 или ≥8,5%), вида сахароснижающей терапии - диетотерапии или моно терапии метформином (прежде отмывочного периода), а также с учетом причины отказа от приема метформина (почечная недостаточность или развитие нежелательных гастроинтестинальных явлений). Дизайн исследования предусматривал последующий период расширения исследования в течение 34 нед - прием линаглиптина или активного препарата сравнения глимепирида. Согласно результатам данного исследования (рис. 5), с позиции оценки гликемического контроля продемонстрирована большая эффективность монотерапии линаглиптином в сравнении с плацебо и меньшая в сравнении с глимепиридом. При этом монотерапия глимепиридом характеризовалась нефизиологичным набором массы тела и увеличением в 3,5 раза частоты развития гипогликемий.

Изучению эффективности и безопасности использования линаглиптина в комбинации с базальным инсулином (±метформином или пиоглитазоном) было посвящено двойное слепое рандомизированное (1:1) клиническое исследование Yki-Jдrvinen H. и соавт. [8], включившее 1261 пациента с HbA1c ≥7,0%. В течение первых 24 нед исследования доза инсулина оставалась стабильной, а в последующие 25-52 нед проводилась свободная титрация инсулина. Улучшение качества гликемического контроля составило -0,6 и -0,1% в группе линаглиптина и плацебо соответственно (p<0,001). При этом в период расширения исследования увеличение дозы инсулина составило 4,2 в группе плацебо и 2,6 Ед/сут в группе линаглиптина (p<0,003) без увеличения риска гипогликемий и набора массы тела при приеме инкретина в сравнении с плацебо.

Известно, что пациенты с СД2 имеют более высокий риск сердечно-сосудистой смерти по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена, поэтому важен поиск сахароснижающей терапии, не только эффективной и безопасной, но и одновременно направленной на снижение факторов сердечно-сосудистого риска или, по крайней мере, характеризующейся нейтральностью в этом отношении. Классические РКИ - UKPDS, ADOPT, ADVANCE, VADT, ACCORD - оценивали сердечно-сосудистые эффекты, ассоциированные с приемом сахароснижающих препаратов с точки зрения их безопасности. Впоследствии был разработан дизайн долгосрочных многоцентровых РКИ, целенаправленно оценивающих сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с проведением инкретиновой терапии, а также выполнены профильные обобщенные метаанализы, рассматривающие негликемические эффекты ингибиторов ДПП-4 в рамках стандартов безопасности и оценки побочных явлений.

В проспективном метаанализе O. E. Jonhansen и соавт. [9], представивших анализ развития сердечно-сосудистых событий на фоне приема линаглиптина, плацебо и активных препаратов сравнения, выявленных при проведении 8 РКИ III фазы с участием 5239 пациентов с СД2 (2060 пациенто-лет). 3319 из включенных в исследование пациентов принимали линаглиптин (5 мг/сут), а остальные (1372 пациенто-лет) - препараты сравнения: плацебо (n=977), глимепирид (n=781) или ингибитор α-глюкозидазы волигбозу (n=162). Максимальная продолжительность РКИ составила 1,7 лет. Важным выводом проведенного метаанализа стало положение о том, что линаглиптин обладает положительным или нейтральным эффектом в отношении сердечно-сосудистых исходов (относительный риск развития сердечно-сосудистых событий ≤1). При этом относительный риск развития первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смертность + нефатальные инфаркт миокарда или инсульт) составил 0,36 [0,17;0,78] (рис. 6), а всех сердечно-сосудистых событий - 0,55 [0,33; 0,94]. Авторы метаанализа обозначили следующие механизмы снижения риска сердечно-сосудистых событий при использовании линаглиптина: 1) улучшение гликемического контроля, снижение постпрандиальной гипергликемии, отсутствие набора массы тела и снижение риска гипогликемий; 2) обусловленный повышением уровней ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) кардиопротективный эффект, в том числе улучшение липидного профиля и уменьшение зоны инфаркта миокарда; 3) усиление противовоспалительного ответа при увеличении концентрации ДПП-4 вследствие повышенного образования противовоспалительных цитокинов; 4) антиоксидантный эффект линаглиптина, обусловленный его принадлежностью к классу ксантиновых производных. Рассмотренный многофакторный механизм способствует снижению риска развития атеросклеротического процесса и макрососудистых осложнений СД2. Исходя из этого, авторы полагают, что использование ингибитора ДПП-4 может рассматриваться в качестве нового терапевтического решения, способствующего не только улучшению качества гликемического контроля, но и снижению риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2.

Представляет несомненный интерес важность проведения исследований, оценивающих профиль сердечнососудистой безопасности наиболее часто используемых препаратов - ингибиторов ДПП-4 и ПСМ. Так, в продолжающемся в настоящее время (октябрь 2010 г. - сентябрь 2018 г.) РКИ CAROLINA (CARdiovascular Outcome Study of LINAgliptin Versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes; NCT01243424) оценивается снижение сердечно-сосудистого риска на фоне приема линаглиптина (5 мг/сут) и препарата сравнения глимепирида (1-4 мг/сут). В данное исследование включены 6000 пациентов с СД2 в возрасте 40-85 лет из 610 исследовательских центров. Цель исследования - оценка долгосрочного влияния линаглиптина на сердечнососудистую летальность и смертность, качество гликемического контроля (параметр эффективности сахароснижающей терапии) и отсутствие набора массы тела и эпизодов развития гипогликемий (параметры безопасности). При этом в качестве первичной конечной точки в исследовании оценивается время до первого развития сердечно-сосудистого события - сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда (в том числе "молчащего" инфаркта миокарда), нефатального инсульта и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии [10].

В последнее десятилетие особое значение придается скринингу микроальбуминурии (МАУ) у пациентов с СД2, так как, по данным эпидемиологических исследований, выявлено двукратное повышение сердечно-сосудистого риска при развитии МАУ. Кроме того, повышение на каждые 0,4 мг/ммоль соотношения альбумин/креатинин в моче увеличивает риск развития основных сердечно-сосудистых событий на 6%.

Необходимо отметить, что, основываясь на внепочечной элиминации, не предполагается коррекция дозы линаглиптина и последующий за его назначением мониторинг показателей почечной функции [11].

В профильном метаанализе, выполненном M. von Eynatten и соавт. [12], оценивалась эффективность и безопасность линаглиптина у принимавших участие в 6 плацебо-контролируемых двойных слепых РКИ III фазы пациентов с двумя факторами риска развития кардиоренального синдрома (артериальной гипертензии и верифицированной МАУ). Среди включенных в post hoc анализ 512 пациентов, имеющих оба вышеперечисленных фактора риска, 366 из них принимали линаглиптин, другие 146 - плацебо. Выводы метаанализа свидетельствуют о высокой безопасности и хорошей переносимости линаглиптина в этой наиболее уязвимой группе пациентов. Установлено, что терапия линаглиптином в течение 24 нед способствует достижению плацебо-скорректированной динамики HbA1c (рис. 7) и постпрандиальной гликемии на -0,59% и -1,18 ммоль/л соответственно (p<0,0001). При этом принимавшие линаглиптин пациенты сообщили о достоверно значимо меньшей частоте развития тяжелых гипогликемий (0,3%). Необходимо отметить, что в ходе исследования масса тела и параметры, характеризующие почечную функцию, оставались стабильными. На основе результатов исследования продемонстрировано эффективное и безопасное использование линаглиптина у пациентов с выраженным нарушением функции почек.

Дизайн другого уникального двойного слепого плацебоконтролируемого РКИ, продолжавшегося 1 год, предполагал включение в исследование пациентов с СД2 со значительным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ<30 мл/мин/1,73 м2), что является противопоказанием к приему метформина. Пациенты не находились на программном гемодиализе и придерживались интенсифицированной инсулинотерапии. В группе линаглиптина (n=56) улучшение гликемического контроля достигнуто при снижении суточной дозы инсулина на -6,2 Ед/сут в сравнении с -0,2 Ед/сут в группе плацебо (n=50) (p<0,0001). Применение как ингибитора ДПП-4, так и плацебо не сопровождалось ухудшением функции почек через 52 нед терапии, при этом снижение СКФ составило -0,8 и -2,2 мл/мин/1,73 м2 соответственно (рис. 8) [13]. Необходимо отметить, что назначение ингибитора ДПП-4 характеризовалось хорошей переносимостью на всем протяжении исследования, при этом прием линаглиптина также ассоциировался с низким риском развития эпизодов тяжелых гипогликемий, стабильностью массы тела и отсутствием нарушения функции почек.

Установлено, что МАУ является маркером развития нарушений как почечной функции, так и сердечно-сосудистой системы (кардиоренального синдрома). Установлено, что у пациентов с СД2 устранение МАУ ассоциируется со значительным снижением риска развития терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН) [14]. В выполненном P.-H. Groop и соавт. объединенном метаанализе [15], обобщившем результаты 4 плацебо-контролируемых исследований III фазы с участием 217 пациентов с СД2, имеющих остаточную МАУ (соотношение альбумин/креатинин мочи в диапазоне 30-3000 мг/г креатинина) на фоне приема фиксированной дозы обладающих нефропротективным действием (снижение МАУ и выраженности гломерулосклероза) ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), установлено, что остаточная МАУ может рассматриваться в качестве дополнительного фактора риска развития тХПН при прогрессировании диабетической нефропатии. Интервенционную группу составили 162 пациента, принимавших линаглиптин (5 мг/сут). Первичной конечной точкой метаанализа стало процентное изменение соотношение альбумин/креатинин в моче через 24 нед терапии. При снижении уровня HbA1c на 0,61% продемонстрировано снижение данного показателя почечной функции на 28% (плацебо-скорректированное различие составило 23%). Статистический анализ выявил независимость эффективного сахароснижающего действия линаглиптина от исходного уровня HbA1c, уровня артериального давления и расовой принадлежности. Механизм потенцированного эффекта линаглиптина на почечную функцию при двойном ингибировании систем ДПП-4 и РААС в настоящее время изучен недостаточно. В качестве рассматриваемых гипотез, объясняющих данный негликемический эффект, обсуждаются ингибирование повреждения подоцитов и трансформация фибробластов, а также улучшение ренального провоспалительного ответа, опосредованного ГПП-1 или ингибированием цитокина фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Кроме того, сообщается, что линаглиптин способствует снижению уровня остеопонтина, маркера кальцификации сосудов и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП).

Ожидается, что проведение РКИ с участием пациентов с диабетической нефропатией предоставит исследователям дополнительный материал, на основе которого можно будет более глубоко оценить действия инкретинов, в частности установление эффективности двойной аддитивной блокады систем ДПП-4 и РААС. В продолжающемся в настоящее время многоцентровом (86 центров) РКИ MARLINA (Efficacy, Safety & Modification of Albuminuria in Type 2 Diabetes Subjects with Renal Disease with LINAgliptin; NCT01792518; февраль 2013 г. - февраль 2015 г.) оценивается влияние линаглиптина на уровень МАУ. В качестве вторичных конечных точек рассматриваются уровень СКФ через 24 нед терапии, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, и средневзвешенное время, предшествующее изменению соотношения альбумин/креатинин мочи. В плацебо-контролируемое РКИ CARMELINA (CARCardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk; NCT01897532; завершение - январь 2018 г.) с участием более 8000 пациентов с СД2, имеющих нарушенную функцию почек, позволит оценить эффективность и безопасность линаглиптина при рассмотрении в качестве конечных точек сердечно-сосудистых и микрососудистых почечных событий. Так, в качестве вторичной конечной точки в данном исследовании оценивается время, предшествующее развитию одного из почечных событий (смерть, связанная с почечной недостаточностью, тХПН или снижение СКФ ≥50%). Можно полагать, что дополнительный профильный анализ результатов РКИ CAROLINA позволит оценить частоту развития новых случаев прогрессирования ХБП и снижения СКФ у пациентов с нормоальбуминурией (критерием исключения в данном исследовании стала предсуществующая МАУ).

Рассмотрение проблемы безопасности приема ингибиторов ДПП-4 предполагает обязательную оценку их использования у пациентов с нарушением функции печени, что особенно важно с учетом того, что патология печени нередко ассоциируется с СД2 и висцеральным ожирением. В 70% случаев отмечается ассоциация СД2 и неалкогольной жировой болезни печени. Установлено, что фармакокинетика линаглиптина при различной степени выраженности нарушений функции печени (класс А-С по классификации Чайлд-Пью) сопоставима с отмечаемой у здоровых добровольцев. Подтверждено, что коррекции дозы линаглиптина при почечной недостаточности не требуется. Это важно в связи с тем, что линаглиптин из организма выводится при участии энтеропеченочной системы [16].

Следует отметить, что обобщенный метаанализ данных 8 плацебо-контролируемых РКИ с участием линаглиптина, оценивший эффективность и безопасность монотерапии линаглиптином, а также его двойных комбинаций с метформином, пиоглитазоном, ПСМ и тройной комбинации "линаглиптин + ПСМ + метформин", подтвердил хорошую переносимость линаглиптина (n=2523) и сопоставимое с плацебо (n=1049) количество эпизодов развития нежелательных явлений в течение 24 нед исследования (табл. 1).

Коморбидность свойственна многим пациентам с СД2, при этом тяжесть и число коморбидных заболеваний являются возраст-ассоциированными. Пожилые пациенты с СД2 очень уязвимы в отношении развития сердечно-сосудистых событий и нарушения функции почек. В связи с закономерным снижением мнестических способностей и прогрессированием диабетической когнопатии предпочтительно использовать таблетированные сахароснижающие препараты, эффективно устраняющие постпрандиальную гипергликемию и минимизирующие риск развития гипогликемий.

Так, дизайн двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ предусматривал включение 241 амбулаторных пациента с СД2 в возрасте старше 70 лет (средний возраст - 74,9 лет), имеющих неадекватный контроль гликемии при приеме метформина, ПСМ, пиоглитазона или их комбинаций. Достижение целевых значений гликемического контроля в этой достаточно большой группе пациентов является довольно сложной терапевтической задачей вследствие того, что возможность назначения сахароснижающей терапии в данном случае часто ограничивается в связи со снижением когнитивных способностей и высокой степенью коморбидности (прежде всего снижением СКФ и развитием сердечно-сосудистой патологии). 162 пациентам был назначен линаглиптин и 79 плацебо. Через 52 нед плацебо-скорректированное снижение уровня HbA1c составило -0,64% (p<0,0001), при этом не отмечено различий в частоте развития гипогликемий и нежелательных явлений в группах приема линаглиптина и плацебо [18]. Таким образом, инкретиновая терапия позволяет эффективно и безопасно улучшить качество гликемического контроля у пациентов старшей возрастной группы. Вследствие этого необходимо рекомендовать более широкое использование ингибиторов ДПП-4 в этой группе пациентов.

При рассмотрении использования комбинации линаглиптина и базального инсулина в старшей возрастной группе было показано более частое достижение целевого значения гликемии HbA1c <7,0%, составившее 25,4% у принимавших ингибитор ДПП-4 в сравнении с 5,3% в группе плацебо (p<0,0001). При этом на фоне приема линаглиптина отмечено снижение уровня постпрандиальной гликемии по сравнению с плацебо (рис. 9) [19].

Так, в обобщенном метаанализе G. Schernthaner и соавт. [17] оценена профильная ветвь, сопоставившая частоту развития эпизодов гипогликемий в зависимости от возраста пациента и предписанной ему сахароснижающей терапии. Установлено статистически значимое снижение частоты развития эпизодов гипогликемий во всех возрастных группах при использовании линаглиптина в сравнении с ПСМ (рис. 10).

Следует отметить, что этнический профильный анализ результатов международных РКИ продемонстрировал эффективность и безопасность использования линаглиптина у пациентов с СД2, относящихся к различным этническим группам - представителей белой и азиатской [18, 19] рас, а также афроамериканцев [20, 21]. При этом использование линаглиптина в различных этнических группах не предусматривает коррекцию дозы.

Заключение

Применение ингибитора ДПП-4 линаглиптина в различных клинических группах пациентов с СД2 характеризуется положительными гликемическими и негликемическими эффектами, хорошей переносимостью и редким развитием нежелательных побочных явлений, в том числе низким риском развития гипогликемий и отсутствием набора массы тела.

Результаты крупномасштабных РКИ и постмаркетинговых наблюдательных исследований с участием линаглиптина подтверждают, что выбор терапевтической опции при комбинации с препаратом первого выбора метформином должен быть сделан в пользу инкретиновой терапии.

Ингибитор ДПП-4 линаглиптин эффективен и безопасен при использовании его в виде монотерапии, а также в составе наиболее часто встречаемой в реальной клинической практике двойной комбинации с метформином, тройных комбинаций с пероральными сахароснижающими препаратами и инсулинотерапией.

Уникальность фармакодинамических и фармакокинетических свойств линаглиптина обусловливает его безопасное использование без коррекции дозы в группе пациентов с выраженными нарушениями функции почек и печени.

Экстраренальный путь выведения линаглиптина способствует снижению уровня МАУ, сохранению уровня СКФ, а также характеризуется хорошей переносимостью.

Ингибитор ДПП-4 линаглиптин может успешно использоваться у пожилых пациентов, а также при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

Крупномасштабное многоцентровое международное рандомизированное клиническое исследование CARO LINA (2010-2018 гг.) предоставит в распоряжение исследователей всестороннюю оценку динамики факторов сердечно-сосудистого риска на фоне использования ингибитора ДПП-4 линаглиптина.

Л.Л. Камынина

Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва