Cогласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), депрессия является одной из самых часто встречаемых форм психической патологии [65]. Распространенность депрессивных расстройств (ДР) составляет от 3,1 до 20% взрослого населения и их значительный рост, отмечаемый в последнее время, во многом обусловлен увеличением удельного веса непсихотических форм депрессий [2, 57]. Для ДР характерна высокая степень коморбидности с другими соматическими и психическими заболеваниями, наиболее часто - с тревожными расстройствами, а также с кардиологическими болезнями [8, 19]. Важно учитывать, что депрессивное расстройство характеризуется особо высокой частотой рецидивирования. Как показали исследования, более чем у 75% пациентов депрессивный эпизод был не единственным в жизни, а рецидивы возникали в течение 2 лет с момента разрешения первого эпизода [17]. Исследование ВОЗ, посвященное глобальному бремени заболеваний, определило депрессию как наиболее обременительное заболевание по числу лет, утраченных в силу нетрудоспособности у лиц среднего возраста [52].
Значимость проблемы ДР обусловлена не только их широкой распространенностью, но и существенным влиянием на качество жизни и социальное функционирование человека, часто приводящим к таким негативным социально-значимым последствиям, как совершение самоубийства, возникновение случаев нетрудоспособности и наступление инвалидности, распад семейных отношений и злоупотребление психоактивными веществами [25].
Столь высокие риски формирования повторных эпизодов депрессии и социально-дезадаптивных моделей поведения при ДР наводят на мысль о существовании опосредующих их специфических факторов, среди которых особенно выделяют когнитивное функционирование и когнитивные нарушения обработки эмоциональной информации.
Неуклонно возрастающий интерес к когнитивным нарушениям при ДР (судя по ежегодно увеличивающемуся числу публикаций) также обусловлен, по всей видимости, новыми результатами нейробиологических и нейровизуализационных исследований. Согласно полученным за последние годы данным при ДР выявляются структурно-функциональные изменения в гиппокампе, миндалевидном теле (амигдале), передней части поясной извилины, префронтальной коре - областях, ответственных в том числе и за когнитивное функционирование [41, 42, 48, 60]. Общность нейробиологических путей развития эмоциональных и когнитивных нарушений, включающих генетические, метаболические, нейромедиторные, нейромодуляторные, гормональные, иммунные, трофические и нейропластические звенья патогенеза, подтверждается многочисленными исследованиями [51].
Клинико-психологические свидетельства взаимосвязи когнитивных и эмоциональных нарушений при ДР, с одной стороны, подтверждают зависимость степени выраженности когнитивной дисфункции от длительности ДР и числа эпизодов [27], а с другой - выявляют в межприступном периоде достаточно отчетливые когнитивные отклонения, ранее считавшиеся характерными исключительно для депрессивных эпизодов [55].
Совокупность современных представлений об эмоционально-когнитивных взаимоотношениях в норме и при аффективной патологии с большой достоверностью указывает на то, что когнитивные нарушения при ДР не могут рассматриваться исключительно в качестве эпифеномена, вторичного по отношению к аффективным симптомам, а представляют собой одну из ключевых составляющих депрессии, изучение которой еще далеко от завершения [5, 59].
Рассмотрение когнитивных нарушений в тесной связи с эмоциональными расстройствами имеет давнюю историю. В частности, во многих из известных с древних времен до нового времени описаниях меланхолии упоминались симптомы, касающиеся когнитивных процессов в их современном понимании [56]. Клинико-психопатологическая структуризация депрессивного синдрома, представленная в классических психиатрических работах [4, 43], подразумевает выделение идеаторного компонента депрессивной триады, включающего прежде всего заторможенность мышления. При этом в них подчеркивается тесная связь идеаторных симптомов с депрессивным аффектом. Дальнейшая систематизация нарушений идеаторной сферы при депрессиях позволила выделить две группы симптомов. В первую входят так называемые нарушения мышления по форме, проявляющиеся замедлением мыслительного процесса, во вторую - расстройства мышления по содержанию, включающие различные депрессивные идеи, способные при развитии и утяжелении депрессивного состояния достигать уровня бреда (см. таблицу). Представления о том, что ДР, в особенности непсихотического уровня, не вызывают интеллектуально-мнестических нарушений, с одной стороны, и что идеаторные симптомы являются вторичными по отношению к аффективной патологии, с другой, отводили когнитивным нарушениям при ДР гораздо менее значимую роль, чем, например, при шизофрении или деменции.
Таблица 1. Основные систематизации когнитивных нарушений при депрессии.
| Клинико-психопатологический подход | Психологический подход | Интегративный подход |
| Идеаторный компонент депрессивной триады Крепелина: · изменение скорости течения ассоциаций (формальные нарушения мышления); · изменение содержания мышления (депрессивные идеи по О.П. Вертоградовой [3], суицидальные идеи, депрессивный бред) | "Горячая/холодная" когниция по R.P. Abelson [11]: · "холодная" когниция - без участия эмоциональных влияний; · "горячая" когниция - эмоционально обусловленная Когнитивная триада по A. T. Beck [15]: · негативная оценка себя; · негативная оценка опыта; · негативная оценка будущего | Когнитивные искажения/дефициты: · когнитивные негативные искажения; · еогнитивные дефициты (внимания, памяти, исполнительных функций) |
Развитие психологических наук, в особенности когнитивной и нейропсихологии, появление новых концептуальных моделей развития психической патологии в целом (модель "стресс-диатеза") и депрессии в частности (когнитивная теория T. Beck [15]) обозначили новые подходы к изучению когнитивных нарушений при ДР.
Согласно когнитивным теориям депрессии, мысли, поведение и привычки людей, а также то, как они интерпретируют события окружающего мира и оценивают свое прошлое, могут не только искажаться вслед за эмоциональными нарушениями, но и являться предпосылкой для развития как первого эпизода депрессии, так и рецидива депрессивного заболевания. Благодаря более чем 30-летней истории когнитивистских исследований, стало возможным понять очень многое из того, что характеризует когнитивное функционирование депрессивных больных.
Краеугольным камнем стал вопрос о соотношении когнитивных искажений и когнитивного дефицита при ДР. С одной стороны, для пациентов с депрессиями весьма характерны общие трудности, связанные с концентрацией внимания и памятью [18]. С другой стороны, вопреки упомянутым выше расстройствам, депрессивные пациенты легко фиксируются на негативных мыслях, касающихся их жизни, и без затруднений воспроизводят конгруэнтные аффекту (т.е. негативные) воспоминания [45]. По всей видимости, представление об общем дефиците когнитивного функционирования, связанном с депрессией и проявляющемся трудностями концентрации, отвлекаемостью и нарушениями памяти, сформировалось в результате исследований, проводимых без учета негативного эмоционально-значимого контекста.
Согласно гипотезе распределения ресурсов, общее количество когнитивных ресурсов является ограниченным, и в случае депрессии часть его занимается, либо блокируется процессами, связанными с негативными эмоциональными переживаниями, а не направляется на решение заданных когнитивных задач. В итоге когнитивный дефицит становится особенно очевидным в случае задач, требующих концентрации усилий. Когнитивный дефицит памяти должен определяться в задачах, требующих воспроизведения большого количества воспоминаний, но не в заданиях, которые требуют автоматизированного воспоминания.
Гипотеза аффективного вмешательства постулирует, что, так как пациенты с депрессией фиксированы на переработке негативного эмоционально-значимого материала, они способны без проблем выполнять задания, в которых требуется переработка эмоционально-значимого материала, в то время как дефицит будет в полной мере очевиден, когда требуется выполнять задания, игнорируя эмоциональные импульсы [62]. Например, в том случае если пациентам в депрессии необходимо определить аффективную значимость того или иного слова, их избыточная склонность перерабатывать эмоциональное содержание будет помогать им. В обратной ситуации, когда необходимо отстраниться от эмоционального значения слов и сосредоточиться лишь на их семантике, фиксация на переработке эмоционального содержания будет лишь мешать выполнять это задание, за счет чего результаты будут ниже, чем в норме.
В целом на большом материале было показано, что депрессия связана с патологией памяти в следующих аспектах:
а) когда внимание не связывается условиями задания [34];
б) требуются выраженные когнитивные усилия [30];
в) когда внимание легко отвлекается на личностные проблемы и другие вопросы, не имеющие отношения собственно к задаче теста [22].
В этом отношение важно, что депрессивные нарушения когнитивного функционирования можно редуцировать, фиксируя участников исследования на выполнении задания и давая им инструкции, исключающие появление нежелательных и не относящихся к делу мыслей [34]. Эти результаты свидетельствуют о том, что по меньшей мере в отношении дефицита памяти пациенты в депрессии могу справляться с тестами на уровне лиц без депрессии, если им дать структурированные задания, однако у них появляются трудности, когда они вынуждены выполнять неструктурированные задания [33]. Более того, на основании данных исследований можно предположить, что при условиях, ограничивающих депрессивных пациентов в их склонности к руминациям, у них значительно улучшается способность выполнять тесты на память. И наоборот - показатели памяти депрессивных больных снижаются в условиях заданий, подразумевающих свободное и нерегламентированное выполнение. Задания со свободными условиями требуют когнитивной гибкости, а также когнитивного контроля в первую очередь в форме фокального внимания, позволяющего выделять релевантные стимулы и отклонять нерелевантные [33]. Таким образом, дефицит памяти у части депрессивных пациентов, по-видимому, отражает не реальное снижение ресурсов памяти, а депрессивно-опосредованные трудности ингибирования нерелевантной информации.
Важно также отметить, что было получено, на удивление, мало сведений в пользу выраженного когнитивного дефицита у больных с депрессией. M.M. Grant и соавт. [29] пришли к выводу, что когнитивный дефицит вполне может быть характерен для пожилых пациентов с депрессиями или же для более тяжелых депрессивных больных, особенно с психотическими симптомами. Немаловажно помнить и о том, что практически невозможно дифференцировать истинные когнитивные расстройства со сниженной мотивацией, которая часто наблюдается у пациентов в депрессии [61]. В любом случае большое число исследований указывает скорее на нарушение внимания у пациентов с депрессией, нежели на реальное снижение общего когнитивного функционирования. Когда внимание депрессивного больного находится под твердым контролем условий теста и нет возможностей для руминативного мышления, депрессивного дефицита практически не обнаруживается. Таким образом, данные исследований свидетельствуют в пользу гипотезы аффективного вмешательства и предположения о том, что депрессивные пациенты в большей степени страдают от сниженного когнитивного контроля, чем от когнитивного дефицита.
Когнитивные нарушения при ДР не связаны со всеми аспектами обработки информации, как это предполагалось ранее [45], однако когнитивное функционирование при депрессии имеет специфические и тонкие отличия по сравнению с таковым у здоровых людей.
Основными нарушениями процессов обработки информации, тесно связанными с эмоциональной дисрегуляцией при депрессии, по всей видимости, являются:
1) искажение ингибирующих процессов и дефицит оперативной памяти [39];
2) руминативный ответ на негативные эмоциональные состояния и неблагоприятные жизненные обстоятельства [53];
3) неспособность использовать положительные подкрепляющие стимулы для регуляции патологически сниженного настроения [38].
Достоверно показано, что депрессивные пациенты не ориентируются автоматически на негативную информацию в окружающей среде, но, обратив внимание на негативный стимул, они испытывают значительные трудности в избавление от него, а ингибирование его обработки происходит значительно медленнее, чем у здорового человека. Эта специфическая трудность, по всей вероятности, играет большое значение в поддержании патологически сниженного настроения и является связкой, соединяющей когнитивные функции и эмоциональное состояние при данном расстройстве.
Целесообразно проводить больше исследований, чтобы более полно и систематически понять механизмы, лежащие в основе депрессивных нарушений, и роль когнитивных функций в регуляции эмоций. В этом свете особенно важными представляются работы, в которых для понимания связи между депрессий и когнитивным функционированием осуществляется интеграция биологических и психологических подходов. Так, все больше исследований посвящено нейрональным цепям, отвечающим за формирование эмоций [54], а особенно тем структурам в мозге, которые затрагиваются при депрессии [21, 28]. В этих работах была доказана вовлеченность лимбической системы, особенно амигдалы, гиппокампа и передней части поясной коры, в переживание как обычных эмоций, так и депрессивных. Дорсолатеральная кора отвечает за регуляцию эмоций. T. Johnstone и соавт. [37] обнаружили интересный эффект - при демонстрации эмоционально значимых картинок здоровым людям у них повышалась активность дорсолатеральной коры и снижалась активность амигдалы (которая находится под контролем вентромедиальной коры), в то время как с депрессивными больными такого не происходило. Эти данные указывают на наличие дефицита функций контроля за эмоциями у больных депрессией. F. Eugene и соавт. [23] с учетом большого значения ингибирующих функций при депрессиях представил результаты исследования, согласно которым у депрессивных больных снижается активность ростральной передней поясной коры. Хотя описанные выше данные являются впечатляющими доказательствами биологической связи между ингибированием, переоценкой, руминациями и регуляцией эмоций при депрессии, необходимо больше исследований, чтобы детальнее понять характер взаимодействия между участками мозга, нейрональными цепями, задействованными в когнитивном функционировании, и исполнительными функциями при депрессии.
Новый импульс в изучении этих вопросов могут дать генетические исследования, если ответят на вопрос, как связаны гены, ответственные за развитие депрессии и за когнитивные функции. В нескольких исследованиях была показана роль полиморфизма короткой аллели функционального промотора 5′-гена транспортера серотонина (5-HTTLPR) в развитии депрессий, особенно в контексте стрессовых событий [44, 58, 63]. Исследователи уже начали изучать связь 5-HTTLPR с когнитивными нарушениями при депрессии. C.G. Beevers и соавт. [16], например, показали связь между 5-HTTLPR и систематическими ошибками внимания на выборке стационированных пациентов психиатрических больниц. E. Hayden и соавт. [31] также показали связь между 5-HTTLPR и систематическими ошибками воспоминаний на выборке девушек, находящихся в группе риска развития депрессии. Подобные исследования позволяют интегрировать данные о паттернах нейрональной активации, генетике и когнитивных процессах, что в перспективе может дать комплексное понимание того, как психологические и биологические факторы, взаимодействуя, порождают депрессию, способствуют ее поддержанию и определяют течение.
На сегодняшний день очевидно, что для объяснения эмоционально-когнитивной дисрегуляции исследование когнитивных нарушений при ДР должно быть комплексным, направленным на формирование интегративного подхода. В то же время существует ряд объективных теоретических и практических сложностей такого системного анализа.
Первый круг проблем касается объекта исследований, т.е. когнитивных нарушений. Несмотря на отсутствие каких-либо расхождений между психиатрами, психологами, психофизиологами и другими заинтересованными специалистами в понимании терминов "когниция" и "когнитивные функции", многомерность и многоэлементность этих понятий, включающих большую часть всей совокупности психических процессов (восприятие, распознавание образов, внимание, память, воображение, речь, мышление, интеллектуальное развитие, принятие решений) [9, 14], подразумевают априорную невозможность их одномоментного исследования. Неопределенным остается и единый критерий (если таковой вообще возможен), характеризующий когнитивное функционирование в целом. Множество методик и тестов, разработанных для оценки отдельных компонентов когнитивного функционирования, порой затрудняет сопоставление результатов разных исследований. В этой связи наибольший интерес для исследования представляют интегративные параметры когнитивной сферы, выполняющие организующую (регуляторную) функцию по отношению к поведению и участвующие в реализации большинства этапов целенаправленного поведенческого акта. К таким параметрам прежде всего относятся исполнительные функции.
Второй круг проблем имеет отношение к предмету исследований, а именно к ДР. Современная формализованная диагностика аффективных расстройств, основанная на критериях МКБ-10 или DSM-IV (DSM-5), позволяет объединять под одним диагнозом нозологически гетерогенные состояния, отличающиеся значительной клинической вариабельностью, что существенно осложняет анализ аффективно-когнитивных взаимосвязей у исследуемых больных. Пути решения этой проблемы заключаются, по всей видимости, в анализе когнитивных нарушений в разных нозологических и синдромальных группах больных с ДР.
Следующий круг проблем затрагивает субъектов исследования, в качестве которых выступают изучаемые пациенты. Когнитивные способности человека на популяционном уровне характеризуются большой вариабельностью, а на индивидуальном - имеют определенную возрастную динамику. Согласно теории двухкомпонентного интеллектуального развития [20], функциональная организация когнитивных способностей человека, осуществляемая благодаря взаимодействию так называемых подвижных (англ. fluid intelligence, Gf - способность логически мыслить, анализировать и решать задачи независимо от предыдущего опыта) и кристаллизовавшихся (англ. crystallized intelligence, Gc - ранее усвоенные опыт, знания и навыки) составляющих, динамически развивается и трансформируется в течение всей жизни. При этом на ранних этапах развития (до 20 лет) ведущая роль принадлежит подвижному компоненту, в то время как кристаллизовавшийся находится в стадии формирования. Для более позднего возрастного периода (после 60 лет) характерно значительное проградиентное снижение подвижного интеллекта, тогда как кристаллизовавшийся сохраняется в относительно стабильном состоянии вплоть до глубокой старости.
Сопоставление динамики когнитивного развития с динамикой ДР показывает, что оба процесса оказывают взаимопроникающие влияния друг на друга. При этом есть данные, говорящие как в пользу увеличения риска развития депрессии позднего возраста при нарастающем дефиците исполнительных функций, так и наоборот - депрессия часто указывается среди значимых прогностически неблагоприятных факторов развития деменции [64]. В этой связи проведение проспективных сравнительных исследований в сопоставимых по социодемографическим показателям выборках могло бы продемонстрировать отличительный вклад ДР, в зависимости от их тяжести и длительности течения, в развитие когнитивных нарушений с возрастом по сравнению с естественной динамикой. В настоящее время таких исследований крайне недостаточно.
Из того факта, что когнитивные способности отличаются в разных возрастных группах, следует, что возраст пациентов не может не учитываться при интерпретации результатов как отдельных исследований, так и систематических обзоров, посвященных изучению когнитивных нарушений при ДР.
Если в систему взаимоотношений возраста и депрессии вносится дополнительный фактор риска или коморбидное состояние в виде органического психического или соматического заболевания, дифференциальный анализ причинности выявляемых когнитивных нарушений становится еще более затруднительным.
Таким образом, даже в пределах одной средневозрастной группы когнитивный профиль пациентов с непсихотическими ДР (с относительно стабильными интеллектуально-мнестическими способностями) может существенно различаться, что подтвердил проведенный нами кластерный анализ параметров памяти, внимания, нейродинамической координации, исполнительных функций и вегетативного тонуса в этой группе больных [10].
Еще одним важным вопросом является влияние антидепрессивной психофармакотерапии, как наиболее доступного и распространенного метода лечения аффективной патологии, на когнитивные нарушения при ДР. В настоящее время при лечении депрессий широко используются несколько классов антидепрессантов: классические трициклические антидепрессанты (ТЦА), ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИЗСН) и ряд других препаратов. Предварительный анализ клинических исследований выявил противоречие в оценках влияния тимоаналептиков на когнитивные функции больных с непсихотическими ДР. По данным одних авторов, несмотря на высокую эффективность и хорошую в целом переносимость, спектр фармакологической активности антидепрессантов включает эффекты, проявляющиеся замедлением психомотортных реакций, нарушением когнитивных функций [26]. Другие авторы приводят свидетельства отсутствия значимого влияния тимоаналептиков на когнитивные функции [36, 50]. Существует и противоположная точка зрения о том, согласно которой влиянием терапии антидепрессантами происходит редукция депрессивных расстройств и наблюдается "вторичное" улучшение памяти, внимания и моторных реакций [1, 47]. Активно исследуется наличие у некоторых антидепрессантов (например, обладающих норадренергическим действием или сродством к серотониновым рецепторам) не только опосредованного, но и прямого влияния на биологические механизмы, участвующие в когнитивном функционировании [49]. Вместе с тем многими исследователями подчеркивается, что улучшение когнитивных функций на фоне антидепрессивной терапии часто имеет неполный характер, даже у пациентов, достигших ремиссии депрессивного эпизода [59].
Клинические эффекты препаратов предопределяются в первую очередь их фармакологическим профилем действия. В связи с этим можно предполагать, что негативное влияние тимоаналептиков на когнитивные функции будет зависеть от их антихолинергических, антигистаминергических и антиадренергических воздействий [13], так как холинергическая система участвует в механизмах формирования памяти, а гистаминергическая и адренергическая - поддержания уровня бодрствования. Наибольшее внимание в этой связи придается функциональной активности холинергических структур лимбической системы, обеспечивающих пластичность информационной составляющей процесса обучения и определяющих воспроизведение и формирование следов памяти [7]. Данный тезис находит подтверждение в том, что многие ТЦА, характеризующиеся блокирующим действием на гистаминовые, ацетилхолиновые и адрено-рецепторы, проявляют наибольшее отрицательное влияние на когнитивные функции по сравнению с другими классами антидепрессантов [1, 6, 12].
В отличие от ТЦА, СИОЗС демонстрируют более щадящее влияние на параметры внимания, памяти и обучения. Так, результаты исследований выявили, что, например, циталопрам и флувоксамин вне зависимости от применяемых доз не оказывали отрицательного действия на психомоторные и когнитивные функции, в отличие от дотиепина [35].
Проведенные нами исследования показывают, что влияние антидепрессантов разных классов на когнитивные функции у больных с непсихотическими ДР соотносятся как с различиями в механизмах фармакологической активности, так и с особенностями исходного когнитивного состояний больных [10].
Вопрос об активной коррекции когнитивных нарушений при ДР остается открытым. На сегодняшний день предлагаются разные методы лечения, включающие антидепрессанты с мультимодальным действием, психостимуляторы, нейромодуляторы и нейропротекторы, когнитивно-бихевиоральную психотерапию. Однако сравнительных исследований эффективности подобной терапии проведено недостаточно. Неразработанными остаются и дифференциальные показания для их применения.
Несмотря на целый ряд теоретических и практических сложностей, связанных с оценкой когнитивных нарушений при ДР, существующие на сегодняшний день исследования убедительно показывают, что когнитивные симптомы выявляются у большого числа пациентов с униполярной депрессией. К наиболее характерным из них относят нарушения скорости психомоторных реакций, исполнительных функции и оперативной памяти. Указанные симптомы присутствуют на ранних стадиях заболевания и даже могут предшествовать его дебюту. Некоторые антидепрессанты, особенно обладающие мультимодальным действием, способны улучшить когнитивные функции у больных с ДР. Тем не менее определенные нарушения являются, по-видимому, достаточно стойкими и могут сохраняться даже после достижения симптоматической ремиссии. В результате когнитивные симптомы оказывают существенное влияние на функциональное восстановление, требуя внедрения более совершенных, направленных на преодоление когнитивных затруднений, способов лечения. Перспективой дальнейшего изучения влияний клинических особенностей заболевания и действия антидепрессантов на когнитивные функции больных с ДР является объединение нейропсихологических, нейровизуализационных и генетических исследований с традиционными клинико-психопатологическими подходами.