Действие других препаратов на фармакокинетику ритонавира
Препараты, увеличивающие активность CYP3A, такие как фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.
Рифампицин приводит к снижению AUC и Сmах ритонавира, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но не оказывает влияния на его Сmах.
Курение табака приводит к уменьшению AUC ритонавира на 18%.
Действие ритонавира на фармакокинетику других препаратов
Ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A цитохрома Р450, вследствие чего при одновременном приеме ритонавира с препаратами, метаболизирующимися преимущественно с участием изофермента CYP3A, возможно повышение их концентрации в плазме (более, чем в 3 раза). Применение ритонавира с препаратами, повышение концентрации которых в плазме может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни состояниям противопоказано. Применение ритонавира с другими субстратами изофермента CYP3A может потребовать коррекции дозы и тщательного наблюдения за пациентами. В меньшей степени ритонавир ингибирует изофермент CYP2D6. При одновременном приеме ритонавира и субстратов изофермента CYP2D6 возможно повышение концентрации последних в плазме (в 2 раза), что может потребовать коррекции их дозы в сторону уменьшения. Ритонавир, вероятно, является индуктором изоферментов CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6, а также ряда других ферментов, включая глюкуронозилтрансферазу, что может потребовать увеличения дозы препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при совместном приеме.
Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем при одновременном применении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном или флуоксетином.
Алпразолам: статистически значимо понижается Сmах алпразолама (16%) и его седативный эффект при одновременном приёме с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.
Ампренавир: концентрация повышается.
Бозентан: одновременный прием ритонавира и бозентана приводит к значительному повышению уровня бозентана. У пациентов, которые получали ритонавир в течение, по меньшей мере, 10 дней, начальная доза бозентана составляет 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, которые получают бозентан, необходимо прекратить его прием, по меньшей мере, за 36 часов до начала приема ритонавира. Через 10 дней после начала приема ритонавира, возможно возобновление приема бозентана в начальной дозе 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.
Буспирон: в первую очередь метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона на фоне его приема с ритонавиром.
Варфарин: концентрация варфарина может меняться при его применении вместе с ритонавиром - рекомендуется контролировать показатели свёртываемости крови.
Винбластин, винкристин: при одновременном применении с ритонавиром повышаются сывороточные концентрации данных препаратов, что потенцирует увеличение ассоциируемых с ними побочных реакций.
Вориконазол: одновременное применение ритонавира по 400 мг каждые 12 часов уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%, что резко снижает его эффективность, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется.
Делавирдин: ингибитор изофермента СУРЗА4-метаболизируемых препаратов.
Увеличивает равновесные Сmах и AUC ритонавира на 50% и 75%, соответственно, вследствие чего требуется снижение доз ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.
Дезипрамин: ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.
Диданозин: ритонавир понижает равновесные Сmах и AUC диданозина на 16% и 13%, соответственно. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее чем 2,5 часа.
Дигоксин: одновременный прием ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. При одновременном применении дигоксина и ритонавира следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.
Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): не следует принимать в сочетании с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции изофермента CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.
Зидовудин: ритонавир снижал Сmах и AUC зидовудина примерно на 27% и 25%, соответственно. Изменения дозы зидовудина при применении его с ритонавиром не требуется.
Индинавир: ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием изофермента CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме.
Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 мг два раза в сутки. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля их состояния.
Кетоконазол: применение ритонавира в сочетании с кетоконазолом (200 мг/сутки) выражалось в заметном подъёме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC0-24 увеличивалась на 244% и Сmах - на 55%. Средний период полувыведения кетоконазола увеличивался с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUC0-24 и Сmах ритонавира увеличивались на 18% и 10%, соответственно. Дозы ритонавира не нуждаются в коррекции при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола 200 мг/сутки и выше не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.
Кларитромицин: метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего Сmах кларитромицина увеличивается на 31%, Cmin - на 182%, AUC - на 77 %. Практически полностью ингибируется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина).
Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует предусмотреть следующую коррекцию дозы: при клиренсе креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, при КК<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина > 1 г/суткй не следует назначать в сочетании с ритонавиром.
Метадон: применение ритонавира в сочетании с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона при применении его в сочетании с ритонавиром.
Нелфинавир: взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, вероятно, происходит как с ингибированием, так и с индукцией цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира) концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.
Контрацептивные препараты для приема внутрь или в форме пластыря: применение ритонавира в сочетании с комбинированными формами этинилэстрадиола для приема внутрь выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, а его Сmах - на 40%. Следует использовать контрацептивные препараты с более высокой концентрацией этинилэстрадиола или использовать альтернативные методы контрацепции.
Рифабутин: применение в сочетании с ритонавиром приводит к многократному (от 4 до 35 раз) увеличению AUC и Сmах рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина, что имеет клинические последствия. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, по крайней мере, на 3/4 от обычной суточной дозы 300 мг (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.
Саквинавир: данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что его применение в сочетании с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах более 400 мг два раза в сутки каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелой гепатотоксичности при использовании этих трех препаратов одновременно.
Салметерол: при одновременном приеме салметерола с ритонавиром отмечается повышение концентрации салметерола. Совместное назначение ритонавира с салметеролом не рекомендуется вследствие повышения риска побочных эффектов салметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и тахикардию.
Средства для лечения эректильной дисфункции
Силденафил: рекомендуется с осторожностью использовать силденафил у пациентов, принимающих ритонавир. Приём силденафила в сочетании с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC силденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с силденафилом, таких как снижение артериального давления, обморок, нарушения зрения, длительная эрекция.
Тадалафил: следует использовать тадалафил с осторожностью в уменьшенных дозах - не более 10 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.
Варденафил: следует использовать варденафил с осторожностью в уменьшенных дозах - не более 2,5 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.
Комбинация сульфаметоксазола/триметоприма: применение ритонавира в сочетании с сульфаметоксазолом/триметопримом вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозы сульфаметоксазола/ триметоприма при применении в сочетании с ритонавиром обычно не требуется.
Теофиллин: может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в сочетании с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.
Тразодон: одновременно применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрации тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, снижение артериального давления, обморок. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении тразодона и ритонавира, может потребоваться уменьшение дозы тразодона.
Флутиказона пропионат: прием ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.
Фузидовая кислота: предполагается, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира, как ингибитора протеазы в плазме.
Эфавиренз: равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. Наблюдалось связанное с этим 17% увеличение AUC ритонавира.
Влияние ритонавира на фармакокинетику других препаратов при одновременном применении
Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (более чем в 3 раза) следующих препаратов: алфетанил, амлодипин, амиодарон, ампренавир, атазанавир, аторвастатин, бромокриптин, буспирон, варденафил, верапамил, дарунавир, дексаметазон, дилтиазем, индинавир, исрадипин, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, лидокаин, ловастатин, лоратадин, миконазол, нефазодон, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, рифабутин, саквинавир, сертралин, силденафил, симвастатин, сиролимус, тадалафил, такролимус, тамоксифен, типранавир, фелодипин, фентанил, флутиказон, фузидовая кислота, хинин, циклоспорин, эверолимус, эритромицин.
Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (в 1,5-3 раза) препаратов: амитриптилин, бупропион, венлафаксин, винбластин, винкристин, галоперидол, гидрокодон, дезипрамин, дексфенфлурамин, диазепам, дизопирамид, дронабинол, золпидем, имипрамин, кларитромицин, кломипрамин, клоназепам, дикалия клоразепат, мапротилин, мексилетин, метамфетамин, метопролол, нортриптилин, оксикодон, ондансетрон, паклитаксел, пароксетин, пенбутолол, перфеназин, пиндолол, преднизолон, декстропропоксифен, рисперидон, тиоридазин, тразодон, трамадол, тримипрамин, флуоксетин, флуразепам, хлорпромазин, эстазолам, этопозид, этосуксимид.
Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, глипизид, диклофенак, ибупрофен, индометацин, ифосфамид, лансопразол, лозартан, омепразол, пироксикам, прогуанил, пропранолол, толбутамид, флурбипрофен, циклофосфамид.
При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, вальпроат семинатрия, дифеноксилат, кетопрофен, кеторолак, клозапин, клофибрат, кодеин, ламотриджин, лоперамид, лоразепам, петидин, метадон, метоклопрамид, морфин, напроксен, оксазепам, пропофол, темазепам, теофиллин, фенитоин, этинилэстрадиол.