Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление по степени убывания в ряду CYP3A4>CYP2D6. Одновременное применение ритонавира и лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются с помощью изофермента цитохрома CYP3A, может привести к увеличению концентрации другого лекарственного препарата в плазме крови, что может увеличить или продлить его терапевтические и нежелательные эффекты. Для некоторых лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира в отношении изофермента цитохрома CYP3A4 может уменьшаться с течением времени. Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может ингибировать этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира (при одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ или без таковых) в отношении активности Р-гликопротеина может уменьшаться с течением времени (например, для дигоксина и фексофенадина - см. таблицу «Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные препараты, не являющиеся антиретровирусными препаратами» ниже). Ритонавир может индуцировать глюкуронирование и окисление под действием изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими путями, и может привести к снижению системной экспозиции таких лекарственных препаратов, что может устранять или укорачивать их терапевтический эффект.
Важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.
Концентрация ритонавира в сыворотке крови может уменьшаться при одновременном применении растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, метаболизирующих ритонавир. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, не должны использоваться в комбинации с ритонавиром. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, следует прекратить его прием и, если возможно, проверить уровень вирусной нагрузки. Концентрация ритонавира может увеличиваться после прекращения приема зверобоя продырявленного. Может потребоваться коррекция дозы ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после прекращения приема зверобоя продырявленного (см. раздел «Противопоказания»).
Концентрация ритонавира в сыворотке крови может изменяться под действием одновременно применяемых лекарственных препаратов (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Эти взаимодействия отмечены в таблицах взаимодействия лекарственных препаратов ниже.
Взаимодействие между ритонавиром и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ, и другими лекарственными препаратами, не являющимися антиретровирусными препаратами, перечислены в таблицах ниже.
| Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные препараты, не являющиеся антиретровирусными препаратами |
| Одновременно применяемые лекарственные препараты | Доза одновременно применяемых лекарственных препаратов (мг) | Доза ритонавира(мг) | Влияние на AUC одновременно применяемых лекарственных препаратов | Влияние на Сmах одновременно применяемых лекарственных препаратов |
| Антагонист альфа1-адренорецепторов |
| Алфузозин | Одновременное применение ритонавира может привести к увеличению концентрации алфузозина в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Производные амфетаминов |
| Амфетамин | При применении в качестве антиретровирусного препарата ритонавир, вероятно, ингибирует изофермент цитохрома CYP2D6, и в результате ожидается увеличение концентрации амфетамина и его производных. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и нежелательных эффектов, когда эти лекарственные препараты назначаются одновременно с антиретровирусными дозами ритонавира (см. раздел «Особые указания»). |
| Анальгетики |
| Бупренорфин | 16 каждые 24 ч | 100 каждые 12 ч | ↑ на 57 % | ↑ на 77 % |
| Норбупренорфин | ↑ на 33 % | ↑ на 108% |
| Глюкуронидные метаболиты | ↔ | ↔ |
| | Увеличение концентрации бупренорфина и его активного метаболита в плазме крови не приводило к клинически значимым фармакодинамическим изменениям в популяции пациентов с толерантностью к опиоидам, поэтому коррекция дозы бупренорфина или ритонавира при одновременном назначении этих препаратов может не потребоваться. Если ритонавир используется в комбинации с другим ингибитором протеазы ВИЧ и бупренорфином, следует ознакомиться с инструкцией по применению препарата для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ с целью получения информации о дозировке. |
| Петидин, пироксикам, пропоксифен | Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Фентанил | Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания) |
| Метадон1 | 5 однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 36 % | ↓ на 38 % |
| Может потребоваться увеличение дозы метадона при одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя вследствие индукции глюкуронирования. Вопрос о коррекции дозы следует рассматривать на основании клинической реакции пациента на терапию метадоном. |
| Морфин | Концентрация морфина может снижаться вследствие индукции глюкуронирования под влиянием одновременного назначения ритонавира при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. |
| Антиангинальные препараты |
| Ранолазин | Из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром предполагается увеличение концентрации ранолазина. Совместный прием с ранолазином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), |
| Антиаритмические препараты |
| Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин | Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), |
| Дигоксин | 0,5 однократно внутривенно | 300 каждые 12 ч, 3 дня | ↑ на 86 % | Н/О |
| 0,4 однократно внутрь | 200 каждые 12 ч, 13 дней | ↑ на 22 % | ↔ |
| Это взаимодействие может быть связано с модификацией опосредованного Р- гликопротеином эффлюксного транспорта дигоксина под влиянием ритонавира при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Увеличение концентрации дигоксина, наблюдающееся у пациентов, получающих ритонавир, может уменьшаться с течением времени по мере развития индукции (см. раздел «Особые указания»). |
| Противоастматические препараты |
| Теофиллин1 | 3 мг/кг каждые 8 ч | 500 каждые 12 ч | ↓ на 43 % | ↓ на 32 % |
| | Может потребоваться увеличение дозы теофиллина при одновременном назначении с ритонавиром вследствие индукции изофермента цитохрома CYP1A2. |
| Противоопухолевые препараты |
| Афатиниб | 20 однократно | 200 каждые 12 ч (за 1 ч до приема афатиниба) | ↑ на 48 % | ↑ на 39 % |
| 40 однократно | 200 каждые 12 ч (одновременно с приемом афатиниба) | ↑ на 19% | ↑ на 4 % |
| 40 однократно | 200 каждые 12 ч (через 6 ч после приема афатиниба) | ↑ на 11 % | ↑ на 5 % |
| Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина ритонавиром. Увеличение AUC и Стах зависит от времени приема ритонавира. Следует соблюдать осторожность при применении афатиниба с ритонавиром (см. инструкцию по применению афатиниба). Необходимо проводить мониторинг побочных реакций, связанных с афатинибом. |
| Церитиниб | Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении церитиниба и ритонавира. Рекомендации по корректировке дозы см. в инструкции для церитиниба. Необходимо проводить мониторинг побочных реакций, связанных с церитинибом |
| Абемациклиб | В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. В случае, если одновременного применения данных препаратов избежать не удается, необходима коррекция дозы абемациклиба в соответствии с его инструкцией по применению. Необходим мониторинг нежелательных явлений, которые могут быть вызваны применением абемациклиба. |
| Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин | Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться при одновременном назначении с ритонавиром, что приводит к возможному повышению частоты нежелательных реакций. |
| Ибрутиниб | При совместном применении с ритонавиром может произойти повышение концентрации препаратов в сыворотке крови. Совместное применение ибрутиниба и ритонавира может усилить действие ибрутиниба, что может привести к серьезному риску развития синдрома лизиса опухоли. |
| Нератиниб | В связи с ингибированием CYP3A4 ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано по причине риска развития серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе гепатотоксичности (см. раздел «Противопоказания»). |
| Венетоклакс | Вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке крови и, как следствие, повышение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы наращивания дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению на венетоклакс). У пациентов, завершивших фазу наращивания дозы и принимающих постоянную суточную доза венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию на венетоклакс). |
| Энкорафениб, ивосидениб | Одновременное применение энкорафениба или ивосидениба и ритонавира может увеличить системное воздействие энкорафениба или ивосидениба, что может повысить риск развития серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT. |
| Апалутамид | Поскольку апалутамид является умеренным/сильным индуктором CYP3A4, это может привести к снижению системного воздействия ритонавира. Кроме того, при одновременном применении апалутамида с ритонавиром концентрации апалутамида в сыворотке могут возрастать, что может повысить риск развития серьезных нежелательных реакций, таких как судороги. Одновременное применение апалутамида и ритонавира противопоказано (см. раздел « Противопоказания». |
| Антикоагулянты |
| Ривароксабан | 10 однократно | 600 каждые 12 ч | ↑ на 153 % | ↑ на 55 % |
| Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина приводит к увеличению концентрации ривароксабана в плазме крови и его фармакодинамических эффектов, что может привести к увеличению риска кровотечения. Таким образом, применение ритонавира у пациентов, получающих ривароксабан, не рекомендуется. |
| Ворапаксар | Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A ритонавиром. Совместное применение ворапаксара и ритонавира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению ворапаксара). |
| Варфарин S-Варфарин R-Варфарин | 5 однократно | 400 каждые 12 ч | | |
| ↑ на 9 % | ↓ на 9 % |
| ↓ на 33 % | ↔ |
| | Индукция изоферментов цитохрома CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентрации R-варфарина. в то время как влияния на фармакокинетику S- варфарина при одновременном назначении с ритонавиром практически не отмечается. Снижение концентрации R-варфарина может привести к уменьшению степени антикоагуляции, поэтому рекомендуется контролировать антикоагулянтные параметры, если варфарин назначается одновременно с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. |
| Противосудорожные препараты |
| Карбамазепин | Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4 при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата и в результате ожидается увеличение концентрации карбамазепина в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и карбамазепина необходимо внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты. |
| Дивальпроекс, ламотриджин, фенитоин | Ритонавир индуцирует окисление под действием изофермента цитохрома CYP2C9 и глюкуронирование при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается уменьшение концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови. При одновременном применении ритонавира с этими препаратами рекомендуется внимательно контролировать их концентрацию в сыворотке крови и терапевтические эффекты. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в сыворотке крови. |
| Антидепрессанты |
| Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин | Ритонавир может ингибировать изофермент цитохрома CYP2D6 при применении в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается увеличение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина или сертралина. При одновременном применении антиретровирусных доз ритонавира с этими препаратами рекомендуется внимательно контролировать их терапевтические и нежелательные эффекты (см. раздел «Особые указания»). |
| Дезипрамин | 100, однократный прием внутрь | 500 каждые 12 ч | ↑ на 145 % | ↑ на 22 % |
| AUC и Сmах 2-гидроксиметаболита снижались на 15 и 67 %, соответственно. Рекомендуется снижение дозы дезипрамина при одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата. |
| Тразодон | 50 однократно | 200 каждые 12 ч | ↑ в 2,4 раза | ↑ на 34 % |
| Отмечалось увеличение частоты связанных с тразодоном нежелательных реакций при его одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Если тразодон назначается одновременно с ритонавиром, эту комбинацию следует применять с осторожностью, назначая вначале наименьшую эффективную дозу тразодона и контролируя терапевтическую эффективность и переносимость. |
| Лекарственные препараты для лечения подагры |
| Колхицин | Ожидается увеличение концентрации колхицина при его одновременном назначении с ритонавиром. Были зарегистрированы жизнеугрожающие и смертельные случаи при одновременном применении колхицина и ритонавира (ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 и Р-гликопротеина) у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Совместное применение колхицина и ритонавира противопоказано. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению колхицина. |
| Антигистаминные препараты |
| Астемизол, терфенадин | Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), |
| Фексофенадин | Ритонавир может изменять опосредованный Р-гликопротеином эффлюксный транспорт фексофенадина при применении в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя, что приводит к увеличению концентрации фексофенадина. Увеличение концентрации фексофенадина может уменьшаться с течением времени по мере развития индукции. |
| Лоратадин | Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается увеличение концентрации лоратадина в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и лоратадина необходимо внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты. |
| Антимикробные препараты |
| Фузидовая кислота | Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Рифабутин1 Метаболит 25-О- дезацетилрифабутин | 150 в сутки | 500 каждые 12 ч | ↑ в 4 раза ↑ в 38 раз | ↑ в 2,5 раза ↑ в 16 раз |
| Вследствие выраженного увеличения AUC рифабутина одновременное применение рифабутина с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю для некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ при одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. Следует ознакомиться с соответствующей инструкцией по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Следует ознакомиться с официальным руководством по лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. |
| Рифампицин | Несмотря на то, что рифампицин может индуцировать метаболизм ритонавира ограниченные данные указывают на то, что при одновременном применении высоких доз ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) с рифампицином дополнительный индуцирующий эффект рифампицина (помимо собственного эффекта ритонавира) невелик и может не оказывать клинически значимого влияния на концентрацию ритонавира при терапии высокими дозами ритонавира. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно. |
| Вориконазол | 200 каждые 12 ч | 400 каждые 12 ч | ↓ на 82 % | ↓ на 66 % |
| 200 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | ↓ на 39 % | ↓ на 24 % |
| Одновременное использование ритонавира в качестве антиретровирусного препарата и вориконазола противопоказано из-за уменьшения концентрации вориконазола (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя следует избегать, кроме случаев, когда оценка пользы/риска для пациента оправдывает применение вориконазола. |
| Атовахон | Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата индуцирует глюкуронирование, и в результате ожидается уменьшение концентрации атовахона в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать концентрацию атовахона в сыворотке крови и его терапевтические эффекты при одновременном назначении с ритонавиром. |
| Бедаквилин | Исследования взаимодействия с ритонавиром в отдельности не проводилось. В исследовании взаимодействия одной дозы бедаквилина и лопинавира/ритонавира при многократном применении AUC бедаквилина увеличивалась на 22 %. Это увеличение, вероятно, связано с действием ритонавира, и может наблюдаться более выраженный эффект при их длительном одновременном применении. Вследствие риска развития связанных с бедаквилином нежелательных явлений одновременного применения следует избегать. Если польза перевешивает риск, одновременно назначать бедаквилин с ритонавиром необходимо с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль активности трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению бедаквилина). |
| Кларитромицин 14-ОН-метаболит кларитромицина | 500 каждые 12 ч | 200 каждые 8 ч | ↑ на 77 % ↓ на 100% | ↑ на 31 % ↓ на 99 % |
| Вследствие большого терапевтического диапазона кларитромицина нет необходимости в снижении его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Кларитромицин в дозах более 1 г в сутки не следует одновременно назначать с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Для пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50 %, при клиренсе креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75 %. |
| Деламанид | Исследований взаимодействия с ритонавиром в отдельности не проводилось. В исследовании взаимодействия на здоровых добровольцах, в котором применялся деламанид в дозе 100 мг 2 раза в сутки и лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней, наблюдалось увеличение экспозиции метаболита деламанида DM-6705 на 30 %. Вследствие риска удлинения интервала QTc, связанного с метаболитом DM-6705, если одновременное применение деламанида и ритонавира признано необходимым, рекомендуется проводить очень частый мониторинг электрокардиограммы на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению деламанида). |
| Эритромицин, итраконазол | Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации эритромицина и итраконазола в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты эритромицина и итраконазола при их одновременном назначении с ритонавиром. |
| Кетоконазол | 200 в сутки | 500 каждые 12 | ↑ в 3,4 раза f | ↑ на 55 % |
| Ритонавир ингибирует изофермент цитохром-СУРЗА-опосредованный метаболизм кетоконазола. Вследствие повышения частоты желудочно- кишечных или печеночных нежелательных реакций следует рассмотреть необходимость снижения дозы кетоконазола при его одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. |
| Сульфаметоксазол/ триметоприм2 | 800/160 однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 20 %/ ↑ на 20% | ↔ |
| | Коррекции дозы сульфаметоксазола/триметоприма во время одновременной терапии с ритонавиром обычно не требуется. |
| Антипсихотические препараты/нейролептики |
| Клозапин, пимозид | Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации клозапина или пимозида в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Галоперидол, рисперидон, тиоридазин | Ритонавир может ингибировать изофермент цитохрома CYP2D6 при применении в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается повышение концентраций галоперидола, рисперидона и тиоридазина. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда эти лекарственные препараты назначаются одновременно с антиретровирусными дозами ритонавира. |
| Луразидон | Ввиду ингибирования CYP3A ритонавиром предполагается увеличение концентрации луразидона. Совместный прием с луразидоном противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), |
| Кветиапин | Ожидается, что вследствие ингибирования изофермента цитохрома CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина. Одновременное назначение ритонавира и кветиапина противопоказано, так как это может привести к усилению проявлений токсичности, связанной с применением кветиапина (см. раздел «Противопоказания»), |
| В2-адреномиметик (длительного действия) |
| Салметерол | Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4. и в результате ожидается выраженное повышение концентрации салметерола в плазме крови. Одновременное применение ритонавира и салметерола не рекомендуется. |
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов |
| Амлодипин, дилтиазем, нифедипин | Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации блокаторов кальциевых каналов в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда данные лекарственные препараты назначаются одновременно с ритонавиром. |
| Антагонисты эндотелина |
| Бозентан | Одновременное применение бозентана и ритонавира может увеличивать Сmах в равновесном состоянии и AUC бозентана. |
| Риоцигуат | Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Совместное применение риоцшуата и ритонавира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению риоцигуата). |
| Производные алкалоидов спорыньи |
| Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин | Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта |
| Цизаприд | Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации цизаприда в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Антагонисты рецепторов Г и РГ |
| Элаголикс | Одновременное применение элаголикса с ритонавиром может увеличить концентрацию элаголикса путем ингибирования CYP3A и Р-гликопротеина. Известные серьезные нежелательные реакции при применении элаголикса - суицидальные мысли и повышение уровней печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, который может уменьшать системное воздействие ритонавира. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса для получения информации о дозах элаголикса при применении с сильными ингибиторами CYP3A4. |
| Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС |
| Глекапревир/ пибрентасвир | В связи с ингибированием Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В ритонавиром концентрации в сыворотке могут увеличиваться. Одновременное применение ритонавира и глекапревира/пибрентасвира не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, вызванного ростом концентрации глекапревира. |
| Ингибитор протеазы вируса гепатита С |
| Симепревир | 200 1 раз в сутки | 100 каждые 12 ч | ↑ в 7,2 раза | ↑ в 4,7 раза |
| | Ритонавир увеличивает концентрацию симепревира в плазме крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с симепревиром. |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы |
| Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин | Ожидается, что концентрации в плазме крови тех ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин, при одновременном назначении с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя будут заметно повышаться. В связи с тем, что повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут увеличивать риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных препаратов с ритонавиром противопоказана (см. раздел «Противопоказания»), Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A. Несмотря на то, что элиминация розувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A, описано повышение экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования переносчика. При одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, и их взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин. |
| Ингибиторы киназы |
| Фостаматиниб | Одновременное применение фостаматиниба и ритонавира может увеличить системное воздействие метаболита фостаматиниба R406, что может привести к нежелательным реакциям, зависимым от дозы, таким как гепатотоксичность и нейтропения. |
| Гормональные контрацептивы |
| Этинилэстрадиол | 50 мкг однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 40 % | ↓ на 32 % |
| Вследствие снижения концентрации этинилэстрадиола следует использовать барьерные или иные средства контрацепции, кроме гормональных препаратов, при одновременном использовании эстрогенсодержащих контрацептивов и ритонавира в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Ритонавир может изменять профиль маточных кровотечений и снижать эффективность эстрадиолсодержащих контрацептивов (см. раздел «Особые указания»). |
| Иммунодепрессанты |
| Циклоспорин, такролимус, эверолимус | Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации циклоспорина, такролимуса или эверолимуса в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда эти лекарственные препараты назначаются одновременно с ритонавиром. |
| Препараты, понижающие концентрацию липидов |
| Ломитапид | Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению для ломитапида). | |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (Ф | ДЭ-5) | |
| Аванафил | 50 однократно | 600 каждые 12 ч | ↑ в 13 раз | ↑ в 2,4 раза | |
| Одновременное использование аванафила с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), | |
| Силденафил | 100 однократно | 500 каждые 12 ч | ↑ в 11 раз | ↑ в 4 раза | |
| | Одновременно назначать силденафил для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя следует с осторожностью; доза силденафила не должна превышать 25 мг каждые 48 ч (также см. раздел «Особые указания»). Одновременное использование силденафила пациентами с легочной артериальной гипертензией с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), | |
| Тадалафил | 20 однократно | 200 каждые 12 ч | ↑ на 124% | ↔ | |
| | Одновременно назначать тадалафил для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя следует с осторожностью и в сниженных дозах (не более 10 мг тадалафила каждые 72 ч) и чаще контролировать нежелательные реакции (см. раздел «Особые указания»). Если тадалафил используется для лечения легочной артериальной гипертензии одновременно с ритонавиром, следует ознакомиться с инструкцией по применению тадалафила. | |
| Варденафил | 5 однократно | 600 каждые 12 ч | ↑ в 49 раз | ↑ в 13 раз | |
| | Одновременное применение варденафила с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). | |
| Седативные/снотворные препараты | |
| Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам для приема внутрь и для парентерального введения | Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Мидазолам в значительной степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может вызвать значительное увеличение концентрации этого бензодиазепина. Исследований лекарственного взаимодействия при одновременном применении ритонавира с бензодиазепинами не проводилось. На основании данных для других ингибиторов изофермента цитохрома CYP3 А4 ожидается, что концентрация мидазолама в плазме крови будет значительно выше, когда мидазолам назначается в форме для приема внутрь, поэтому одновременное применение ритонавира с мидазоламом для приема внутрь противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), и следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира и мидазолама для парентерального введения. Данные для одновременного использования мидазолама для парентерального введения с другими ингибиторами протеазы ВИЧ указывают на возможность увеличения концентрации мидазолама в плазме крови в 3-4 раза. Если ритонавир применяется одновременно с мидазоламом для парентерального введения, это должно выполняться в отделении реанимации и интенсивной терапии или в аналогичных условиях, которые обеспечивают клинический контроль и оказание соответствующей медицинской помощи в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации. Следует рассматривать возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если мидазолам назначается неоднократно. | |
| Триазолам | 0,125 однократно | 200, 4 дозы | ↑ > в 20 | ↑ на 87 % | |
| Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации триазолама в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), | |
| Петидин Метаболит норпетидин | 50 внутрь однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 62 % | ↓ на 59 % | |
| ↑ на 47 % | ↑ на 87 % | |
| | Использование нетидина и ритонавира противопоказано вследствие повышения концентрации метаболита норпетидина, который оказывает обезболивающее и стимулирующее деятельность ЦНС действие. Повышение концентрации норпетидина может увеличить риск эффектов со стороны ЦНС (например, эпилептиформных припадков), см. раздел «Противопоказания». | |
| Алпразолам | 1 однократно | 200 каждые 12 ч, 2 дня | ↑ в 2,5 раза | ↔ | |
| | 500 каждые 12 ч, 10 дней | ↓ на 12 % | ↓ на 16 % | |
| Ритонавир после начала его приема ингибирует метаболизм алпразолама. После использования ритонавира в течение 10 дней не наблюдалось ингибирующего действия ритонавира. Следует соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней, когда алпразолам назначается одновременно с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя, до развития индукции метаболизма алпразолама. | |
| Буспирон | Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цигохрома CYP3A, и в результате ожидается увеличение концентрации буспирона в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда буспирон назначается одновременно с ритонавиром. | |
| Снотворное средство | |
| Золпидем | 5 | 200,4 дозы | ↑ на 28 % | ↑ на 22 % | |
| Золпидем и ритонавир можно одновременно применять при тщательном контроле возможного чрезмерного седативного эффекта. | |
| Препараты для лечения никотиновой зависимости | |
| Бупропион | 150 | 100 каждые 12 ч | на 22 % | 1 на 21 % | |
| 150 | 600 каждые 12 ч | J, на 66 % | 1 на 62 % | |
| Бупропион в основном метаболизируется изоферментом цитохрома CYP2B6. При одновременном применении бупропиона с повторными дозами ритонавира ожидается снижение концентрации бупропиона. Эти эффекты, как полагают, отражают индукцию метаболизма бупропиона. Тем не менее, так как также было показано, что ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. В отличие от долгосрочного применения ритонавира, не отмечалось значимого взаимодействия с бупропионом после кратковременного назначения низких доз ритонавира (200 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней), что указывает на возможное начало снижения концентрации бупропиона через несколько дней после начала одновременной терапии с ритонавиром. | |
| Глюкокортикостероиды | |
| Флутиказона пропионат, применяемый ингаляционно, интраназально или посредством инъекций, будесонид, триамцинолон | Были описаны случаи системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников (в упомянутом исследовании концентрация кортизола в плазме крови снижалась на 86 %), у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционную или интраназальную форму флутиказона пропионата; аналогичные эффекты могут также отмечаться при назначении ритонавира с другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A, например, с будесонидом и триамцинолоном. Следовательно, одновременное назначение ритонавира при применении в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел «Особые указания»). Следует рассматривать возможность снижения дозы глюкокортикостероидов с тщательным контролем местных и системных эффектов или перевод пациента на глюкокортикостероид, который не является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидов может потребоваться постепенное уменьшение дозы в течение более длительного периода. | |
| Дексаметазон | Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A, и в результате ожидается увеличение концентрации дексаметазона в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда дексаметазон назначается одновременно с ритонавиром. | |
| Преднизолон | 20 | 200 каждые 12 ч | ↑ на 28 % | ↑на 9 % | |
| Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда преднизолон назначается одновременно с ритонавиром. AUC метаболита преднизолона увеличивалась на 37 и 28 % после 4 и 14 дней терапии ритонавиром соответственно. | |
Получены сообщения о развитии нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном. Нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия.
В дополнение к перечисленным выше взаимодействиям следует учитывать возможность увеличения терапевтических и токсических эффектов вследствие вытеснения связанных с белками одновременно применяемых лекарственных препаратов, так как ритонавир в значительной степени связывается с белками.
Важная информация о взаимодействиях ритонавира при его применении в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.