Аптивус - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:ТипранавирТипранавир

Аналогичные препараты:Раскрыть

Аптивус

капсулы внутрь

БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГМБХ Германия

Лекарственная форма: капсулы

Состав:

1 капсула содержит,

Активное вещество: типранавир - 250 мг

Этанол - 100 мг, ‘ пропиленгликоль - 73 мг, каприловой и каприновой кислот моно-и диглицериды 75 мг, макрогола глицерилрицинолеат - 455 мг, трометамол - 15 мг, пропилгаллат - 2 мг, вода очищенная - 30 мг.

Оболочки капсулы: желатин - 330,7 мг, пропиленгликоль - 107,1 мг, смесь сорбитола с глицерином (Blend А 810) - 43,6 мг, титана диоксид (Е171) - 4 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,45 мг, вода очищенная - до 733 мг.

Чернила (Black Opacode NSP, 78-17827):

- Спирт SDA 35 - 26,134 %, пропиленгликоль - 22,0 %, краситель железа оксид черный , (Е172) - 20,0 %, поливинилацетата фталат - 10,913 %, вода очищенная - 9,803 %, изопропанол - 8,0 %, макрогол-400 - 2,250 %, аммиак водный 28% - 0,9 %.

Описание:

Овальные, розового цвета, мягкие желатиновые капсулы с надпечаткой черного цвета "TPV250". -

Содержимое капсул - прозрачная от светло-желтого до янтарного цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ:

J05AE09 Типранавир

Фармакодинамика:

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков.

Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro Типранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции; 50% эффективная концентрация варьирует от 0.03 до 0,07 мкмоль (18-42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (А, С, D, F, G, Н, CRF01 АЕ, CRF02 AG, CRF12 BF).

Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена. 50% эффективные концентрации колеблются, соответственно, от 0,164 до 1 мкмоль и от 0,233 до 0,522 мкмоль.

Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3,75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация типранавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.

АПТИВУС оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ, энфувиртидом.

In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или с рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.

Устойчивость. Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. In vitro показано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 месяцев и обладал 87-кратной устойчивостью к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, 113V, V321, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V), а также мутацией в полипротеине СА/Р2 в месте деления. In vitro показано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации.

Скорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1% от скорости роста дикого типа ВИЧ-1 в тех же условиях. Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 361, 43Т, 46L, 47V, 54A/M/V, 58Е, 69К, 74Р. 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.

В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения препаратом АПТИВУС, были мутации L33F/I, V82T/L и I84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трех мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна - из существующей ранее мутации 82А путем селекции 82Т, а другая - из дикого типа 82V путем селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом "рикошета" после применения режима с использованием типранавира/ритонавира. У пациентов, у которых исходные вирусы не имели ранее возникших мутаций, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.

В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.

Перекрестная устойчивость. Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет менее чем 4-кратную устойчивость в отношении большинства клинических изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир. ритонавир, нелфинавир и саквинавир.

Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов. выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных средств, в том числе различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2,5% изученных изолятов).

Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов ВИЧ-1 природного типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.

Изучение ЭКГ

АПТИВУС в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QT и не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ.

Фармакокинетика:

Комбинация препарата АПТИВУС с низкой дозой ритонавира (2 раза/день) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома Р450 CYP3A в печени, а также помпу, выводящую Р- гликопротеин (Pgp) из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома Р450 CYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC (площадь под кривой "концентрация - время"), Сmax (максимальную концентрацию), C_mi_n(минимальную концентрацию) и уменьшает клиренс типранавира. Применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с типранавиром, применявшимся в дозе 500 мг 2 раза в день без ритонавира.

Всасывание. Всасывание типранавира ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для Р- гликопротеина (P-gp). Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1-5 часов после применения препарата и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения препарата ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения препарата. Фармакокинетика препарата АПТИВУС, применяющегося вместе с низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.

Средняя максимальная концентрация типранавира в плазме после применения препарата АПТИВУС совместно с ритонавиром (500 мг/200 мг два раза в сутки) в течение 2-4 недель без ограничений в приеме пищи составляла 94,8 ± 22.8 мкмоль у женщин и 77,6 ± 16,6 мкмоль у мужчин, и достигалась примерно через 3 часа. Средняя базальная концентрация (до приема утренней дозы препарата) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у женщин 41,6 ± 24,3 мкмоль, а у мужчин 35,6 ± 16,7 мкмоль. Величина AUC (площадь под кривой "концентрация-время") типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851 ± 309 мкмоль - ч (клиренс =1,15 л/час) у женщин и 710 ± 207 мкмоль - час (клиренс = 1,27 л/час) у мужчин. Средний период полувыведения составлял 5,5 часов у женщин или 6,0 часов у мужчин.

Влияние пищи на всасывание препарата после приема внутрь

Установлено, что в случае приема типранавира в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500-682 ккал, жир являлся источником 23-25% калорий) клинически значимых изменений

фармакокинетических показателей не отмечалось по сравнению с приемом типранавира/ритонавира натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приема во время еды и важность одновременного применения типранавира и ритонавира, АПТИВУС должен приниматься во время еды.

При использовании препарата АПТИВУС вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время"), Сmax(максимальная концентрация) и C_mi_n(минимальная концентрация) препарата АПТИВУС снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов. Распределение. Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (> 99,9%).

Исследования распределения типранавира в спинно-мозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Метаболизм. Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира основное участие принимает CYP3A4.

Общий клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что могло быть следствием "эффекта первого прохождения" через желудочно-кишечный тракт и печень. Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении меченного изотопом С- типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 часов после их применения в плазме преобладал неизмененный типранавир. составлявший не менее 98,4% от общей дозы меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0,2% от меченной изотопом дозы). Большая часть меченной дозы типранавира (около 79,9%) выводилась через кишечник в неизмененном виде, основным метаболитом (около 4.9%) было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизмененном виде следовые количества типранавира (около 0,5%), основным метаболитом был глкжуронидный конъюгат типранавира (около 11,0%).

Выведение. Применение меченного изотопом 14С-типранавира у пациентов, получавших

АПТИВУС/ритонавир (500 мг/200 мг два раза в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики большая часть меченной изотопом дозы (около 82,3%) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4,4% от общей дозы. Кроме того, показано, что большая часть меченной изотопом дозы (около 56,3%) выводилась в промежутке между 24 и 96 часами после применения типранавира/ритонавира. После ежедневного применения типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки вместе с легкой пищей эффективный средний период полувыведения типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял, соответственно, 4,8 и 6,0 часов.

Применение у особых групп пациентов

Пол. Концентрация типранавира у женщин, в целом, выше, чем у мужчин. Это различие в концентрациях не требует изменения дозы.

Раса. У мужчин европеоидной расы вариабельность концентрации типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы.

Однако большая часть данных в обеих расах сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира, в целом, выше, чем у мужчин.

Дисфункция почек. У пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение скорости выведения препарата из организма не ожидается.

Дисфункция печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени изменения дозы не требуется.

Влияние печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. АПТИВУС противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести.

Показания:

' АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, показан для комбинированной антиретровирусной терапии пациентов, ранее проходивших лечение и инфицированных штаммами ВИЧ 1, резистентными более чем к одному ингибитору протеазы.

Противопоказания:

Противопоказания

гиперчувствительность к активному или любому вспомогательному веществу препарата;

непереносимость фруктозы, так как препарат содержит до 50.4 мг сорбитола (при использовании максимальной рекомендуемой суточной дозы);

печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью);

- противопоказано совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами (такими как, амиодарон, бепридил, хинидин), антигистаминными средствами (такими как, астемизол, терфенадин), производными спорыньи (такими как, дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), средствами, влияющими на моторику желудочно-кишечного тракта (такими как, цизаприд), антипсихотическими средствами (такими как, пимозид, сертиндол и кветиапин), седативными/снотворными средствами (такими как, мидазолам, для приема внутрь, и триазолам), антагонистами альфа-1 адренорецепторов (альфузозином) и силденафилом, когда они используются для лечения артериальной легочной гипертензии.

Так как вышеперечисленные препараты метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP3A, совместное применение этих препаратов с типранавиром и низкой дозой ритонавира могут привести к повышению их концентраций в плазме, что в свою очередь может стать причиной серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений;

- противопоказано совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами флекаинидом, пропафеноном и метопрололом (при лечении сердечной недостаточности);

одновременное применение рифампицина с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано;

одновременное применение типранавира /ритонавира с растительными препаратами, содержащими экстракт Зверобоя продырявленного противопоказано, вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта;

совместное применение колхицина с типранавиром/ ритонавиром у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек противопоказано;

детский возраст до 12 лет.

С осторожностью:

пациенты старше 65 лет;

пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С;

пациенты, с нарушениями функции печени;

пациенты, 'у которых имеются анамнестические сведения о повышении уровня ферментов печени или о гепатите;’

пациенты с повышенным риском кровотечений.

Беременность и лактация:

Данных о применении препарата у беременных нет. АПТИВУС должен использоваться во время беременности только в том случае, если его потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

В соответствии с общей рекомендацией, ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить детей грудью для, предотвращения риска .постнатальной трансмиссии~ ВИЧ. Матери должны прекратить кормление грудью, если они получают АПТИВУС.

Способ применения и дозы:

Внутрь

Взрослые и дети старше 12 лет:

Рекомендуемая суточная доза препарата АПТИВУС составляет 1000 мг. По две капсулы (250 мг) совместно с 200 мг ритонавира два раза в день во время еды.

Для обеспечения терапевтического эффекта АПТИВУС должен применяться с низкой дозой ритонавира. Доза ритонавира менее 200 мг 2 раза в день не должна применяться, так как это может повлиять на эффективность лечения.

За информацией о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и потенциальных взаимодействиях ритонавира, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению ритонавира.

Общие рекомендации

АПТИВУС необходимо принимать каждый день в рекомендованной дозе. В случае пропуска приема препарата более 5 часов не следует принимать удвоенную дозу, необходимо принять следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация АПТИВУС/ритонавир. В случае пропуска приема препарата менее 5 часов следует принять пропущенную дозу так быстро, как это возможно, затем принимать следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация АПТИВУС/ритонавир.

Сопутствующая терапия

АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира должен применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В отношении применения дополнительных антиретровирусных препаратов необходимо следовать их инструкциям по применению.

Особые группы пациентов:

Подростки старше 12 лет:

В ходе курса лечения необходимо тщательно мониторировать вирусологический ответ и переносимость препарата у данной группы пациентов.

Пожилые пациенты:

В целом, применение препарата АПТИВУС у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.

АПТИВУС противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (класса В или С по классификации Чайлд- Пью).

Побочные эффекты:

У взрослых:

Самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость, боль в животе и гиперлипидемия.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших типранавир/ритонавир в плацебо- контролируемых исследованиях, представлены ниже с указанием их частоты:

очень частые ( >1/10), частые (от >1/100 до <1/10), нечастые (от >1/1000 до <1/100), редкие (от >1/10000 до <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения;

Со стороны иммунной системы:

Нечасто - реакции гиперчувствительности;

Нарушения метаболизма и питания:

Часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия;

Нечасто - гиперамилаземия. гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела;

Редко - обезвоживание, похудание лица;

Со стороны нервной системы:

Часто - головная боль;

Нечасто - головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна;

Редко - внутричерепное кровоизлияние;

Со стороны дыхательной системы:

Нечасто - одышка;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто - диарея, тошнота;

Часто - рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия;

Нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит;

Редко - увеличение активности липазы;

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто - повышение активности ферментов печени, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит;

Редко - печеночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия;

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто - сыпь;

Нечасто - зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретенная липодистрофия;

Со стороны скелетно-мышечной системы:

Нечасто - миалгия, мышечные спазмы;

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто - почечная недостаточность;

Общие нарушения:

Часто - недомогание;

Нечасто - пирексия, гриппоподобный синдром,слабость.

В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами herpes simplex и herpes zoster.

Изменения лабораторных показателей

повышение активности ACT, АЛТ, гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия,лейкопения.

Есть данные, свидетельствующие о том, что риск повышения трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года.

Описание отдельных нежелательных реакций:

Гепатотоксичиость:

В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ ритонавир, отмечалось повышение активности ACT и АЛС чаще, чем в группе сравнения (10% и 3.4% соответственно). Фактором риска являлся сопутствующий гепатит В или С и базовое незначительное повышение активности ферментов АЛТ и ACT.

Гиперлипидемия:

В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ ритонавир. гиперлипидемия отмечалась чаще, чем в группе сравнения (25,2% и 15,6% соответственно).

Кровотечения:

Отмечено, что применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов нарушений гематологических показателей, показателей коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.

Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших АПТИВУС в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением типранавира и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.

Кожная сыпь:

В ходе клинических исследований частота возникновения сыпи была сопоставима в группе пациентов, принимающих типранавир /ритонавир, и в группе сравнения (16,3% и 12,5 % соответственно). Случаев синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза зафиксировано не было.

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии, включая ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и конечностей и увеличение подкожной клетчатки в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, а также повышение креатининфосфокиназы, миалгия, миозит, редко - рабдомиолиз (особенно при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции. Также могут развиваться аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь), однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения, и реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster.

Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Дети

Самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь и повышение температуры. Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых.

Передозировка:

Специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов.

Лечение: -

Антидот не известен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего характера, включая удаление неабсорбировавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта путем промывания желудка и назначения’ угля'

активированного.

Взаимодействие:

Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором цитохрома Р450 CYP3A. Однако при использовании совместно с ритонавиром отмечается суммарное ингибирование Р450 CYP3A. Совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с препаратами. в основном метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты.

Препараты, применение которых противопоказано вследствие ожидаемых лекарственных взаимодействий и возможного развития серьезных неблагоприятных явлений, перечисляются в разделе "Противопоказания".

При использовании первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики какого-либо суммарного влияния на активность изофермента CYP2C9 или на активность Р-гликопротеина (P-gp) печени не отмечалось. После применения первой дозы суммарного влияния на активность изофермента CYP1A2 не наблюдалось, но в период устойчивого состояния

фармакокинетики отмечалась умеренная индукция данного изофермента. После применения первой дозы отмечалось небольшое ингибирование изофермента CYP2C19. а в период устойчивого состояния фармакокинетики - умеренная индукция. После применения первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики выявлено значительное ингибирование изофермента CYP2D6, а также CYP3A4 и CYP3A5 в печени и кишечнике. Активность Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике ингибировалась после применения первой дозы, но не изменялась в период устойчивого состояния фармакокинетики.

Типранавир метаболизируется с участием CYP3A и является субстратом для Р- гликопротеина. Совместное применение типранавира и препаратов, которые индуцируют CYP3A и/или Р-гликопротеин, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект. Совместное применение типранавира и лекарственных препаратов, которые ингибируют Р-гликопротеин, может повысить концентрацию типранавира в плазме.

Антиретровирусные препараты: Ингибиторы слияния:

Энфувиртид. Совместное применение энфувиртида с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45%. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется.

Ингибитор интегралы

Ралтегравир. АПТИВУС/ритонавир в многократных дозах не оказывали существенного влияния на концентрацию ралтегравира в сыворотке крови. При совместном применении типранавира/ритонавира с ралтегравиром изменения дозы не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Зидовудии. АПТИВУС, применяющийся вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") зидовудина примерно на 35%. Не отмечается воздействия на концентрацию метаболитов зидовудина. Изменение дозы зидовудина при совместном применении с типранавиром/ритонавиром не требуется. Диданозии. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, приводит к снижению величины AUC (площадь под кривой "концентрация-время") диданозина. Клиническая значимость уменьшения концентрации диданозина в плазме не установлена. Во избежание лекарственных взаимодействий прием диданозина в кишечнорастворимой лекарственной форме должен быть отделен от приема типранавира/ритонавира, по крайней мере, на 2 часа.

Ламивудин, ставудин и эмтрицитабин. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира. не вызывает существенного изменения значения AUC (площадь под кривой "концентрация-время") ламивудина, ставудина и эмтрицитабина. Изменение дозы ламивудина, ставудина и эмтрицитабина не требуется.

Абакавир. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") абакавира приблизительно на 40%. Клиническая значимость уменьшения концентрации абакавира не установлена, поэтому изменение дозы абакавира не требуется. Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы:

Теиофовир. АПТИВУС. применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывал существенного изменения концентрации тенофовира в плазме. Изменение дозы тенофовира не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:

Невирапин. Существенного взаимодействия между препаратом АПТИВУС,

применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, и невирапином не наблюдалось. Поэтому изменение дозы не требуется. Эфавиренз. Эфавиренз, применявшийся один раз в день в дозе 600 мг, в фазе устойчивого состояния фармакокинетики при совместном использовании с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе (500/200 мг два раза в сутки) не оказывал существенного воздействия на значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Сm_ах(максимальную концентрацию) типранавира (отмечалось уменьшение этих показателей, соответственно, на 8,3% и 2,9%). АПТИВУС, применявшийся вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влиял на значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и C_min (минимальную концентрацию) эфавиренза.

Этравирин. АПТИВУС/ритонавир на 76% снижает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") этравирина, что значительно уменьшает эффективность этравирина. Совместное применение типранавира/ритонавира с этравирином не рекомендуется.

Рилпивирии. Взаимодействие рилпинивира и типранавира не было изучено. Совместное применение с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром приводило к повышению концентрации рилпивирина в плазме, однако, изменения дозы при совместном применении рилпивирина с ритонавиром/дарунавиром или

ритонавиром/лопинавиром не требовалось. При совместном применении

типранавира/ритонавира с рилпивирином необходим тщательный контроль концентрации препаратов в плазме, так как может потребоваться коррекция их дозы. Ингибиторы протеазы:

Ампренавир, атазапавир, лоттавир, саквииавир. Одновременное использование препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется.

У пациентов, получающих комбинацию препаратов АПТИВУС и ампренавир (оба препарата используются вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения активности печеночных трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется.

Данные о взаимодействии препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют.

Другие ингибиторы протеазы:

В настоящее время нет данных о взаимодействии типранавира/ ритонавира с другими (не перечисленными выше) ингибиторами протеазы.

Антагонист альфа-1 адренорецепторов Алъфузозин. Одновременное применение типранавира и альфузозина приводит к увеличению концентрации альфузозина и может вызывать гипотензию.

Одновременное применение типранавира с альфузозином, когда он используется для лечения артериальной легочной гипертензии, противопоказано.

Антипсихотические средства:

Пимозид, сертиндол и кветиапин. Совместное применение типранавира/ритонавира с пимозидом, сертиндолом и кветиапином ротивопоказано, так как ингибирование изофермента CYP3A

типранавиром/ритонавиром, может привести к серьезным жизнеугрожающим состояниям, включая кому.

Противосудорожные средства: Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с типранавиром/ритонавиром с

осторожностью. Одновременное

использование карбамазепина в дозе 200 мг в день с типранавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме, и к уменьшению минимальной концентрации (C_min) типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности. Противогрибковые препараты:

Флуконазол. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния фармакокинетики. Флуконазол повышает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и C_mi_n(минимальная концентрация) типранавира, соответственно, на 56% и 104%. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 мг/день.

Итраконазол и кетоконазол. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с типранавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг/день. Вориконазол. Вследствие большого числа систем изоферментов CYP, участвующих в метаболизме вориконазола. предсказать его взаимодействие с препаратом АПТИВУС, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно. Необходимо избегать одновременного назначения с вориконазолом типранавира/ ритонавира. Антиподагрические препараты Колхицин является субстратом изофермента CYP3A и гликопротеина-Р. При совместном применении колхицина с типранавиром/ритонавиром у пациентов с нормальной функцией печени и почек может потребоваться снижение дозы колхицина или его отмена. Лечение подагрического приступа: применение колхицина у пациентов, получающих АПТИВУС/ритонавир, осуществляется следующим образом: 0,6 мг (1 таблетка) однократно, затем через 1 час 0,3 мг (половина таблетки). Прием колхицина может повторяться не ранее чем через 3 дня.

У пациентов с нарушениями функции печени

и/или почек совместное применение

колхицина с типранавиром/ритонавиром

противопоказано.

Препараты, применяющиеся для лечения

гепатита С

Боцепревир

В фармакокинетических исследованиях было

показано, что боцепревир снижал

воздействие ритонавира; лопинавира,

усиленного ритонавиром; атазанавира,

усиленного ритонавиром, и дарунавира,

усиленного ритонавиром. Воздействие

боцепревира уменьшалось на 45 % и 32%

при совместном применении с лопинавиром,

усиленным ритонавиром, и с дарунавиром,

усиленным ритонавиром. Эти лекарственные

взаимодействия могут снижать

эффективность ингибиторов протеазы ВИЧ

и/ или боцепревира, поэтому совместное

применение боцепревира и

типранавира/ритонавира не рекомендуется.

Телапревир.

Совместное применение препарата

АПТИВУС и телапревира не изучалось.

Телапревир метаболизируется в печени

изоферментами CYP3A и является

субстратом для гликопротеина-Р; также

другие изоферменты могут принимать

участие в метаболизме телапревира. При овместном применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром, и телапревира концентрация в плазме телапревира и ингибиторов протеазы, применяемых с ритонавиром, может "концентрация-время") гидроксильных метаболитов, примерно, на 85%. Аторвастатин не оказывает значительного влияния на показатели AUC, Стах и Cmin типранавира. Одновременное применение аторвастатина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира не рекомендуется. В тех случаях, когда

совместное применение необходимо, следует учитывать, что суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. Рекомендуется начинать терапию с

наименьшей дозы аторвастатина при тщательном клиническом контроле

переносимости или использовать другие ингибиторы ГМК-КоА редуктазы, такие как правастатин, флувастатин или розувастатин. Симвастатин и ловастатин

метаболизируются при активном участии изоферментов цитохрома CYP3A4. Следует избегать одновременного использования симвастатина/ловастатина с типранавиром и низкой дозой ритонавира вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Розувастатин и правастатин. АПТИВУС (вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Сm_ах(максимальная концентрация) розувастатина на 37% и 123%, соответственно.

Одновременное применение типранавира /ритонавира и розувастатина следует начинать с наименьшей дозы розувастатина (5 мг/день), повышая ее постепенно в зависимости от эффекта лечения и проводя тщательное клиническое мониторирование в отношении побочных явлений розувастатина таким образом, как это указано в инструкции по его применению. Учитывая сходство в выведении правастатина и розувастатина, применение правастатина также

рекомендуется начинать с наименьшей дозы (10 мг/день), тщательно наблюдая за побочными явлениями в соответствии с инструкцией по применению правастатина. Ингаляционные бета-агонисты Салметерол. Одновременное применение типранавира /ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих препаратов может повышать риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых салметеролом, в том числе удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Индукторы изоферментов CYP:

Рифабутин. АПТИВУС (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более, чем в 3 раза, а концентрацию 25-О-дезацетил-рифабутина (активного метаболита) не более, чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает минимальную концентрацию (C_mi_n) типранавира на 16%. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг/день), по крайней мере, на 75% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы.

Рифампицин. Одновременное применение препарата АПТИВУС и рифампицина противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы, в том числе препарата АПТИВУС, с рифампицином ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату АПТИВУС или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Противомалярийные препараты Галофантрин, люмефантрии При одновременном применении типранавира/ ритонавира и противомалярийных препаратов ожидается повышение концентрации последних.

Существует вероятность возникновения

нежелательных реакций, вызываемых противомалярийными препаратами. Совместное применение типранавира/ ритонавира с галофантрином и люмефантрином не рекомендуется.

Ингибиторы изоферментов CYP: Кларитромицин. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Сmin(минимальная концентрация) кларитромицина, соответственно, на 19% и 68%, и уменьшает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") активного метаболита кларитромицина более чем на 95%. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Кларитромицин увеличивает C_mi_n (минимальную концентрацию) типранавира более чем на 100%. Это существенное увеличение Сminможет быть клинически значимым. Пациенты, использующие кларитромицин в дозах, превышающих 500 мг 2 раза в день, должны наблюдаться в отношении признаков токсичности.

У пациентов с нарушениями функции почек должны приниматься во внимание следующие изменения дозы: если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. У пациентов с нормальной функцией почек изменения дозы не требуется.

Кобицистат и препараты его содержащие: АПТИВУС/ритонавир не следует назначать совместно с кобицистатом и препаратами его содержащими. Кобицистат значительно ингибирует печеночные ферменты. При совместном применении типранавира и кобицистата, эффективность обоих препаратов значительно ниже, чем при их раздельном применении.

Аналог нуклеозидов - ингибитор ДНК- полимеразы

Валацикловир. Одновременное применение валацикловира с типранавиром/ритонавиром не сопровождалось клинически значимыми влияниями на их фармакокинетику. Поэтому данные препараты могут применяться совместно без коррекции дозы.

Пероральные контрацептивные средства/эстрогены:

АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, снижает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Сm_ах (максимальная концентрация) этинилэстрадиола на 50%, но существенно не изменяет фармакокинетику норэтиндрона. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с препаратом АПТИВУС и ритонавиром в низкой дозе должны использоваться альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьезных осложнений.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5

Варденафил

При совместном применении комбинации препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с варденафилом необходимо соблюдать осторожность, так как использование данной комбинации может существенно повысить концентрацию варденафила и, как следствие, привести к увеличению частоты таких побочных реакций, как гипотензия, нарушение зрения, приапизм, обусловленных варденафилом.

Тадалафил. Одновременное применение тадалафила с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе уже после первого приема типранавира/ритонавира приводило к величению воздействия тадалафила в 2,3 раза, хотя в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира изменений воздействия тадалафила не отмечалось.

Если тадалафил используется во время приема первой дозы

типранавира/ритонавира, необходимо

применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7-10 дней приема типранавира/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира. доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо).

Силденафил

Безопасная и эффективная доза силденафила в случае совместного применения с препаратом АПТИВУС и ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и синкопе). Совместное применение типранавира/ ритонавира с силденафилом, использующимся для

лечения артериальной легочной гипертензии, противопоказано.

Антагонисты Н2 рецепторов

Нет данных о взаимодействии типранавира/ритонавира с антагонистами Н2 рецепторов. Снижение pH желудка, в результате приема антагонистов Н2 рецепторов, не влияет на концентрацию типранавира.

Антиаритмические препараты Одновременное применение амиодарона, бепридила, хинидина с препаратом

АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации амиодарона, бепридила, хинидина.

Одновременное применение флекаинида, пропафенона. метопролола (при сердечной недостаточности) с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации флекаинида, пропафенона и метопролола.

Аитигистаминные препараты Одновременное применение астемизола и терфенадина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации астемизола и терфенадина.

Алкалоиды спорыньи

Одновременное применение дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина с препаратом АПТИВУС и изкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данных комбинаций ожидается значительное повышение концентрации дигидроэрготамина,

эргоновина, эрготамина, метилэргоновина. Антациды:

При использовании препарата АПТИВУС вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидами, содержащими алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время"), Сm_ах(максимальная концентрация) и C_mi_n(минимальная концентрация) типранавира снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов, как минимум, на два часа.

Ингибиторы протонной помпы:

Омепразол. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира. уменьшает значения AUC и Сm_ах омепразола соответственно на 71% и на 73%. Существенных клинических изменений концентрации типранавира/ритонавира в период устойчивого состояния фармакокинетики не отмечается. При использовании омепразола совместно с препаратом АПТИВУС и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола.

Препараты растительного происхождения: Препараты растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя

продырявленного, не должны применяться одновременно с типранавиром/ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы, в том числе с препаратом АПТИВУС, ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы.

Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату АПТИВУС или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Другие препараты:

Цизаприд

Одновременное применение цизаприда с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации цизаприда.

Триазолам

Одновременное применение триазолама с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации триазолама.

Бупренорфин/налоксон. Одновременное применение бупренорфина/налоксона с типранавиром и ритонавиром не приводило к изменению клинического эффекта бупренорфина/налоксона. При

использовании этой комбинации препаратов минимальная концентрация типранавира снижалась на 39%. Клиническое значение такого изменения концентрации типранавира неизвестно.

Бупропион. АПТИВУС, применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений С_тах(максимальная концентрация) и AUC (площадь под кривой "концентрация - время") бупропиона примерно на 50%. При использовании комбинации этих трех препаратов необходим тщательный клинический контроль.

Наркотические анальгетики: метадон, меперидин. Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению максимальной концентрации метадона (Сma_х) примерно на 50%. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в отношении развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что АПТИВУС в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и к увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с типранавиром и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС.

Мидазолам. Одновременное использование мидазолама для приема внутрь и типранавира/ритонавира противопоказано. Ритонавир является активным ингибитором изофермента CYP3A и поэтому влияет на фармакокинетику препаратов,

метаболизирующихся с помощью этого изофермента. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно внутривенно совместно с типранавиром/ритонавиром (в период устойчивого состояния

фармакокинетики), повышалась в 2,8 раза. Если АПТИВУС/ритонавир применяется совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы.

Иммунодепрессант ы (циклоспорин,

такролимус, сиролимус). При использовании этих препаратов совместно с типранавиром/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации

иммунодепрессантов.

Варфарин и другие пероральные антикоагулянты. Результат совместного применения типранавира/ритонавира и S- варфарина характеризовался увеличением воздействия S-варфарина на 18% после использования первой дозы

типранавира/ритонавира, и уменьшением воздействия S-варфарина на 12% в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира. В случае

комбинированного применения этих

лекарственных препаратов рекомендуется клинический (определение МНО) контроль. Теофиллин. АПТИВУС, применяемый совместно с ритонавиром может снижать концентрацию теофиллина, что, в свою очередь, может потребовать увеличения дозы теофиллина.

Дезипрамин. АПТИВУС, применяемый с низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации.

Лоперамид. Фармакокинетический анализ показал, что при совместном применении типранавира/ритонавира и лоперамида значения AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и С_тах

(максимальная концентрация) лоперамида снижались, соответственно, на 51% и 61%, а С _]nin (минимальная концентрация) типранавира снижалась на 26%. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Дисульфирам/метронидазол Препарат содержит спирт, который может вызывать дисульфирамоподобные реакции в случае совместного применения с дисульфирамом или другими препаратами, вызывающими эту реакцию (например, с метронидазолом).

Флутиказона пропионат В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально, отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и типранавира/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза от применения флутиказона пропионата для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

Дигоксин

Необходим контроль за концентрацией дигоксина в плазме до достижения устойчивого состояния фармакокинетики типранавира.

Тразодон

Одновременное использование тразодона с типранавиром и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и синкопе. При использовании тразодона в комбинации с типранавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона.

Особые указания:

Перед выбором нового режима в случаях, когда предшествующая антиретровирусная терапия была неэффективной, следует тщательно проанализировать анамнез лечения конкретного пациента и типы мутаций, связанных с применением различных препаратов. По возможности, необходимо провести тесты на резистентность.

Для обеспечения терапевтического эффекта АПТИВУС должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира. Несоответствие правильному совместному режиму применения препарата АПТИВУС с ритонавиром приводит к снижению концентрации типранавира в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения желаемого антивирусного эффекта. Пациенты должны быть проинформированы об этом.

АПТИВУС не способен излечить ВИЧ-1 инфекцию или СПИД. У пациентов, которые получают АПТИВУС или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Способность препарата уменьшать риск передачи ВИЧ-1 другим лицам не установлена.

В клинические исследования препарата АПТИВУС не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что позволило бы установить, отличается ли эффект лечения в этой возрастной группе от эффекта у более молодых пациентов. В целом, применение препарата АПТИВУС у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Нарушения функции печени и гепатотоксичностъ

Перед началом терапии препаратом АПТИВУС и ритонавиром в низкой дозе должны проводиться соответствующие лабораторные исследования, эти исследования необходимо проводить регулярно в ходе лечения. Более частый контроль требуется в тех случаях, когда АПТИВУС и ритонавир в низкой дозе применяются у пациентов с исходно повышенной активностью ACT и АЛТ или при наличии активного гепатита В или С, поскольку в таких случаях может быть повышен риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени.

Терапию препаратом АПТИВУС не следует начинать у пациентов, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). В случае бессимптомного повышения активности ACT или АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, терапию препаратом АПТИВУС следует прекратить.

В случае развития клинических признаков гепатита терапию препаратом АПТИВУС следует прекратить.

Если установлена другая причина (например, острый гепатит А, В или С, заболевание желчного пузыря, применение других лекарственных препаратов) или если потенциальная польза от применения типранавира превышает возможный риск, то после возвращения активности АСТ/АЛТ к исходным значениям может рассматриваться вопрос о возобновлении применения препарата АПТИВУС.

Имеются клинические сообщения о том, что совместное применение типранавира с низкой дозой ритонавира сопровождалось развитием гепатита и декомпенсацией функции печени, в том числе со смертельным исходом. Это, как правило, происходило у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, принимающих многочисленные сопутствующие лекарственные средства. Причинную связь с применением препарата АПТИВУС и низкой дозой ритонавира установить не удалось. У пациентов с признаками или симптомами гепатита лечение препаратом АПТИВУС должно быть прекращено. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения препарата АПТИВУС пациентам, у которых имеются анамнестические сведения о повышении активности ферментов печени или о гепатите.

Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с нарушениями функции печени, и с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд- Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.

Нарушения функции почек. Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации препарата в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается. Гемофилия. У пациентов с гемофилией типа А и В, у которых применялись ингибиторы протеазы, сообщалось об учащении кровотечений, включая развитие спонтанных подкожных гематом и гемартроза. У некоторых пациентов дополнительно применялся фактор VIII. Более чем у половины таких больных лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось (если перед этим оно было прекращено). Причинную связь между ингибиторами протеазы и этими неблагоприятными явлениями установить не удалось.

Внутричерепные кровотечения. Отмечено, что применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов гематологических нарушений или нарушений коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.

Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ- инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших АПТИВУС в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением препарата АПТИВУС и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.

Влияние на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.

АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, должен использоваться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, возникающих вследствие травм, хирургических операций или других причин, или у пациентов, которые получают лекарственные препараты, способные увеличивать риск кровотечений (например, антитромбоцитарные средства и антикоагулянты), или высокие дозы витамина Е.

Сахарный диабет/гипергликемия. На основании обзора постмаркетинговых данных сообщалось о том, что у ВИЧ- инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечалось развитие сахарного диабета или обострение ранее установленного сахарного диабета и гипергликемии. У некоторых пациентов в связи с этими явлениями требовалось применение инсулина или пероральных гипогликемических средств (или коррекция их дозы). В некоторых случаях отмечалось развитие диабетического кетоацидоза.

У пациентов, прекращавших терапию ингибиторами протеазы. в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не установлена.

Повышение уровня липидов. Лечение препаратом АПТИВУС в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами сопровождалось повышением уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме. Уровень триглицеридов и холестерина должен определяться перед началом применения препарата АПТИВУС и в продолжении терапии. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом клинических данных.

Перераспределение жира. Применение комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к перераспределению жира (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих нарушений в настоящее время неизвестны. Механизм их развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, а также наличие связи между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии установлен в отношении пациентов старшего возраста, пациентов, длительно получающих антиретровирусную терапию и пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями. Во время клинического обследования необходима непосредственная оценка признаков перераспределения жира. Необходимо учитывать уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови натощак. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом клинических данных.

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая АПТИВУС, сообщалось о развитии синдрома восстановления иммунитета. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с сохранной иммунной системой может развиться воспалительная реакция в ответ на вялотекущие оппортунистические инфекции или на остаточные явления этих инфекций (например, инфекция, вызванная Mycobacterium avium, пневмоцистная пневмония, туберкулез, цитомегаловирус или реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster), что может потребовать обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь) также могут отмечаться в случае синдрома восстановления иммунитета. Однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения. Кожная сыпь

В ходе клинических исследований были зафиксированы случаи кожной сыпи легкой и средней степени тяжести, включая крапивницу, розеолезную сыпь, фотосенсибилизацию. Также отмечались случаи кожной сыпи, сопровождающейся болью или тугоподвижностью суставов, ощущением сдавленности в горле, зудом. В клинических исследованиях с участием подростков случаи сыпи отмечались чаще, чем у взрослых.

Остеонекроз

Этиология остеонекроза мультифакториальна (применение глюкокортикостероидов. употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались и при применении типранавира, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов или трудности при движении.

Лечение пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии Использование препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у пациентов, инфицированных ВИЧ дикого типа, ранее не получавших антиретровирусной терапии, не рекомендуется.

Предостережения в отношении одновременного использования других лекарственных препаратов. АПТИВУС, применяемый совместно с ритонавиром, может влиять на концентрацию в плазме других препаратов, а другие препараты могут влиять на концентрацию в плазме типранавира и ритонавира. Описание установленных и потенциальных механизмов взаимодействий типранавира, приведено в разделе "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами". Капсулы препарата АПТИВУС содержат этанол (7% v/v). Это необходимо принимать во внимание при назначении женщинам в период беременности и грудного вскармливания, детям, пациентам с заболеваниями печени, эпилепсией, пациентам с алкоголизмом.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Специальных исследований по влиянию типранавира/ритонавира на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, в связи с возможным развитием головокружения, сонливости и усталости необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. В случае появления усталости, головокружения или сонливости следует избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как управление транспотными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:Капсулы 250 мг

Упаковка:

По 120 капсул в пластиковый флакон белого цвета, запечатанный фольгой и укупоренный, завинчивающейся. пластиковой , крышкой с контролем первого вскрытия; Флакон с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре 2-8 °С (в холодильнике).

Вскрытый флакон хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

3 года.

После вскрытия флакона, использовать препарат в течение 90 дней.

Не использовать после истечения срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-001124

Дата регистрации:2011-11-03

Дата аннулирования:2019-09-16

Дата переоформления:2017-05-31

Владелец Регистрационного удостоверения:

БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГМБХ Германия

Представительство:

БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ООО Россия

Дата обновления информации: 2021-12-13

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Аптивус (Aptivus)