Опыт применения ритуксимаба при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности ритуксимаба при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение ритуксимабом в качестве монотерапии (в рамках индукционной терапии либо в рамках поддерживающего лечения после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее часто наблюдаемыми HP у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, которые в большинстве случаев наблюдались при первой инфузии. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла менее 1% после применения восьмой дозы ритуксимаба.
Инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) развились приблизительно у 30-55 % пациентов с неходжкинской лимфомой в ходе клинических исследований и у 30-50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом во время клинических исследований. Наиболее часто сообщались/наблюдались следующие серьезные HP;
- инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) (см. раздел "Особые указания");
- инфекции (см. раздел "Особые указания");
- явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел "Особые указания"). Сообщалось о других серьезных нежелательных лекарственных реакциях, включая реактивацию вируса гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см, раздел "Особые указания").
Резюме нежелательных реакций
Ниже приведены данные по частоте возникновения HP, отмеченных при применении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией.
Частоту возникновения HP определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000) или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, HP представлены в порядке уменьшения степени серьезности.
Для HP, отмеченных только в период пострегистрационного наблюдения и частота возникновения которых не поддавалась оценке, указано "частота неизвестна".
HP, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших ритуксимаб в виде монотерапии/поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией.
Инфекции и инвазии: очень часто - бактериальные инфекции, вирусные инфекции, +бронхит; часто - сепсис, +пневмония, +инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, +опоясывающий герпес, +инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит, +синусит, гепатит В1; редко - серьезные вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония; очень редко - ПМЛ.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, +фебрильная нейтропения, +тромбоцитопения; часто - анемия, +панцитопения, +гранулоцитопения; нечасто - нарушения свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; очень редко - транзиторное повышение сывороточных уровней IgM3; частота неизвестна - поздняя нейтропения3.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - инфузионные реакции4, ангионевротический отек; часто - гиперчувствительность; редко - анафилаксия; очень редко - синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь; частота неизвестна - связанная с инфузией острая обратимая тромбоцитопения4.
Нарушения метаболизма и питания: часто - гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Психические нарушения: нечасто - депрессия, нервозность.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревога; нечасто - дисгевзия; очень редко - периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5; частота неизвестна - невропатия черепно-мозговых нервов, потеря других видов чувствительности5.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение слезоотделения, конъюнктивит; очень редко - потеря зрения5.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто - шум в ушах, боль в ушах; частота неизвестна - потеря слуха5.
Нарушения со стороны сердца: часто - +инфаркт миокарда4,6, аритмия, +мерцательная аритмия, тахикардия, нарушение со стороны сердца; нечасто - +недостаточность левого желудочка, +наджелудочковая тахикардия, +желудочковая тахикардия, +стенокардия, +ишемия миокарда, брадикардия; редко - тяжелые нарушения со стороны сердца4,6; очень редко - сердечная недостаточность4,6.
Нарушения со стороны сосудов: часто- повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, понижение артериального давления; очень редко - васкулит (преимущественно кожный), лейкоцит окластический васкулит;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - бронхоспазм4, респираторные заболевания, боли в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит; нечасто - бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия; редко - интерстициальная болезнь легких7; очень редко - дыхательная недостаточность4; частота неизвестна - инфильтрация легких.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле; нечасто - увеличение живота; очень редко - перфорация желудочно-кишечного тракта7.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь, +алопеция; часто - крапивница, потливость, повышенное потоотделение ночью, Заболевание со стороны кожи; очень редко - тяжелые буллезные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в области шеи, боль.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность4.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто - боль в очагах опухоли, приливы, слабость, гриппоподобный синдром, +утомляемость, +озноб, +полиорганная недостаточность4; нечасто - боль в месте инъекции;
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).
* MedDRA - медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности
Для каждой HP частота возникновения основывается на реакциях всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой) за исключением HP, обозначенных "+", для которых частота возникновения основывается только на тяжелых реакциях (≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака [NCI-CTC]).
Указана только наивысшая частота возникновения, наблюдавшаяся в исследованиях.
1 Включая реактивацию и первичные инфекции; частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC (ритуксимаб + флударабин, циклофосфамид).
2 См. также подраздел "Инфекции" ниже.
3 См. также подраздел "Нежелательные реакции со стороны системы крови" ниже.
4 См. также подраздел "Инфузионные реакции" ниже. В редких случаях отмечали летальные исходы.
5 Признаки и симптомы невропатии черепно-мозговых нервов. Возникали в разное время вплоть до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.
6 Наблюдались в основном у пациентов с предшествующим заболеванием сердца и/или с кардиотоксической химиотерапией; были преимущественно ассоциированы с инфузионными реакциями.
7 Включая случаи с летальным исходом.
Следующие термины отмечали как нежелательные явления в клинических исследованиях, однако при терапии ритуксимабом о них сообщалось с одинаковой или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичностъ, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, нарушение чувствительности, пирексия.
В клинических исследованиях у более чем 50 % пациентов регистрировались признаки и симптомы, характерные для инфузионной реакции. Они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в первый или второй час с начала инфузии. Эти симптомы включали в основном лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, повышение артериального давления, понижение артериального давления, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, понижение артериального давления) возникали в 12 % случаев.
В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение имевшихся ранее заболеваний сердца, таких как стенокардия, застойная сердечная недостаточность или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия); отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечали с меньшей или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла <1 % к восьмому циклу терапии, содержащей ритуксимаб.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80 % пациентов, однако только у небольшой части пациентов его применение сопровождалось снижением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови.
В рандомизированных исследованиях локализованные кандидозные инфекции, а также опоясывающий герпес отмечали с более высокой частотой в группах терапии ритуксимабом. Тяжелые инфекции были отмечены примерно у 4% пациентов, получавших лечение ритуксимабом в качестве монотерапии. При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 или 4 степени тяжести в течения курса поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет при сравнении с группой наблюдения. Не наблюдалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода терапии. Кроме того, во время терапии ритуксимабом отмечали другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых привели к летальному исходу. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и Herpes simplex), полиомавирусом JC (ПМЛ) и вирусом гепатита С. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи ПМЛ с летальным исходом у пациентов после прогрессирования заболевания и повторного назначения лечения. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наступало у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R-FC составила 2 % по сравнению с О % в группе FC. При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренных инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).
Нежелательные реакции со стороны системы крови
В ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом в течение 4 недель отклонения гематологических показателей от нормы наблюдались у меньшей части пациентов и имели, как правило, легкий обратимый характер. Тяжелая (3 и 4 степени тяжести) нейтропения отмечена у 4.2 % пациентов, анемия тяжелой степени тяжести - у 1,1 % пациентов, и тромбоцитопения тяжелой степени тяжести - у 1,7% пациентов. В течение курса поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет с более высокой частотой по сравнению с группой наблюдения отмечали развитие лейкопении (5 % по сравнению с 2 %, 3 и 4 степень тяжести) и нейтропении (10 % по сравнению с 4 % 3 и 4 степень тяжести).
Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (<1 %, 3 и 4 степени тяжести) и не отличалась между группами терапии.
В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией следующие явления наблюдались чаще, чем при использовании только химиотерапии: лейкопения 3 и 4 степени тяжести (88 % по схеме R-CHOP по сравнению с 79 % по схеме CHOP; 23 % по схеме R-FC по сравнению с 12 % по схеме FC), нейтропении (24% по схеме R-CVP (ритуксимаб + циклофосфамид, винкристин, преднизолон) по сравнению с 14 % по схеме CVP; 97 % по схеме R-CHOP по сравнению с 88 % по схеме CHOP, 30 % по схеме R-FC по сравнению с 19 % по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение) и панцитопения (3 % по схеме R-FC по сравнению с 1 % по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение). Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, не ассоциировалась с повышением частоты возникновения инфекционных и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченных пациентов и пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом, было установлено, что примерно у 25% пациентов, получавших лечение по схеме R-FC, нейтропения характеризовалась длительным течением (уровень нейтрофилов сохранялся ниже 1 * 109/л с 24 по 42 день после введения последней дозы) или более поздними сроками манифестации (уровень нейтрофилов ниже 1 * 109/л по истечению 42 дня после введения последней дозы у пациентов с отсутствием предшествующей длительной нейтропении или с разрешившейся до 42 дня нейтропенией) после проведения терапии по схеме ритуксимаб в комбинации с FC. Различий в частоте возникновения анемии не отмечали. Сообщали о нескольких случаях поздней нейтропении, развившихся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании первой линии терапии хронического лимфолейкоза у пациентов с заболеванием в стадии С по классификации Binet отмечали больше нежелательных явлений в группе R-FC по сравнению с группой FC (83 % по сравнению с 71 % соответственно). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в исследования у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом: у 11 % пациентов в группе R-FC по сравнению с группой FC (83 % по сравнению с 71 % соответственно). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в исследованиях у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом: у 11 % пациентов в группе R-FC по сравнению с 9 % пациентов в группе FC.
В исследованиях применения ритуксимаба у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема после начала терапии наблюдалось транзиторное повышение концентрации IgM в сыворотке крови, которое, вероятно, ассоциируется с повышенной вязкостью крови и связанными с этими симптомами. Транзиторное повышение концентрации IgM обычно возвращается к минимальному исходному значению через 4 месяца.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8 % пациентов в ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. В ходе поддерживающей терапии частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3 и 4 степеней тяжести была сопоставима в группе наблюдения и в группе терапии ритуксимабом. Сердечно-сосудистые нарушения (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) расценивались как серьезные, и возникали у 3 % пациентов, получавших ритуксимаб, и у менее 1 % в группе наблюдения, В исследованиях по оценке применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (14 пациентов, 6,9 %), чем в группе CHOP (3 пациента, 1,5 %). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечнососудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как в первой линии терапии (4 % в группе R-FC, 3 % в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4 % в группе R-FC, 4 % в группе FC).
Нарушения со стороны дыхательной системы
Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, некоторые их них были с летальным исходом.
Нарушения со стороны нервной системы
Во время терапии (фаза индукционной терапии по схеме R-CHOP в течение максимум восьми циклов) у четырех пациентов (2 %) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Напротив, у трех пациентов (1,5%) из группы CHOP развились нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота неврологических нарушений 3 или 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4 % в группе R-FC, 4 % в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3 % в группе R-FC, 3 % в группе FC).
У пациентов, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РКЕ8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
При терапий неходжкинской лимфомы ритуксимабом у пациентов наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев ритуксимаб применялся в комбинации с химиотерапией.
Концентрация IgG
В клинических исследованиях по оценке поддерживающей терапии ритуксимабом при рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфоме медиана концентрации IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционной терапии в группе пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. В группе наблюдения медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана концентрации IgG не изменилась. Доля пациентов с концентрацией IgG ниже нижней границы нормы в группе, получавшей ритуксимаб в течение 2 лет терапии, составляла около 60 %, в то время как в группе наблюдения концентрация IgG снизилась (у 36 % пациентов через 2 года).
При применении ритуксимаба у пациентов детского возраста наблюдалось небольшое число спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в ряде случаев тяжелой степени тяжести, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.
Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Особые категории пациентов - монотерапия ритуксимабом
Пожилой возраст (≥65 лет)
Частота и степень тяжести всех HP и HP 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (<65 лет),
Высокая опухолевая нагрузка
У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой была повышена частота HP 3 и 4 степени тяжести по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% по сравнению с 15,4 %). Частота HP любой степени тяжести была сходной в обеих группах.
Повторная терапия
Доля пациентов, у которых отмечали HP во время повторных курсов терапии ритуксимабом, была сопоставима с долей пациентов, у которых отмечали HP при проведении первоначальной терапии (HP любой степени тяжести и 3 либо 4 степени тяжести).
Особые категории пациентов - комбинированная терапия ритуксимабом
Пожилой возраст (≥65 лет)
Частота HP со стороны крови и лимфатической системы 3 или 4 степеней тяжести была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (<6 5 лет) с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом или ранее не получавшими лечения.
Опыт применения препарата АЦЕЛЛБИЯ® при терапии распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы у пациентов детского возраста
Резюме профиля безопасности
Проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с или без ритуксимаба у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной СП20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелого В- клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомой. Все 309 пациентов детского возраста получали ритуксимаб и были включены в популяцию для оценки безопасности. Пациентам детского возраста, рандомизированным в группу Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с ритуксимабом или включенным в несравнительную часть исследования, вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела; пациенты получили в общей сложности шесть в/в инфузий ритуксимаба (по 2 во время каждого из двух курсов индукционной консолидационной терапии по схеме LMB).
Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной СО20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомой, в целом, соответствовал по типу, природе и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Добавление ритуксимаба к химиотерапии увеличивало риск развития некоторых нежелательных явлений, таких как инфекции (включая сепсис), в сравнении только с химиотерапией.
Опыт применения препарата при ревматоидном артрите
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности ритуксимаба при терапии ревматоидного артрита основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести обобщен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили, как минимум, один курс терапии и в последующем наблюдались в течение периодов, варьирующих в диапазоне от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов терапии, и более 1000 пациентов получили 5 или более курсов терапии. Информация по безопасности, полученная при пострегистрационном наблюдении ритуксимаба, отражает ожидаемый профиль HP, наблюдавшихся в клинических исследованиях препарата (см. раздел "Особые указания"). Пациенты получали 2 инфузии ритуксимаба в дозе 1000 мг каждая с интервалом в две недели как дополнение к метотрексату (10-25 мг/неделя). Инфузии ритуксимаба проводили после внутривенной инфузии метилпреднизолона в дозе 100 мг; пациенты также получали лечение преднизолоном перорально в течение 15 дней.
Резюме нежелательных реакций
Частоту возникновения HP определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - <1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, HP представлены в порядке уменьшения степени серьезности.
Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся HP при применении ритуксимаба. Общая частота возникновения инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23 % при первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции возникали нечасто (0,5 % пациентов) и преимущественно наблюдались во время первоначального курса терапии. В дополнение к HP, наблюдавшимся в клинических исследованиях ритуксимаба при терапии ревматоидного артрита, при пострегистрационном наблюдении отмечали ПМЛ (см. раздел "Особые указания") и реакции, напоминающие сывороточную болезнь.
HP, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб.
Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто - бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп; очень редко - ПМЛ, реактивация вируса гепатита В; частота неизвестна - серьезная вирусная инфекция1.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения2; редко - поздняя нейтропения3; очень редко - реакции, напоминающие сывороточную болезнь.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - 4инфузионные реакции (повышение артериального давления, тошнота, сыпь, пирексия, зуд, крапивница, першение в горле, приливы, понижение артериального давления, ринит, дрожь, тахикардия, утомляемость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема); нечасто - 4инфузионные реакции (генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).
Нарушения метаболизма и питания: часто - гиперхолестеринемия.
Психические нарушения: часто - депрессия, тревога.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.
Нарушения со стороны сердца: редко - стенокардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; очень редко - трепетание предсердий.
Желудочно-кишечные нарушения: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в верхней части живота.
Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: часто - алопеция; очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона5.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - артралгия/костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов М (IgM)4; часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG)4.
1 См. раздел инфекций ниже.
2 Частота возникновения определена на основании лабораторных данных, полученных в рамках стандартного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.
3 Частота возникновения определена на основании пострегистрационных данных.
4 Реакции, развившиеся во время или в течение 24 часов после инфузии. См. также "Инфузионные реакции" ниже. Инфузионные реакции могут возникать вследствие гиперчувствительности и/или механизма действия.
5 Включая наблюдения, зафиксированные в рамках стандартного лабораторного мониторинга.
6 Включая случаи с летальным исходом.
Повторная терапия
Профиль HP при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Частота возникновения всех HP была наибольшей в ходе первых 6 месяцев после первого применения ритуксимаба и затем снижалась. Это обусловлено преимущественно инфузионными реакциями (наиболее часто встречавшимися во время первого курса лечения), ухудшением течения ревматоидного артрита и инфекциями, которые наиболее часто встречались в первые б месяцев терапии.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Самыми частыми HP после терапии ритуксимабом в клинических исследованиях были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших терапию ритуксимабом, у 1135 (36 %) пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция и у 733 пациентов из 3189 (23 %) наблюдались инфузионные реакции после первого применения ритуксимаба. Частота возникновения инфузионных реакций снижалась при последующих инфузиях.
В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1 % (17 из 3189) пациентов. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития в клинических исследованиях. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Премедикация с помощью в/в введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания"). Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом в пострегистрационном периоде наблюдения. В исследовании, для оценки безопасности более быстрой инфузии ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, допускалось проведение в/в инфузии ритуксимаба в течение 2 часов. Пациентов, у которых были серьезные инфузионные реакции на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, исключали из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развитие инфузионных реакций не наблюдалось.
Инфекции
При терапии ритуксимабом общая частота инфекций составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота тяжелых инфекций или инфекций, которые потребовали в/в введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Частота возникновения тяжелых инфекций не показала существенного увеличения при последующих многократных инфузиях ритуксимаба. Сообщалось о случаях инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) в клинических исследованиях, частота возникновения была схожей в группах лечения ритуксимабом и в контрольных группах.
На этапе пострегистрационного применения сообщалось о случаях развития серьезных вирусных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, получающих лечение ритуксимабом.
Сообщалось о случаях развития ПМЛ с летальным исходом после применения ритуксимаба для терапии аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит и не одобренные для применения препарата аутоиммунные заболевания, в том числе системная красная волчанка и васкулит.
Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. подраздел "Опыт применения ритуксимаба при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза" в начале раздела "Побочное действие"). Поступали очень редкие сообщения о реактивации вируса гепатита В также у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом (см. раздел "Особые указания").
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Серьезные реакции со стороны сердца у пациентов, получавших терапию ритуксимабом, регистрировались с частотой 1.3 на 100 пациенто-лет в сравнении с 1.3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых развивались реакции со стороны сердца (все либо серьезные) не увеличивались с последующими курсами терапии.
Нарушения со стороны нервной системы
У пациентов, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РЯЕ8)/синдром обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нейтропения
При терапии ритуксимабом сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно транзиторной и легкой или средней степени тяжести. Нейтропения может развиваться спустя несколько месяцев после завершения терапии ритуксимабом (см. раздел "Особые указания"),
В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований частота тяжелой нейтропении составила 0,94 % (13 пациентов из 1382) в группе терапии ритуксимабом по сравнению с 0,27 % (2 пациента из 731) в группе плацебо.
Редко при пострегистрационном наблюдении сообщалось о случаях развития нейтропении, включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении, некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к летальному исходу.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Отклонения со стороны лабораторных показателей
Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию ритуксимабом. После снижения концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций (см. раздел "Особые указания").
У пациентов детского возраста, получавших терапию ритуксимабом, сообщалось о небольшом числе спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в некоторых случаях тяжелой степени тяжести и требующей долгосрочной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия долгосрочного угнетения популяции В-лимфоцитов у детей неизвестны.
Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите
Индукция ремиссии у взрослых пациентов (клиническое исследование I По применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукциорной терапии у взрослых патентов)
В клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите 99 взрослых пациентов получали терапию ритуксимабом (375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
В таблице б приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥5 %, либо с более высокой частотой в группе сравнения.
Таблица 6. НР> отмеченные в клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у взрослых пациентов, которые наблюдались в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом с частотой ≥5 %, либо с более высокой частотой в группе сравнения.
| Нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA | Частота (n=99) |
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
| Инфекции мочевыводящих путей | 7% |
| Бронхит | 5% |
| Опоясывающий герпес | 5% |
| Назофарингит | 5% |
| Серьезные вирусные инфекции1 | частота не известна |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
| Тромбоцитопения | 7% |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
| Синдром высвобождения цитокинов | 5% |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
| Гиперкалиемия | 5% |
| Нарушения психики |
| Бессонница | 14% |
| Нарушения со стороны нервной системы |
| Головокружение | 10% |
| Тремор | 10% |
| Нарушения со стороны сосудов |
| Повышение артериального давления | 12% |
| Приливы | 5% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
| Кашель | 12% |
| Одышка | 11% |
| Носовое кровотечение | 11% |
| Заложенность носа | 6% |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
| Диарея | 18% |
| Диспепсия | 6% |
| Запор | 5% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
| Акне | 7% |
| Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани |
| Мышечные спазмы | 18% |
| Артралгия | 15% |
| Боли в спине | 10% |
| Мышечная слабость | 5% |
| Костно-мышечная боль | 5% |
| Боли в конечностях | 5% |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
| Периферические отеки | 16% |
| Лабораторные и инструментальные данные |
| Снижение уровня гемоглобина | 6% |
1 Наблюдалось на этапе пострегистрационного мониторинга. См. раздел инфекций выше.
Поддерживающая терапия у взрослых пациентов (клиническое исследование 2 по применению ритуксимаба при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов)
В клиническом исследовании 2 тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали лечение ритуксимабом для поддержания ремиссии ' (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
Таблица 7. HP, отмеченные в клиническом исследовании 2 при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов, которые наблюдались при терапии ритуксимабом с частотой ≥5 %, либо с более высокой частотой в группе сравнения.
| Нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA | Частота (n=57) |
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
| Бронхит | 14% |
| Ринит | 5% |
| Серьезная вирусная инфекция | Частота не известна |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
| Одышка | 9% |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
| Диарея | 7% |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
| Пирексия | 9% |
| Гриппоподобное заболевание | 5% |
| Периферические отеки | 5% |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций |
| Инфузионные реакции1 | 12 % |
| 1 Наблюдалось на этапе пострегистрационного мониторинга. См. раздел инфекций выше. 2 Подробная информация об инфузионных реакциях приведена в подразделе "Описание отдельных нежелательных реакций". |
Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. В целом у 4 % пациентов в группе лечения ритуксимабом развивались HP, которые привели к отмене терапии. Большинство HP у пациентов в группе лечения ритуксимабом были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения ритуксимабом не отмечалось.
Наиболее часто сообщалось о таких HP, как инфузионные реакции и инфекции.
Долгосрочное последующее наблюдение у взрослых пациентов (клиническое исследование 3 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов)
В долгосрочном наблюдательном исследовании по безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой и на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита, о новых HP не сообщалось.
Пациенты детского возраста
25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6-месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4.5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения ритуксимаб применяли на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
К нежелательным явлениям относили все НР, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥10 %. Они включали: инфекции (отмечены у 17 пациентов [68 %] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92 %] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60 %] во время индукции ремиссии, у 17 пациентов [68 %] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [16 %] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20 %] в течение всего периода наблюдения).
Профиль безопасности ритуксимаба при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Инфузионными реакциями в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом считались любые HP, возникающие в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности.
У 12 % пациентов (12 из 99 пациентов, получивших терапию ритуксимабом) возникла как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, что могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.
В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 12 % (7 из 57) пациентов, получавших ритуксимаб, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионной реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9 %) и уменьшалась при последующих инфузиях (<4 %). Все симптомы инфузионной реакции были легкой или средней степени тяжести и в большинстве своем сообщались как нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
В клиническом исследовании по изучению гранулематоза и полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32 %]), и со временем и количеством инфузий частота возникновения инфузионных реакций уменьшалась (20 % - во время второй инфузии, 12 % - во время третьей инфузии и 8 % - во время четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реакций во время индукции ремиссии были: головная боль, сыпь, слизистые выделения из носа, лихорадка (8 % для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были аналогичны таковым у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций было 1 и 2 степени тяжести, выявлены две несерьезные инфузионные реакции 3 степени и не сообщалось об инфузионных реакциях 4 и 5 степени тяжести. Одна серьезная HP 2 степени тяжести (генерализованный отек - разрешился после лечения) сообщалось у 1 пациента (см. раздел "Особые указания").
Инфекции
В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита общая частота возникновения инфекций на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 237 на 100 пациенто-лет (95 %-ный ДИ: 197-285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций при применении ритуксимаба составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций наиболее часто сообщалось о пневмонии (4 %) при применении ритуксимаба.
В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 53 % пациентов (30 из 57) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была сопоставима в обеих группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени тяжести. В группе лечения ритуксимабом наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была одинакова в обеих группах лечения (и составила примерно 12 %). Среди серьезных инфекций при применении ритуксимаба наиболее часто сообщалось о бронхите легкой или средней степени тяжести. В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с тяжелым течением гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита сообщалось о развитии инфекций, при этом несерьезные инфекции составляли 91 %, а 90 % инфекций были легкой или средней степени тяжести.
Наиболее часто встречавшиеся инфекции: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24 %), конъюнктивит (20 %), назофарингит (20 %), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), ушная инфекция (12 %), гастроэнтерит (12 %), фарингит (12 %), инфекции мочевыводящих путей (12%). Сообщалось о развитии серьезных инфекций у 7 пациентов (28%): наиболее часто встречались грипп (2 пациента [8 %]) и инфекция нижних дыхательных путей (2 пациента [8 %]).
На пострегистрационном этапе сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавшим лечение ритуксимабом.
Злокачественные заболевания
В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении ритуксимаба на общую дату закрытия исследования (когда последний пациент завершил период последующего наблюдения) составляла 2.00 на 100 пациенто-лет. На основании стандартизированных отношений заболеваемости такая частота возникновения новых случаев злокачественных заболеваний идентична ранее сообщавшимся данным для популяции с АНЦА-ассоциированным васкулитом (васкулитом, связанным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами).
В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом не сообщалось о возникновении злокачественных заболеваний в течение периода последующего наблюдения продолжительностью 54 месяцев.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита частота возникновения явлений со стороны сердца на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 273 на 100 пациенто-лет (95 %-ный ДИ: 149-470). Частота серьезных явлений со стороны сердца составила 2.1 на 100 пациенто-лет (95 %-ный ДИ: 3-15). Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3 %) (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны нервной системы
Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РНЕ8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS) при лечении аутоиммунных заболеваний. Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения с/без повышения артериального давления.
Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Реактивация вируса гепатита В
У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом в ходе пострегистрационного наблюдения, сообщалось о небольшом числе случаев реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых были с летальным исходом.
Гипогаммаглобулинемия
Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом.
В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов снижение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы на 6 месяц терапии в группе ритуксимаба составило 27 %, 58 % и 51 %, соответственно, по сравнению с 25 %, 50 % и 46 % в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.
В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов не было клинически значимых различий между группами лечения, а также снижением уровня общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования.
В течение совокупного времени проведения клинического исследования у детей у 3 из 25 (12 %) пациентов сообщалось о случаях развития гипогаммаглобулинемии, у 18 (72 %) пациентов было длительное (определенное как снижение концентрации IgG ниже нижней границы нормы на протяжении как минимум 4 месяцев) снижение концентрации IgG (из которых у 15 пациентов также сообщалось о длительном снижении концентрации IgM). Три пациента получали лечение иммуноглобулинами в/в. Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии длительных низких концентраций IgG и IgM на увеличение частоты серьезных инфекций у таких пациентов из-за ограниченных данных. Последствия длительного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.
Нейтропения
В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения ≥3 степени тяжести наблюдалась у 24 % пациентов в группе ритуксимаба (однократное применение) и у 23 % пациентов в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличение частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией.
В клиническом исследовании 2 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения любой степени тяжести возникла с частотой 0 % в группе ритуксимаба и 5 % в группе сравнения, получавшей азатиоприн.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной
Резюме профиля безопасности в клиническом исследовании 1 пузырчатки обыкновенной (исследование ML22196) и клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной (исследование WA29330)
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения ритуксимабом (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения ритуксимабом, получали препарат 1000 мг в/в в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг ритуксимаба вводились в/в на 12-й и 18-й месяцы. Пациенты могли получать ритуксимаб в дозе 1000 мг в/в во время рецидива (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной - рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность ритуксимаба по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение ритуксимабом, начиная с в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей в/в инфузией в дозе 1000 мг в день 15 курса. Введение повторяли на 24 и 26 неделях, с дальнейшим наблюдением вплоть до 52 недели (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по ранее одобренным аутоиммунным заболеваниям.
Список нежелательных реакций которые наблюдались в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2
Ниже приведены HP, которые наблюдались при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой ≥5 % при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей ≥2 % по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥5 %, и считавшиеся связанными с лечением.
HP, отмеченные в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 (до 24 месяцев терапии) и в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 (до 52 недель терапии).
Инфекции и инвазии: очень часто - инфекций верхних дыхательных путей; часто - инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий герпес, герпес полости рта, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна - серьезная вирусная инфекция1.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - папиллома кожи.
Психические нарушения: очень часто - хроническое депрессивное расстройство; часто - большое депрессивное расстройство, раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Нарушения со стороны сердца: часто - тахикардия.
Желудочно-кишечные нарушения: часто - боль в верхней части живота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - зуд, крапивница, нарушения со стороны кожи.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - мышечно-скелетная боль, артралгия, боли в спине.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - утомляемость, астения, пирексия.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто - Инфузионные реакции2.
1 Наблюдалось на этапе пострегистрационного мониторинга. См. раздел инфекций выше
2 К инфузионным реакциям в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 отнесли симптомы, собранные на плановом визите после каждой инфузии, и нежелательные явления, произошедшие в день проведения инфузии или на следующий день. Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1: головная боль, озноб, повышенное артериальное давление, тошнота, астения и боль. Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2: одышка, покраснение, повышенное потоотделение, покраснение/приливы, гипотензия/пониженное артериальное давление и сыпь/зудящая сыпь
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58 %). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29 % (11 пациентов) после первой инфузии, 40 % (15 пациентов) после второй инфузии, 13 % (5 пациентов) после третьей инфузии и 10 % (4 пациента) после четвертой инфузии, Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.
В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественной во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17,9 %, 4,5 %, 3 % и 3 % пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции ≥3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии ритуксимабом. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией.
Инфекции
В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37 %) пациентов в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8 %) в группе лечения ритуксимабом сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у 1 пациента (3 %) развилась серьезная инфекция - пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii).
В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62,7 %) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9 %) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о серьезных инфекциях.
Отклонения со стороны лабораторных показателей
В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения ритуксимабом после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т-лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона.
В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфузий у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.