Биктарви - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:Биктегравир + Тенофовир алафенамид + ЭмтрицитабинБиктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин

Аналогичные препараты:Раскрыть

Биктарви®

таблетки внутрь

ГИЛЕАД САЙЕНСИЗ ИНТЕРНЕШНЛ ЛТД Соединенное Королевство

Биктарви®

таблетки внутрь

ГИЛЕАД САЙЕНСИЗ ИНТЕРНЕШНЛ ЛТД Соединенное Королевство

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка содержит:

действующие вещества: биктегравир натрия 52,45 мг (в пересчете на биктегравир 50 мг), тенофовира алафенамид фумарат 28,04 мг (в пересчете на тенофовира алафенамид 25 мг) и эмтрицитабин 200,00 мг;

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

оболочка таблетки: Опадрай II Коричневый 85F165072, содержащий поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид красный и краситель железа оксид черный.

Описание:

Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-коричневого цвета с гравировкой "GSI" на одной стороне и "9883" на другой.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ:

J05AR20 Эмтрицитабин, тенофовир алафенамид и биктегравир

Механизм действия:

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат, при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Фармакодинамика:

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4 лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) биктегравира находились в диапазоне от <0,05 до 6,6 нмоль. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК₉₅) биктегравира составила 361 нмоль (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в отношении групп ВИЧ-1 (М, N, О), в том числе субтипы А, В, С, D, Е, F и G (ЭК₅₀ от <0,05 до 1,71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК₅₀ =1,1 нмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (ЭК₅₀ от 0,007 до 0,075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ от 0,007 до 1,5 мкмоль).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4 лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нмоль. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (М, N, О), в том числе в отношении субтипов А, В, С, D, Е, F и G (ЕС₅₀ в диапазоне от 0,10 до 12,0 нмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ в диапазоне от 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентность

In vitro

В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K с сокращением чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K, соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены Т66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F, соответственно.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.

Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена К70Е в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к слабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.

Среди пациентов исследования Фазы 3, ранее не получавших лечения, и пациентов с вирусологической супрессией исследования фазы 3, получавших препарат Биктарви, не было обнаружено ВИЧ-1 с возникшими на фоне лечения генотипическими или фенотипическими заменами, приводящими к резистентности к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=10 с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, неделя 48, неделя 96 (исследование ранее не получавших лечения) или на момент преждевременного прекращения приема препарата). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности ингибитора интегразы с мутацией Q148H + G140S и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-ой по 96-ую неделю. Дополнительно, 6 пациентов имели мутацию резистентности ингибитора интегразы с мутацией Т97А); у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на последнем визите - на 96-ой неделе.

Перекрестная резистентность

Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы (ИИ) клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности ингибитора интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более, чем в 2,5-раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, Т97А и Е138А/К. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза, соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.

Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 ингибиторы протеазы (ИП)-резистентных ВИЧ-1 мутантных клонов, по сравнению с диким штаммом.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Замены K65R и К70Е приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину, ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви^®) максимальная концентрация биктегравира в плазме достигается через 2,0-4,0 часа. По отношению к приему натощак, прием препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: С_max = 6,15 мкг/мл (22,9%), AUC_tau = 102 мкг•ч/мл (26,9%), и C_trough = 2,61 мкг/мл (35,2%).

После приема препарата B/F/TAF внутрь эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 1,5-2,0 часа. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: С_max = 2,13 мкг/мл (34,7%), AUC_tau = 12,3 мкг•ч/мл (29,2%), и C_trough = 0,096 мкг/мл (37,4%).

После приема внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 0,5-2,0 часа. По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC_last на 48% и 63%, соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: С_max = 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUC_tau = 0,142 мкг•ч/мл (17,3%).

Распределение

Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения максимальной концентрации в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови была ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло 0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.

Метаболизм

Большая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [¹⁴С]-биктегравира, ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-ВIС-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. Тридцать пять процентов от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.

После приема [¹⁴С]-эмтрицитабина, препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено. Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составлял приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в том числе лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo, тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира в МКПК в 4 раза выше и в плазме на 90% ниже, чем прием внутрь 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Выведение

Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы) Период полувыведения из плазмы составляет 17,3 часа.

Эмтрицитабин выводится, в основном, почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения эмтрицитабина из плазмы составлял приблизительно 10 часов.

Тенофовира алафенамид выводится из организма после его биотрансформации в тенофовир. Медиана периода полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 часов и 32,37 часов, соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции.

Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.

Линейность

Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Тяжелая почечная недостаточность (расчётный клиренс креатинина (КК) ≥15 и <30 мл/мин)

Клинически значимой разницы в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми лицами и больными с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный КК <30 мл/мин) выявлено не было. На сегодняшний день отсутствуют данные относительно фармакокинетики биктегравира и тенофовира алафенамида у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг•ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг•ч/мл). Безопасность препарата Биктарви^® не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный КК ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин).

Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин)

Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании Фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжения исследования Фазы 3b, более низкая концентрация (С_through) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви^®, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. раздел «Побочное действие»).

Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви^® у таких пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее, эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.

Возраст, пол и расовая принадлежность

Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Дети

Средняя С_mах биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и С_mах), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до ≤ 12 лет (> 25 кг), которые принимали препарат Биктарви^® в клиническом исследовании Фазы 2/3, в целом были выше, чем экспозиции у взрослых. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафеиамида и тенофовира у детей и взрослых

	Дети в возрасте от 6 до < 12 лет, ≥ 25 кг^a	Дети в возрасте от 12 до < 18 лет ≥ 35 кг^a	Взрослые^b
	Биктарви^® (50 мг/25 мг/200 мг)
	n = 25	n = 24	n = 77
ВIC
АUC_tau (нг•ч/мл)	121 034.2 (36.4)	109 668.1 (30.6)	94 227.1 (34.7)
С_max (нг/мл)	10 988.8 (28.3)	8 087.1 (29.9)	6 801.6 (30.1)
С_tau (нг/мл)	2 366.6 (78.8)^с	2 327.4 (48.6)	2 256.7 (47.3)^f
FTC
АUC_tau(нг•ч/мл)	17 565.1 (36.9)	13 579.1 (21.7)	12 293.6 (29.2)
C_max (нг/мл)	3 888.4 (31.0)	2 689.2 (34.0)	2 127.0 (34.7)
С_tau (нг/мл)	226.7 (322.8)^с	64.4 (25.0)	96.0 (37.4)^g
ТAF
АUC_tau(нг•ч/мл)	434.5 (94.9)^d	347.9 (113.2)^е	229.3 (63.0)
C_max (нг/мл)	581.8 (99.9)^c	333.9 (110.6)	276.5 (62.4)
С_tau (нг/мл)	H/П	Н/П	Н/П
TFV
АUC_tau(нг•ч/мл)	427.7 (28.5)	333.5 (31.5)	292.6 (27.4)^h
C_max (нг/мл)	35.5 (89.0)	24.0 (64.2)	15.2 (26.1)^h
С_tau (нг/мл)	14.0 (30.2)^с	11.1 (32.4)	10.6 (28.5)^h

BIC = биктегравир; FTС = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир Н/П = не применимо; %КВ = коэффициент вариаций, %

Данные представлены в виде среднего значения (%КВ).

а Интенсивные фармакокинетические данные открытого клинического исследования фазы 2/3

b Интенсивные фармакокинетические данные 4 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата и популяционные фармакокинетические данные 2 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фарамакокинетических экспозиций тенофовира

с n = 24

d n = 22

е n = 23

f n = 75

g n = 74

h n = 841

Показания:

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата.
Совместное применение с рифампицином и Зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum] (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Дети в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).
Период грудного вскармливания.
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены).
Пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены).
Взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным КК > 15 мл/мин и < 30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена).
Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК < 15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена).
Дети с нарушением функции печени и/или почек (безопасность у данной популяции не установлена).

С осторожностью:

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ.
У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит.
Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК < 15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ.
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- Лекарственные препараты, ингибирующие Р-гликопротеин (Р-gр) и/или белок резистентности рака молочной железы (ВСRР): верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;

- Антибиотики группы макролидов: азитромицин и кларитромицин;

- Пероральные противодиабетические препараты: метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- Препараты, потенциально ингибирующие изоферменты СYР3А и UGТ1А1: атазанавир;

- Антимикобактериальные препараты: рифабутин, рифапентин;

- Противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- Сукральфат;

- Иммунодепрессанты: циклоспорин (для внутривенного применения или для приема внутрь).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- Антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, а также содержащие железо пищевые добавки или лекарственные средства, применяемые натощак;

- Лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения вирусного гепатита В (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

- Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность и лактация:

Беременность

На сегодняшний день отсутствуют или имеются ограниченные данные (менее чем 300 сообщений об исходах беременности) о применении биктегравира или тенофовира алафенамида у беременных. Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов) демонстрирует отсутствие врожденных пороков или токсических явлений у плода/новорожденного, связанных с применением эмтрицитабина.

В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременности или развития плода.

Препарат Биктарви^® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют сведения о том, выделяются ли, биктегравир или тенофовира алафенамид в человеческое молоко. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных биктегравир определялся в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.

На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви^® на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим, препарат Биктарви^® противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Во избежание передачи ВИЧ младенцу женщинам, живущим с ВИЧ, противопоказано осуществлять грудное вскармливание.

Фертильность:

Данные о влиянии препарата Биктарви^® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Способ применения и дозы:

Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза препарата Биктарви^® у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг - 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) независимо от приема пищи. Из-за горького вкуса таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, незамедлительно обеспечив прием полной дозы.

Если пропуск приема дозы препарата Биктарви^® составил менее 18 часов от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви^® и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Биктарви^® был пропущен более чем на 18 часов, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Биктарви^® следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже, чем через час после приема препарата Биктарви^®, в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Биктарви^® у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочное действие»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Биктарви^® у пациентов с массой тела > 35 кг с расчетным КК > 30 мл/мин не требуется.

Коррекция дозы препарата Биктарви^® у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, нс требуется. Тем не менее, в основном следует избегать применения препарата Биктарви^®, хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В дни проведения гемодиализа препарат Биктарви^® следует применять после завершения сеанса гемодиализа.

Препарат Биктарви^® противопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным КК ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным КК < 15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ, так как безопасность препарата у данной популяции не установлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат Биктарви^® противопоказано применять у детей с массой тела < 35 кг с нарушениями функции почек или у детей в возрасте младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, так как безопасность у данной популяции не установлена.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Биктарви^® для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пыо) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пыо) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви^® пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Препарат Биктарви^® противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, так как безопасность препарата у данной популяции не установлена.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Биктарви^® у детей возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены.

Побочные эффекты:

Сводные данные по профилю безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности на протяжении всех исследований Фаз 2 и 3 и в пострегистрационном периоде с применением препарата Биктарви^®. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 48 недель были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции в Таблице 2 перечислены согласно классу систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 2: Табличный список нежелательных реакций¹

Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто:	анемия²
Нарушения психики
Часто:	депрессия, необычные сновидения
Нечасто:	суицидальные идеи, суицидальная попытка (в частности, у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе), тревога, нарушения сна
Нарушения со стороны нервной системы
Часто:	головокружение, головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто:	диарея, тошнота
Нечасто:	рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто:	гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто:	ангионевротический отек^3,4, сыпь, зуд, крапивница⁴
Редко:	синдром Стивенса-Джонсона⁵
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечасто:	артралгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата
Часто:	усталость

¹За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона (см. примечания 2-5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением препарата Биктарви^®. Частота возникновения определялась в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) Фазы 3 с применением препарата Биктарви^® при участии ранее не получавших лечения пациентов.

²Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.

³Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.

⁴Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.

⁵Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препарата Биктарви^®. Частота рассчитывалась с помощью 3/Х, где X представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших препарат Биктарви^® в клинических исследованиях (N=3963).

Описание отдельных нежелательных реакций

Параметры метаболизма

Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особые указания»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако, данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Изменения уровня креатинина в сыворотке

Обнаружено, что биктегравир повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не влияют на скорость клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях медиана (Ql, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0,11 (0,03; 0,19) мг/дл (9,7 [2,7; 16,8] мкмоль/л), 0,11 (0,04; 0,19)мг/дл (9,7 [3,5; 16,8] мкмоль/л) и 0,12 (0,06; 0,21) мг/дл (10,6 [5,3; 18,6] мкмоль/л) к 144 неделе по сравнению с исходным уровнем в группах препарата Биктарви^®, абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек в группе пациентов, принимавших Биктарви^® на протяжении 144 недель.

Изменения уровня билирубина

В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарви^® в течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1 (12%) или 2 (4%) степени (≥1,0-2,5 х верхняя граница нормы [ВГН]), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших препарат Биктарви^® (1 %), имели повышение уровня общего билирубина 3 степени, что было учтено, как не относящееся к исследуемому препарату. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви^® в течение 144 недель.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с коинфекцией гепатита В (ВГВ) и ВИЧ

У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви^® (8 ранее не получавших лечения взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании Фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании Фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви^® был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

В 2 клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов в возрасте 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали препарат Биктарви^®. У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности препарата Биктарви^®.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность эмгрицитабина + тсмофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-I пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе и получавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) на протяжении % недель в рамках открытого несравнительного клинического исследования. В ходе продолжения этого исследования К) пациентов были переведены на препарат Биктарви^® на 48 недель. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети

Безопасность препарата Биктарви^® оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте от 12 до < 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы), а также у 50 детей в возрасте от 6 до < 12 лет и с массой тела ≥ 25 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы) в ходе открытого клинического исследования Фазы 2/3. В этом исследовании не наблюдалось новых нежелательных реакций у детей 6 лет и старше, живущих с ВИЧ-1, по сравнению с взрослыми пациентами, живущими с ВИЧ-1. Данные о минеральной плотности костей (МПК) не собирались в ходе этого исследования.

Снижение МПК позвоночника и всего тела без включения костей черепа ≥ 4 % было зарегистрировано у детей, получавших другой препарат, содержащий тенофовира алафенамид, в течение 48 недель (см. раздел «Особые указания»).

Передозировка:

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел "Побочное действие"). Лечение передозировки препаратом Биктарви включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе, контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Специальный антидот в случае передозировки препарата Биктарви^® отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связываемости с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 часа, если он начат в пределах 1,5 часов от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Взаимодействие:

Исследования взаимодействия препарата Биктрави^® с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.

Препарат Биктарви^® не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.

Биктегравир

Биктегравир является под действием цитохрома CYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как CYP3A, так и UGT1A1, таких как рифампицин или зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви^® и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально подавляющими как CYP3A, так и UGT1A1, такими, как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим, одновременное назначение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Биктегравир является субстратом как P-gp, так и BCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или BCRP (например, антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) (см. также приведенную ниже таблицу 3).

Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (МАТЕ1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви с субстратом ОСТ2 и МАТЕ1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви^® можно назначать одновременно с субстратами ОСТ2 и МАТЕ1.

Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома CYP in vivo.

Эмтрицитабин

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом CYP взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид

Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Одновременное применение препарата Биктарви^® с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и BCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви^® и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви^® с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и BCRP. может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP3A in vivo.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между препаратом Биктарви^® или его отдельными компонентами и применяемыми одновременно лекарственными препаратами представлены ниже в таблице 2 (повышение обозначено символом <↑>, снижение - символом "↓", а отсутствие изменений - символом "↔"; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70%-143%).

Таблица 3: Взаимодействия между препаратом Биктарви^® или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия

Влияние на концентрации препарата.
Среднее процентное изменение AUC, С_max, C_min

Рекомендации по совместному применению с препаратом Биктарви^®

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

(Индукция изоферментов CYP3A и UGT1A1 и Р-gp)

Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви^® не изучено.

Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме.

Совместное применение со Зверобоем продырявленным противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви^®.

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антимикобактериальные препараты

Рифампицин (600 мг один раз в день), биктегравир¹

(Индукция изоферментов CYP3A, UGT1A1 и P-gP)

Биктегравир:

AUC: ↓ 75%

С_max: ↓ 28%

Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено. Совместное применение с рифампицином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме.

Рифабутин (300 мг один раз в день), биктегравир¹

(Индукция CYP3A и P-gp)

Биктегравир:

AUC: ↓ 38%

C_min: ↓ 56%

С_max: ↓ 20%

Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено.

Совместное применение с рифабутином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме.

Совместное применение не рекомендуется из-за ожидаемого снижения концентрации тенофовира алафенамида.

Рифапентин

(Индукция изоферментов CYP3A и P-gp)

Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви^® не изучено.

Совместное применение с рифапентином может привести к снижению концентрации биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме.

Совместное применение не рекомендуется.

Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1

Атазанавир (300 мг один раз в день), кобицистат (150 мг один раз в день), биктегравир¹

(Ингибирование изоферментов CYP3A, UGT1A1 и P-gp)

Биктегравир:

AUC: ↑ 306%

С_max: ↔

Совместное применение не рекомендуется.

Атазанавир (400 мг один раз в день), биктегравир¹

(Ингибирование изоферментов CYP3A и UGT1A1)

Биктегравир:

AUC: ↑ 315%

С_max: ↔

Лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита С

Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг один раз в день), биктегравир/ тенофовира алафенамид/эмтрицитабин²

Биктегравир:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Тенофовира алафенамид:

AUC: ↔

С_max: ↔

Ледипасвир:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Софосбувир:

AUC: ↔

С_max: ↔

Метаболит софосбувира GS-331007:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Коррекция дозы при совместном применении не требуется.

Велпатасвир/воксилапревир/софосбувир (100/100/400 + 100 мг³ один раз в день), биктегравир/ тенофовира алафенамид/ эмтрицитабин

(Ингибирование P-gp/BCRP)

Биктегравир:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Тенофовира алафенамид:

AUC: ↑ 57%

С_max: ↑ 28%

Софосбувир:

AUC: ↔

С_max: ↔

Метаболит софосбувира GS-331007:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Велпатасвир:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Воксилапревир:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Коррекция дозы при совместном применении не требуется.

Противогрибковые средства

Вориконазол (300 мг два раза в день), биктегравир¹

(Ингибирование изофермента CYP3A)

Биктегравир:

AUC: ↑ 61%

С_max: ↔

Коррекция дозы при совместном применении не требуется.

Итраконазол

Позаконазол

(Ингибирование P-gp/BCRP)

Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви^® не изучено.

Совместное применение с итраконазолом или позаконазолом может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.

Антибиотики группы макролидов

Азитромицин

Кларитромицин

(Подавление P-gp)

Взаимодействие не изучено.

Совместное применение с азитромицином или кларитромицином может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.

Следует соблюдать осторожность из-за потенциального влияния этих препаратов на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви^®.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Карбамазепин (титруемый со 100 мг до 300 мг два раза в день), тенофовира алафенамид/ эмтрицитабин⁴

(Индукция изоферментов CYP3A, UGT1A1 и Р-gp)

Тенофовира алафенамид:

AUC: ↓ 54%

С_max: ↓ 57%

Взаимодействие с биктегравиром не изучено.

Совместное применение карбамазепина может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме.

Совместное применение не рекомендуется.

Окскарбазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

(Индукция изоферментов CYP3A и UGT1A1 и P-gP)

Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви^® не изучено.

Совместное применение с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме.

Совместное применение не рекомендуется.

АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ И ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ БУФЕРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ

Антацидные суспензии, содержащие магний/адюминий (20 мл однократная доза⁵), биктегравир

(Образование хелатных форм с поливалентными катионами)

Биктегравир (прием антацидной суспензии за 2 часа, натощак):

AUC: ↓ 52%

С_max: ↓ 58%

Биктегравир (прием антацидной суспензии через 2 часа, натощак):

AUC: ↔

С_max: ↔

Биктегравир (одновременное применение, натощак):

AUC: ↓ 79%

С_max: ↓ 80%

Биктегравир (одновременное применение во время еды):

AUC: ↓ 47%

С_max: ↓ 49%

Препарат Биктарви^® не следует принимать одновременно с пищевыми добавками или лекарственными средствами, содержащими магний и/или алюминий, из-за ожидаемого значительного снижения экспозиции биктегравира (см. раздел "Особые указания").

Препарат Биктарви^® следует принимать не менее, чем за 2 часа до еды, или во время еды через 2 часа после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий.

Железа фумарат (324 мг однократно), биктегравир

(Образование хелатных форм с поливалентными катионами)

Биктегравир (одновременное применение, натощак):

AUC: ↓ 63%

С_max: ↓ 71%

Биктегравир (одновременное применение во время еды):

AUC: ↔

С_max: ↓ 25%

Препарат Биктарви^® следует принимать не менее, чем за 2 часа до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды.

Кальция карбонат (1200 мг однократно), биктегравир

(Образование хелатных форм с поливалентными катионами)

Биктегравир (одновременное применение, натощак):

AUC: ↓ 33%

С_max: ↓ 42%

Биктегравир (одновременное применение во время еды)

AUC: ↔

С_max: ↔

Препарат Биктарви^® и пищевые добавки или лекарственные средства, содержащие кальций, можно принимать одновременно, вне зависимости от приема пищи.

Сукральфат

(Образование хелатных форм с поливалентными катионами)

Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви^® не изучено.

Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме.

Совместное применение не рекомендуется.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Сертралин (50 мг однократно), тенофовира алафенамид⁶

Тенофовира алафенамид:

AUC: ↔

С_max: ↔

Сертралин:

AUC: ↔

С_max: ↔

Взаимодействия с биктегравиром и эмтрицитабином не ожидается.

Коррекции дозы при совместном применении не требуется.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Циклоспорин (в/в или внутрь)

(Ингибирование P-gp)

Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви^® не изучено.

Ожидается, что совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) приведет к повышению концентрации как биктегравира, так и тенофовира алафенамида в плазме.

Совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) не рекомендуется. При необходимости назначения комбинации препаратов рекомендуется проведение клинического и биологического мониторинга, особенно в отношении функции почек и мочевыводящих путей.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Метформин (500 мг два раза в день), биктегравир/ тенофовира алафенамид/эмтрицитабин

(Ингибирование ОСТ2/МАТЕ1)

Метформин:

AUC: ↑ 39%

C_min: ↑ 36%

С_max: ↔

При совместном применении у пациентов с нормальной функцией почек коррекции доз не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение при совместном применении биктегравира и метформина из-за повышенного риска развития лактатацидоза у таких пациентов. При необходимости следует выполнить коррекцию дозы метформина.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг один раз в день)/ этинилэстрадиол (0,025 мг один раз в день), биктегравир¹

Норэлгестромин:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Норгестрел:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Этинилэстрадиол:

AUC: ↔

C_min: ↔

С_max: ↔

Коррекции дозы при совместном применении не требуется.

Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг один раз в день), этинилэстрадиол (0,025 мг один раз в день), тенофовира алафенамид/ эмтрицитабин⁴

СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Мидазолам (2 мг, сироп для приема внутрь, однократно), биктегравир/ тенофовира алафенамид/ эмтрицитабин

Мидазолам:

AUC: ↔

С_max: ↔

Коррекции дозы при совместном применении не требуется.

¹ Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.

² Это исследование было выполнено с применением биктегравира/ тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг один раз в день.

³ Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.

⁴ Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг один раз в день.

⁵ Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.

⁶ Это исследование было выполнено с применением кобистата/ тенофовира алафенамида/ элвитегравира/ эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг один раз в день.

На основании результатов исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с применением препарата Биктарви^® или компонентов препарата Биктарви^®, не ожидается клинически значимых межлекарственных взаимодействий с: амлодипином, аторвастатином, бупреиорфином, дроспиреноном, фамцикловиром, фамотидином, флутиказоном, метадоном, налоксоном, норбупренорфином, омепразолом или розувастатином.

Особые указания:

Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви^® у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС), ограничены.

Препарат Биктарви^® содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против вируса гепатита В (ВГВ). Прерывание терапии препаратом Биктарви^® у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви^®, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Биктарви^® у пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор веса с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия

Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоимунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует предупредить, что препарат Биктарви^® или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут продолжаться развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.

Остеонекроз

Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нефротоксичность

Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулогттию. при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефрогоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Биктарви^®, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или при появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Биктарви^®.

Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе

В основном, следует избегать применения препарата Биктарви^® в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви^® на 48 недель. Несмотря на то, что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочное действие»).

Назначение совместно с другими лекарственными препаратами

Препарат Биктарви^® не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, содержащими магний или алюминий, или с пищевыми добавками или лекарственными средствами, в состав которых входит железо. Препарат Биктарви^® следует принимать не менее, чем за 2 часа до или во время еды через 2 часа после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий. Препарат Биктарви^® следует принимать не менее, чем за 2 часа до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви^®: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для внутривенного применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.

Препарат Биктарви^® не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.

Дети

Сообщалось о снижении МИК (≥ 4 %) позвоночника и всего тела без включения костей черепа у пациентов в возрасте между 6 и < 12 годами, получавших препараты, содержащие тенофовира алафемамид, в течение 48 недель (см. раздел «Побочное действие»). Долгосрочные эффекты изменений MПK на растущую кость, включая риск переломов, не ясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для принятия решения о соответствующем мониторинге во время лечения.

Вспомогательные вещества

Препарат Биктарви^® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат Биктарви^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви^® (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг + 25 мг + 200 мг.

Упаковка:

По 30 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают контейнер или саше с поглотителем влаги (силикагель) 3 грамма.

Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

При вторичной упаковке препарата на ОАО « Фармстандарт-Лексредства»:

Внутрь флакона помещают контейнер или саше с поглотителем влаги (силикагель) 3 грамма. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-006054

Дата регистрации:2020-01-22

Дата окончания действия:2025-01-22

Дата переоформления:2023-07-31