Дарзалекс - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:ДаратумумабДаратумумаб

Аналогичные препараты:Раскрыть

Дарзалекс

концентрат д/инфузий

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Дарзалекс

раствор п/к

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Дарзалекс

концентрат д/инфузий

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: даратумумаб - 20 мг;

вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная - 0,186 мг, натрия ацетата тригидрат - 2,967 мг, натрия хлорид - 3,506 мг, маннитол - 25.500 мг, полисорбат-20 - 0,400 мг, вода для инъекций - до 1,0 мл.

Описание:

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная жидкость или жидкость с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком, которая может содержать незначительное количество небольших прозрачных или белых частиц белка.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - антитела моноклональные

АТХ:

L01FC01 Даратумумаб

Механизм действия:

Даратумумаб - это человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.

Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет нескольких эффекторных механизмов. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях с экспрессией CD38. Под действием даратумумаба происходит уменьшение субпопуляции супрессорных клеток миелоидного происхождения (CD38+ MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+Treg) и В-клеток (CD38+Breg). Известно, что в зависимости от стадии развития и уровня активации Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) могут экспрессировать CD38. При лечении препаратом Дарзалекс было отмечено значимое увеличение абсолютного числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и процентного содержания лимфоцитов в цельной периферической крови и красном костном мозге. При помощи секвенирования ДНК Т-клеточного рецептора было показано увеличение клональности Т- клеток при лечении препаратом Дарзалекс, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут вносить вклад в клинический ответ.

Даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания. Кроме того, даратумумаб модулировал ферментативную активность CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.

Фармакодинамика:

Число NK-клеток и Т-клеток

Известно, HToNK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении препарата Дарзалекс наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK- клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56^dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом.

Иммуногенность

Выявление образования антител к препарату даратумумабу проводилось среди пациентов, получавших монотерапию даратумумабом (n=199), и пациентов, получавших комбинированную терапию (n=1384), на нескольких временных точках во время лечения и до 8 недель с момента окончания лечения. С момента начала терапии препаратом Дарзалекс у пациентов на монотерапии антител к даратумумабу выявлено не было, в группе комбинированной терапии антитела к даратумумабу были обнаружены у 2 из 1384 пациентов; у одного пациента из группы комбинированного лечения было выявлено транзиторное образование нейтрализующих антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов.

Фармакокинетика:

Фармакокинетику даратумумаба после внутривенного введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой при применении в дозах от 0,1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания характеристик фармакокинетики данного препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших препарат Дарзалекс в двух клинических исследованиях (150 пациентов получали препарат в дозе 16 мг/кг).

В группах, получавших 1-24 мг/кг, максимальная концентрация в плазме (Сmax) после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, объем распределения соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличения площади под кривой "концентрация- время" (AUC) происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму, и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного IgG1. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

Конечный период полувыведения повышается с увеличением дозы и при многократном введении препарата. Среднее значение (стандартное отклонение) расчетного конечного периода полувыведения даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4,3) дням. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) периода полувыведения для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дням; данный конечный период полувыведения можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы для монотерапии и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) Сmах в сыворотке было равно 915 (410,3) мкг/мл, что примерно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в сыворотке перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331,5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба при монотерапии достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-й инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений Сmах в равновесном состоянии и Сmах после первой дозы было равно 1,6 (0,5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального объема распределения было равно 56,98 (18,07) мл/кг.

Моделирование фармакокинетики даратумумаба произведено для всех рекомендуемых режимов дозирования с использованием индивидуальных фармакокинетических параметров пациентов с множественной миеломой (n=1309). Результаты моделирования подтвердили, что при первом введении препарата в виде одной или двух инфузий фармакокинетические параметры являются схожими, за исключением таковых в первый день терапии.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, которым проводится монотерапия или различные варианты комбинированной терапии, возраст (диапазон: 31-93 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба; концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (в возрасте < 65 лет, n=706) и пожилых (в возрасте ≥65 лет - <75 лет, n=913; и ≥75 лет, n=369).

В популяционных анализах фармакокинетики не было выявлено клинически значимого влияния пола на концентрацию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных по функциональному состоянию почек у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или различные варианты комбинированной терапии, включая 592 пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин), 757 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина <90 и ≥60 мл/мин), 604 - с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина <60 и ≥30 мл/мин) и 34 - с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин). Между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Популяционный анализ фармакокинетики был проведен у пациентов, получавших даратумумаб в монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, и включал 1742 пациента с нормальной функцией печени (уровень общего билирубина и аспартатаминотрансферазы (ACT) менее верхней границы нормы), 224 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (уровень общего билирубина от 1 до 1,5 верхних границ нормы или уровень ACT выше верхней границы) и 10 пациентов с нарушением функции печени средней степени (общий билирубин >1,5-3,0 верхних границ нормы; n=9) или с нарушением функции печени тяжелой степени (общий билирубин >3,0 верхних границ нормы; n=1). Не было выявлено клинически значимых различий в экспозиции даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Раса

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получающих даратумумаб в монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, экспозиция даратумумаба была одинаковой у участников европеоидной расы (n=1662) и прочих рас (n=326).

Показания:

Препарат Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Препарат Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном или в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Препарат Дарзалекс в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, одну предшествующую линию терапии.

Препарат Дарзалекс показан в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии.

Препарат Дарзалекс в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших от одной до трех линий предшествующей терапии.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
средняя и тяжелая степени нарушения функции печени;
беременность и период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Беременность и лактация:

Беременность

В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения препарата Дарзалекс во время беременности. Моноклональные антитела IgG1 способны проникать через плаценту после первого триместра беременности. Таким образом, препарат Дарзалекс не следует применять во время беременности.

Для предотвращения воздействия на плод способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Дарзалекс и до истечения 3 месяцев после ее отмены.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция препарата даратумумаб в грудное молоко человека или животных, и влияет ли данный препарат на секрецию молока. До настоящего времени не проводилось никаких исследований по оценке эффекта даратумумаба на находящихся на грудном вскармливании младенцев.

Материнские IgG экскретируются с грудным молоком, тем не менее, они не поступают в кровеносную систему новорожденных и младенцев в значительных количествах, так как данные белки расщепляются в желудочно-кишечном траке и не абсорбируются. Поскольку риски препарата для младенцев, связанные с его проглатыванием с молоком неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене препарата Дарзалекс с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы данного препарата для здоровья матери.

Фертильность:

В настоящее время отсутствуют данные о потенциальных эффектах даратумумаба на фертильность мужчин и женщин.

Способ применения и дозы:

Препарат Дарзалекс вводится в виде внутривенной инфузии.

Введение препарата должно осуществляться медицинским работником в условиях немедленного доступа к оборудованию для интенсивной терапии.

Необходимо введение сопутствующих препаратов до и после инфузии для уменьшения риска развития инфузионных реакций (см. подразделы «Рекомендуемые сопутствующие препараты» и «Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями»).

Дозы

Схема применения препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (4-недельные циклы лечения):

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий по графику, изложенному в Таблице 1.

Таблица 1: Режим дозирования препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (4-недельные циклы лечения)
Фаза терапии	Недели	Режим введения
Индукция	Недели с 1-8	Раз в неделю (всего 8 доз)
Индукция	Недели с 9-16^а	Раз в 2 недели (всего 4 дозы)
Перерыв для высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток
Консолидация	Недели с 1 по 8^b	Раз в 2 недели (всего 4 дозы)
^а Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 2 недели осуществляется на неделе 9. ^b Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 2 недели осуществляется на неделе 1 возобновления терапии после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых совместно с препаратом Дарзалекс, может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.

Схема применения препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы лечения) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток:

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий по графику, изложенному в Таблице 2.

Таблица 2: Режим дозирования препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы лечения)
Недели	Режим дозирования
Недели с 1 по 6	Раз в неделю (всего 6 доз)
Недели с 7 по 54^а	Раз в 3 недели (всего 16 доз)
С недели 55 до прогрессии заболевания^b	Раз в 4 недели
^а Первую дозу по графику введения раз в 3 недели вводят на неделе 7 ^b Первую дозу по графику введения раз в 4 недели вводят на неделе 55

Бортезомиб вводят путем подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 первого 6-недельного цикла (цикл 1, 8 доз), далее 1 раз в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 следующих 8-ми шестинедельных циклов (циклы 2-9, 4 дозы на 1 цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м2 и преднизолон в дозе 60 мг/м² принимают внутрь в дни 1 - 4 девяти 6-недельных циклов (циклы 1-9).

Схема применения в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном или в составе комбинированной терапии с карфилзомибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой или в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (4-недельные циклы лечения):

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии по следующей схеме, изложенной в Таблице 3.

Таблица 3: Режим дозирования препарата Дарзалекс в качестве монотерапии, в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном или карфилзомибом и дексаметазоном (4-недельные циклы лечения)
Недели	Режим дозирования
Недели с 1 по 8	Раз в неделю (всего 8 доз)
Недели с 9 по 24^а	Раз в 2 недели (всего 8 доз)
С недели 25 до прогрессии заболевания^b	Раз в 4 недели
^а Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 2 недели осуществляется на неделе 9. ^b Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.

Леналидомид принимают внутрь в дозе 25 мг 1 раз в сутки в дни 1-21 повторяющихся 4-недельных циклов совместно с низкой дозой дексаметазона (40 мг в неделю), принимаемой внутрь или внутривенно (пациентам старше 75 лет или с индексом массы тела менее 18,5 необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона 20 мг в неделю). Пациенты принимают дексаметазон в дозе 20 мг в качестве премедикации в дни инфузий препарата Дарзалекс, а также на следующий день после инфузии. Пациенты, которым необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона, принимают 20 мг только в качестве премедикации. Коррекция дозы леналидомида и дексаметазона проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Карфилзомиб применяется в виде внутривенной инфузии 2 раза в неделю в Дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 повторяющихся 28-дневных (4-недельных) циклов терапии (доза карфилзомиба составляет 20 мг/м² в Дни 1 и 2 Цикла 1 и 56 мг/м2, начиная со Дня 8 Цикла 1, и далее) или в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в дозе 20 мг/м² в День 1 Цикла 1 и с увеличением дозы до 70 мг/м2 в Дни 8 и 15 Цикла 1, а также в Дни 1, 8 и 15 последующих циклов.

Схема применения в составе комбинированной терапии с бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы лечения):

Рекомендованная доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии в соответствии с режимом дозирования, представленным далее в Таблице 4:

Таблица 4: Режим дозирования препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы лечения)
Недели	Режим дозирования
Недели с 1 по 9	Раз в неделю (всего 9 доз)
Недели с 10 по 24^а	Раз в 3 недели (всего 5 доз)
С недели 25 до прогрессии заболевания^b	Раз в 4 недели
^а Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 3 недели осуществляется на неделе 10. ^b Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.

Бортезомиб вводят путем подкожного или внутривенного введения в дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторяющихся 3-недельных циклов, в течение 8-ми циклов. Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 на протяжении 8-ми циклов терапии бортезомибом (80 мг в неделю в течение 2-х недель каждого 3-недельного цикла) или в уменьшенной дозе 20 мг в неделю у пациентов старше 75 лет, с индексом массы тела менее 18,5, с плохо контролируемым сахарным диабетом или с непереносимостью стероидной терапии в анамнезе. В дни инфузий препарата Дарзалекс пациенты принимают дексаметазон в дозе 20 мг в качестве премедикации. Пациенты, которым необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона, принимают 20 мг только один раз в неделю перед инфузией препарата Дарзалекс. Бортезомиб и дексаметазон принимают в течение 8- ми 3-недельных циклов, в то время как препарат Дарзалекс применяется до прогрессирования заболевания. Однако прием дексаметазона в дозе 20 мг должен быть продолжен в качестве премедикации. Коррекция дозы бортезомиба и дексаметазона проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Скорость инфузии

После разведения препарата Дарзалекс необходимо выполнить инфузию с надлежащей первоначальной скоростью (см. Таблицу 5). Постепенное увеличение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

Первая инфузия препарата в дозе 16 мг/кг на Неделе 1 может быть разделена на две инфузии, осуществляемые в течение двух последовательных дней. Например, две инфузии, каждая в дозе 8 мг/кг в День 1 и День 2 (см. Таблицу 5).

У пациентов, получающих терапию препаратом Дарзалекс в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном, доза даратумумаба 16 мг/кг на Неделе 1 должна быть разделена на 2 дня для минимизации риска перегрузки объемом (см. Вариант 2 в Таблице 5).

Таблица 5. Скорость инфузии препарата Дарзалекс (в дозе 16 мг/кг)
	Объем разведения	Начальная скорость (первый час)	Увеличение скорости	Максимальная скорость
Инфузия на Неделе 1
Вариант 1 (одна инфузия)
Неделя 1 День 1 (16 мг/кг)	1000 мл	50 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч
Вариант 2 (две инфузии)
Неделя 1 День 1 (8 мг/кг)	500 мл	50 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч
Неделя 1 День 2 (8 мг/кг)	500 мл	50 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч
Инфузия на Неделе 2 (16 мг/кг)^b	500 мл	50 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч
Последующие инфузии (Неделя 3 и далее, 16 мг/кг)^с	500 мл	100 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч
^а Поэтапное увеличение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций. ^b Объем разведения 500 мл для введения в дозе 16 мг/кг должен использоваться только при отсутствии инфузионных реакций на предыдущей Неделе. В противном случае необходимо использовать объем разведения 1000 мл. ^с Модифицированная начальная скорость (100 мл/ч) для последующих инфузий (Неделя 3 и далее) применяется только при отсутствии инфузионных реакций во время предыдущей инфузии. В противном случае следует использовать указанные в таблице инструкции по скорости инфузии на Неделе 2.

Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций до введения препарата Дарзалекс необходима премедикация.

В случае возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести требуется немедленно приостановить инфузию препарата Дарзалекс и провести надлежащую симптоматическую терапию.

Тактика действий в случае развития инфузионных реакций может включать снижение скорости инфузии или отмену терапии препаратом Дарзалекс, согласно приведенному ниже описанию:

- Степень 1-2 (легкие - умеренные реакции): после разрешения симптомов инфузионной реакции следует возобновить инфузию со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие инфузионной реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы в соответствии с клинической ситуацией до достижения максимальной скорости 200 мл/ч (Таблица 5).

- Степень 3 (тяжелые реакции): после разрешения симптомов инфузионной реакции следует решить вопрос о возобновлении инфузии со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких дополнительных симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы (Таблица 5). В случае рецидива симптомов степени 3 необходимо повторить описанную выше процедуру. В случае возникновения инфузионной реакции степени 3 и выше в третий раз, необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс.

- Степень 4 (угрожающие жизни реакции): необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс.

Пропуск дозы

В случае пропуска любой запланированной дозы препарата Дарзалекс необходимо как можно скорее ввести данную дозу и скорректировать надлежащим образом расписание терапии с целью сохранения интервала между инфузиями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Отсрочка введения дозы может потребоваться для восстановления числа клеток крови при развитии гематологической токсичности (см. раздел «Особые указания»). Информация, касающаяся лекарственных препаратов, вводимых совместно с препаратом Дарзалекс, представлена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рекомендуемые сопутствующие препараты

Препараты, применяемые до инфузии

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций всем пациентам рекомендовано введение следующих препаратов за 1-3 часа до каждой инфузии препарата Дарзалекс:

- Кортикостероиды (с длительной или средней продолжительностью действия)

Монотерапия:

Метилпреднизолон в дозе 100 мг (или его эквивалент), внутривенно. После 2-й инфузии доза кортикостероида может быть снижена (пероральная или внутривенная форма метилпреднизолона 60 мг).

Комбинированная терапия:

- Дексаметазон в дозе 20 мг (или его эквивалент) перед каждой инфузией препарата Дарзалекс. В случае когда дексаметазон входит в состав схемы лечения, терапевтическая доза дексаметазона заменяет премедикацию в дни инфузии препарата Дарзалекс.

Дексаметазон вводится внутривенно перед первой инфузией препарата Дарзалекс, перед последующими инфузиями может быть рассмотрено пероральное применение. Дополнительные специфичные для фонового режима кортикостероиды (например, преднизолон) не следует применять в дни инфузии препарата Дарзалекс, когда пациенты получают в качестве премедикации дексаметазон.

- Жаропонижающий препарат (парацетамол перорально в дозе от 650 до 1000 мг).

- Антигистаминный препарат (дифенгидрамин перорально или внутривенно в дозе от 25 до 50 мг или эквивалентный препарат).

Препараты, применяемые после инфузии

Введение препаратов для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций осуществляется после инфузии по следующей схеме:

Монотерапия:

Кортикостероиды перорально (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза кортикостероидов длительной или средней продолжительности действия в соответствии со стандартами терапии) на первый и второй день после каждой инфузии препарата Дарзалекс (начиная со следующего дня после дня инфузии).

Комбинированная терапия:

Необходимо рассмотреть возможность перорального приема метилпреднизолона в низкой дозе (не более 20 мг) или эквивалентного препарата в день после инфузии препарата Дарзалекс.

Однако в том случае, если на следующий день после инфузии препарата Дарзалекс вводится специфичный для фоновой терапии кортикостероид (например, дексаметазон, преднизолон), введение дополнительных препаратов после инфузии может не потребоваться.

Кроме того, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе следует рассмотреть необходимость применения после каждой инфузии бронходилататоров короткого и длительного действия, а также ингаляционных кортикостероидов. Если после первых четырех инфузий у пациента не отмечается никаких значимых инфузионных реакций, то препараты, применяемые ингаляционным путем после инфузии, могут быть отменены по усмотрению врача.

Профилактика реактивации вируса опоясывающего герпеса

Для предотвращения реактивации вируса опоясывающего герпеса следует рассмотреть проведение противовирусной профилактики.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований даратумумабау пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. На основании данных популяционного анализа фармакокинетики не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Дарзалекс у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Дарзалекс предназначен для внутривенного введения.

Препарат Дарзалекс вводится в виде внутривенной инфузии после разведения 0,9% раствором натрия хлорида.

Инструкция по использованию препарата:

Инструкции по приготовлению раствора, обращению с ним и его утилизации

Раствор для инфузий требуется подготовить, соблюдая требования асептики, следующим образом:

- На основании массы тела необходимо вычислить требуемую дозу (мг) и общий объем (мл) препарата Дарзалекс, а также необходимое количество флаконов препарата Дарзалекс.

- Проверить цвет препарата Дарзалекс (он должен быть от бесцветного до коричневатого или коричневато-желтоватого или желтоватого). Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.

- Соблюдая требования асептики, необходимо извлечь из инфузионного пакета/контейнера объем 0,9% раствора хлорида натрия, который равен требуемому объему препарата Дарзалекс.

- Извлечь необходимое количество препарата Дарзалекс и развести его до нужного объема путем добавления в инфузионный пакет/контейнер с 0,9% раствором хлорида натрия. Инфузионные пакеты/контейнеры должны быть изготовлены из поливинилхлорида (ПВХ), полипропилена (ПП), полиэтилена (ПЭ) или смеси полиолефинов (полиэтилена с полипропиленом). Препарат требуется разводить в асептических условиях. Неиспользованную часть препарата из флакона необходимо утилизировать.

- Аккуратно перевернуть пакет/контейнер для перемешивания раствора. Встряхивание или замораживание запрещено.

- Перед введением парентеральные препараты необходимо осматривать на предмет содержания инородных частиц и изменения окраски (если это позволяет характер раствора и упаковки). Разведенные растворы могут содержать очень небольшие прозрачные или белые белковые частицы, поскольку даратумумаб является белковым препаратом. Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.

- В связи с тем, что препарат Дарзалекс не содержит консервантов, разведенный раствор должен быть введен в течение 15 часов (включая время инфузии) при комнатной температуре 15-25°С и комнатном освещении.

- Если разведенный раствор не используется сразу, то он может храниться до введения на протяжении 24 часов при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать.

- Разведенный раствор требуется вводить при помощи внутривенной инфузии с использованием набора для инфузий с регулятором скорости потока и встроенным стерильным апирогенным полиэфирсульфоновым фильтром (диаметр пор 0,22-0,2 мкм) с низким связыванием с белками. Необходимо использовать наборы для инфузий из полиуретана, полибутадиена, поливинилхлорида, полипропилена или полиэтилена.

- Не следует выполнять инфузию препарата Дарзалекс одновременно с другими лекарственными средствами в одну и ту же внутривенную магистраль.

- Не следует хранить неиспользованный инфузионный раствор с целью повторного использования. Любой неиспользованный препарат и отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочные эффекты:

В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях. Нежелательные реакции - это нежелательные явления, которые по результатам комплексной оценки имеющихся сведений были с достаточными основаниями расценены как связанные с применением препарата Дарзалекс. В отдельных случаях взаимосвязь явления с применением препарата Дарзалекс достоверно установить не удалось. Кроме того, поскольку условия проведения клинических исследований в значительной степени варьируют, частоты нежелательных реакций в клинических исследованиях какого-либо препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в клинических исследованиях другого препарата, кроме того, данные значения могут не отражать частоту, наблюдаемую в условиях клинической практики.

Описанные ниже данные по безопасности отражают опыт применения препарата Дарзалекс (16 мг/кг) у 2066-ти пациентов с множественной миеломой, включая 1910 пациентов, получавших комбинированную терапию с препаратом Дарзалекс, и 156 пациентов, получавших препарат Дарзалекс в качестве монотерапии.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>20%) были инфузионные реакции, утомляемость, тошнота, диарея, запор, повышение температуры, одышка, кашель, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферические отеки, астения, периферическая сенсорная нейропатия и инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные нежелательные реакции были представлены сепсисом, пневмонией, бронхитом, инфекциями верхних дыхательных путей, отеком легких, гриппом, повышением температуры, дегидратацией, диареей и фибрилляцией предсердий.

В Таблице 6 обобщены все нежелательные реакции, возникшие у пациентов, которым вводился препарат Дарзалекс.

Частоты возникновения нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В рамках каждой частотной группы, где уместно, нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 6. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Дарзалекс в дозе 16 мг/кг

Системно-органный класс	Нежелательные реакции	Частота	Встречаемость (%)
Системно-органный класс	Нежелательные реакции	Частота	Любой степени	Степень 3-4
Инфекции и инвазии	Пневмония⁺	Очень часто	16	10
	Бронхит⁺		17	2
	Инфекция верхних дыхательных путей⁺		41	3
	Инфекции мочевыводящих путей	Часто	8	1
	Грипп		5	1*
	Сепсис⁺		4	4
	Цитомегаловирусная инфекция⁺		1	<1*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения⁺	Очень часто	44	39
	Тромбоцитопения⁺		31	19
	Анемия⁺		27	12
	Лимфопения⁺		14	11
	Лейкопения⁺		12	6
Нарушения со иммунной системы	Гипогаммаглобулинемия⁺	Часто	3	<1*
Нарушения со стороны метаболизма и питания	Снижение аппетита	Очень часто	15	1*
	Гипергликемия	Часто	12	1
	Гипокальцемия		7	3
	Дегидратация		3	1*
Нарушения со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия	Очень часто	32	3
	Парестезия		11	<1
	Головная боль		12	<1*
	Обморок	Часто	2	2*
Нарушения со стороны сердца	Фибрилляция предсердий	Часто	4	1
Нарушения со стороны сосудов	Артериальная гипертензия⁺	Очень часто	10	5
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Кашель⁺	Очень часто	25	<1*
	Одышка⁺	Очень часто	21	3
	Отек леких⁺	Часто	1	<1*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	Очень часто	32	4
	Тошнота		26	2*
	Рвота		16	1*
	Запор		33	1
	Панкреатит⁺	Часто	1	1
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Боль в спине	Очень часто	18	2
	Мышечные спазмы	Очень часто	14	<1*
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Усталость	Очень часто	26	4
	Повышение температуры		23	2
	Периферические отеки⁺		26	1
	Астения		21	2
	Озноб	Часто	9	<1*
Повреждения, отравления и процедурные осложнения	Инфузионные реакции^#	Очень часто	40	4

⁺Обозначает группировку терминов
* Без степени 4
^# Инфузионные реакции включают термины, определенные исследователями как связанные с инфузией, см. далее

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований комбинированной терапии с карфнлзомибом (2 раза в неделю в дозе 20/56 мг/м²) и дексаметазоном

Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями являлись инфузионные реакции, диарея, усталость, инфекции верхних дыхательных путей и пневмония. Серьезными нежелательными реакцияии с частотой возникновения в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон, на 2 % больше, чем в группе пациентов, получавших терапию комбинацией карфилзомиб-дексаметазон, являлись: пневмония, сепсис, грипп, лихорадка, бронхит и диарея.

Частота нежелательных реакций, расцененных как инфузионные реакции и возникавших в день любой инфузии даратумумаба или на следующий день после проведения инфузии, составила 18 %, а возникавших в день первой инфузии даратумумаба или на следующий день после первой инфузии - 12 % в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон.

Нежелательными реакциями, отмеченными в ходе исследования 20160275* являются диарея, тошнота, усталость, инфекции верхних дыхательных путей^а, пневмония^b, бронхит^с, боль в спине и бессонница.

^а - острый синусит, ларингит, назофарингит, орофарингеальный кандидоз, фарингит, респираторная синцитиальная вирусная инфекция, инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция дыхательных путей, ринит, риновирусная инфекция, синусит, тонзиллит, трахеит, инфекция верхних дыхательных путей, бактериальная инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей. ь - атипичная пневмония, легочная инфекция, пневмоцистная пневмония, пневмония, бактериальная пневмония, цитомегаловирусная пневмония, микоплазменная пневмония, синцитиальная вирусная пневмония, вирусная пневмония.
^с - бронхиолит, бронхит, вирусный бронхит, трахеобронхит.
* - примечание: перечислены нежелательные реакции, возникавшие у не менее, чем 10 % пациентов и с частотой как минимум на 5 % выше в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даратумумаб- карфилзомиб-дексаметазон. Отклонения в лабораторных показателях, связанные с гематологической токсичностью, исключены и указаны отдельно в списке ниже.

Лабораторные показатели, ухудшавшиеся в ходе терапии по сравнению с исходными значениями, приведены ниже.

Отклонениями в гематологических лабораторных показателях, связанными с терапией, в исследовании 20160275 являлись: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований (монотерапии и комбинированной терапии, n=2066) частота инфузионных реакций любой степени составила 37 % при первой инфузии (16 мг/кг, Неделя 1) препарата Дарзалекс, 2% при инфузии на Неделе 2 и 6 % при всех последующих инфузиях. Развитие инфузионных реакций степени 3/4 при второй и последующих инфузиях было отмечено менее чем у 1% пациентов.

Среднее время до начала реакции составило 1,5 часа (диапазон от 0 до 72,8 часа). Частота изменения скорости инфузии в связи с развитием реакции составила 36 %. Средняя длительность инфузий в дозе 16 мг/кг для 1 -й, 2-й и последующих инфузий составила около 7-ми, 4-х и 3-х часов соответственно.

Тяжелые инфузионные реакции включали бронхоспазм, одышку, отек гортани, отек легких, гипоксию и артериальную гипертензию. Другие нежелательные инфузионные реакции включали заложенность носа, кашель, озноб, першение в горле, рвоту и тошноту.

В клинических исследованиях при приостановлении терапии препаратом Дарзалекс на время проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток в среднем на 3,75 месяца (диапазон от 2,4 до 6,9 месяца) и последующем ее возобновлении частота инфузионных реакций составила 11 % во время первой инфузии. При возобновлении терапии использовалась та же скорость инфузии и объем разведения, что и во время последней инфузии до приостановления терапии. Инфузионные реакции, возникавшие при возобновлении терапии после проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток, являлись аналогичными по симптомам и степени тяжести (степень 3/4: < 1 %) таковым, возникавшим в других клинических исследованиях на Неделе 2 и последующих инфузиях. В клиническом исследовании у пациентов, получавших комбинированную терапию (n=97), первое введение даратумумаба в дозе 16 мг/кг на Неделе 1 было разделено на 2 инфузии в День 1 и День 2 в дозе 8 мг/кг. Частота инфузионных реакций любой степени составила 42 %, при этом у 36 % пациентов такие реакции возникали в День 1, у 4 % пациентов - в День 2 и у 8 % пациентов - в последующие инфузии. Среднее время до развития реакции составило 1,8 часа (диапазон от 0,1 до 5,4 часа). Частота изменения скорости инфузии в связи с развитием реакции составила 30 %.

Средняя длительность инфузий составила 4,2 часа для Дня 1,4,2 часа для Дня 2 и 3,4 часа для последующих инфузий.

Инфекции

Среди пациентов, которым препарат Дарзалекс вводился в составе комбинированной терапии, инфекции 3 и 4 степени были отмечены:

- в исследованиях у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой: даратумумаб-бортезомиб-дексаметазон (DVd): 21%, бортезомиб-дексаметазон (Vd): 19%, даратумумаб-леналидомид-дексаметазон (DRd): 28%, леналидомид-дексаметазон (Rd): 23%, даратумумаб-помалидомид-дексаметазон (DPd): 28%; даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон (DKd)^a: 36%, карфилзомиб-дексаметазон (Kd)^a: 27%; DKd^b: 21%,

- в исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон (D-VMP): 23 %, бортезомиб-мелфалан- преднизон (VMP): 15%; DRd: 32 %, Rd: 23 %, даратумумаб-бортезомиб-талидомид- дексаметазон (DVTd): 22%, бортезомиб-талидомид-дексаметазон (VTd): 20 %.

Тяжелой инфекцией (3 и 4 степени), о которой чаще всего сообщалось в ходе исследований, была пневмония. В контролируемых исследованиях прекращение лечения вследствие инфекций было отмечено у 1-4 % пациентов. Летальные инфекции включали преимущественно пневмонию и сепсис.

Среди пациентов, которым препарат Дарзалекс вводился в составе комбинированной терапии, летальные инфекции 5 степени были отмечены:

- в исследованиях у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой: DVd: 1%, Vd: 2%, DRd: 2%, Rd: 1%, DPd: 2%; DKd^a: 5%, Kd^a: 3%; DKd^b: 0%,

- в исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: D- VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%, DVTd: 0%, VTd: 0%.

^a при применении карфилзомиба 20/56 мг/м² 2 раза в неделю;
^b при применении карфилзомиба 20/70 мг/м² 1 раз в неделю.

Особые группы пациентов

Из 2459 пациентов, получавших Дарзалекс в рекомендуемой дозе, 38% были в возрасте от 65 до 75 лет и 15% были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в эффективности в зависимости от возраста не наблюдалось. Частота серьезных побочных реакций была выше у пожилых, чем у более молодых пациентов. Среди пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (n=1213) наиболее частыми серьезными побочными реакциями, которые чаще встречались у пожилых (> 65 лет), были пневмония и сепсис. Среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (n=710), наиболее частой серьезной побочной реакцией, которая чаще встречалась у пожилых (≥75 лет), была пневмония.

Опыт пострегистрационного применения

Нежелательные реакции, полученные в ходе пострегистрационного применения даратумумаба, включены в Таблицу 7. Частоты представлены в соответствии со следующей классификацией:

Очень часто ≥1/10

Часто ≥1/100 и <1/10

Нечасто ≥1/1000 и <1/100

Редко ≥1/10000 и <1/1000

Очень редко <1/10000, включая отдельные сообщения

Частота неизвестна частота не может быть оценена на основании доступных данных.

В Таблице 7 нежелательные реакции расположены по частотным категориям на основании частоты спонтанных сообщений, а также по частотным категориям, основанным на точной частоте встречаемости в ходе клинических исследований, в случае, если она известна.

Таблица 7: Пострегистрационные нежелательные реакции, выявленные при применении даратумумаба
Системно-органный класс Нежелательные реакции	Частотная категория на основании частоты спонтанных сообщений	Частотная категория на основании частоты в ходе клинических исследований
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактическая реакция	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии
Реактивация вируса гепатита В	Редко	Нечасто

Передозировка:

Симптомы

Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение

В настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для препарата Дарзалекс. В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Взаимодействие:

Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

На основании клинической фармакокинетической оценки даратумумаба в комбинации с леналидомидом, талидомидом, бортезомибом, карфилзомибом и дексаметазоном не было выявлено клинически значимых лекарственных взаимодействий между даратумумабом и этими низкомолекулярными препаратами.

Влияние препарата Дарзалекс на результаты лабораторных исследований

Влияние на непрямой антиглобулиновый тест (непрямую пробу Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после заключительной инфузии данного препарата. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВО и Rh.

До назначения препарата Дарзалекс необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Необходимо рассмотреть возможность проведения фенотипирования до начала терапии даратумумабом в соответствие с локальной практикой. Даратумумаб не влияет на генотипирование эритроцитов, и оно может быть проведено в любое время.
В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста. При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение ABO/RhD- совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Влияние на иммунофиксаиию и электрофорез белков сыворотки

Возможно выявление даратумумаба методами электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации, используемых для выявления патогенных моноклональных иммуноглобулинов (М-белка). Это может привести к появлению ложноположительных результатов электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации у пациентов с миеломным белком IgG каппа, что влияет на начальную оценку полного ответа на терапию (Complete Responses) по критериям Международной группы по изучению множественной миеломы IMWG (International Myeloma Working Group). У пациентов со стойким очень хорошим частичным ответом на терапию при подозрении на влияние даратумумаба на результат оценки следует рассмотреть проведение валидированного даратумумаб-специфичного теста иммунофиксации, чтобы различить даратумумаб и оставшиеся М-белки в плазме крови пациента и определить полный ответ на терапию.

Особые указания:

Инфузионные реакции

Препарат Дарзалекс может вызвать серьезные инфузионные реакции, включая анафилактические реакции. Инфузионные реакции могут быть жизнеугрожающими, отмечались летальные исходы.

Необходимо наблюдение за пациентами во время инфузии и после инфузии.

В ходе клинических исследований было сообщено о развитии инфузионных реакций примерно у половины пациентов, которым вводился препарат Дарзалекс.

В большинстве случаев инфузионные реакции развивались при первой инфузии и были 1- 2 степени. У 4% пациентов инфузионные реакции наблюдались в ходе более чем одной инфузии. Развивались также серьезные реакции, включая бронхоспазм, гипоксию, одышку, гипертензию, отек гортани и отек легких. Клинические проявления могут быть представлены респираторными симптомами, например заложенностью носа, кашлем, першением в горле, а также ознобом, рвотой и тошнотой. Менее частые симптомы были представлены свистящим дыханием, аллергическим ринитом, повышением температуры тела, дискомфортом в грудной клетке, зудом и артериальной гипотензией. В клинических исследованиях о фатальных инфузионных реакциях не сообщалось.

Для снижения риска инфузионных реакций при лечении препаратом Дарзалекс пациентам необходимо назначить премедикацию с использованием антигистаминных препаратов, жаропонижающих препаратов и кортикостероидов. При развитии инфузионных реакций любой степени тяжести введение препарата Дарзалекс необходимо приостановить и при необходимости начать соответствующее медикаментозное и поддерживающее лечение. У пациентов, у которых развились инфузионные реакции степени 1, 2 или 3, следует снизить скорость введения при возобновлении инфузии. При развитии анафилактической реакции или жизнеугрожающей инфузионной реакции степени 4 необходимо окончательно прекратить введение препарата и оказать необходимую экстренную помощь.

Для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций следует назначить пероральные кортикостероиды всем пациентам, получающим инфузию препарата Дарзалекс. Кроме того, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе для терапии легочных осложнений в случае их развития следует дополнительно решить вопрос о применении дополнительных препаратов после инфузии (например, ингаляционных кортикостероидов, короткодействующих и длительнодействующих бронходилататоров).

Нейтропения/Тромбоцитопения

Препарат Дарзалекс может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванные базисной терапией.

Периодически во время терапии следует проводить анализ общего числа клеток крови в соответствии с инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов для базовой терапии. Пациенты с нейтропенией должны наблюдаться на предмет клинических проявлений инфекций. Для восстановления числа клеток крови может потребоваться отсрочка введения следующей дозы препарата Дарзалекс. Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Следует рассмотреть необходимость проведения поддерживающей терапии гемотрансфузиями или факторами роста.

Влияние ни результаты непрямого антиглобулинового тести (непрямой пробы Кумбса)

До назначения препарата Дарзалекс необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Методы снижения влияния даратумумаба включают обработку эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) для нарушения связывания с даратумумабом или использование других валидированных методов. В связи с тем, что система антигенов Келл также чувствительна к воздействию ДТТ, необходимо использовать Келл-отрицательные единицы после исключения или выявления наличия аллоантител с использованием эритроцитов, обработанных ДТТ. В качестве альтернативных мер возможно проведение фенотипирования или генотипирования (см. раздел «Влияние на непрямой антиглобулиновый тест (непрямую пробу Кумбса)»).

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение ABO/RhD-совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

У пациентов, получающих терапию препаратом Дарзалекс, отмечались случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых были фатальными. Перед началом терапии препаратом Дарзалекс у всех пациентов рекомендуется проводить скрининг на наличие вируса гепатита В.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, серологически позитивных на ВГВ, с целью выявления клинических и лабораторных признаков реактивации вируса гепатита В во время терапии, а также в течение как минимум 6-ти месяцев после ее окончания. Необходимо проводить мероприятия, согласно действующим клиническим рекомендациям. Также следует оценить необходимость консультации у специалиста по гепатитам при наличии соответствующих показаний.

У пациентов с реактивацией вируса гепатита В во время терапии препаратом Дарзалекс необходимо приостановить терапию препаратом Дарзалекс, а также любыми сопутствующими кортикостероидами и химиотерапевтическими препаратами, и назначить соответствующую терапию. У пациентов с хорошо контролируемой реактивацией вируса гепатита В возобновление терапии препаратом Дарзалекс должно обсуждаться с врачом, имеющим опыт терапии ВГВ.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон с концентратом объемом 5 мл или 20 мл содержит 0,4 ммоль или 1,6 ммоль (9,3 мг или 37,3 мг) натрия соответственно. Данная информация должна учитываться пациентами, находящимися на диете с контролем содержания натрия.

Хранение

После приготовления раствор можно хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте не более 24 ч.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат Дарзалекс не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами, либо его эффект пренебрежимо мал. Тем не менее у пациентов, получавших даратумумаб, сообщалось об утомляемости, что следует учитывать при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

Упаковка:

По 5,0 или 20,0 мл концентрата во флаконе из стекла 1 типа, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым колпачком с защитным диском из пластмассы. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

25 месяца.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-004367

Дата регистрации:2017-07-07

Дата окончания действия:2025-12-31

Дата переоформления:2022-12-27

Владелец Регистрационного удостоверения:

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Производитель:

CILAG AG Швейцария

Представительство:

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Дата обновления информации: 2023-12-01

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Дарзалекс (Darzalex)