Лечение препаратом Диферелин® необходимо проводить в строгом соответствии с инструкцией по применению. Любое изменение объема вводимой внутримышечно суспензии должно быть запротоколировано.
Препарат Диферелин® 11,25 мг не вводится внутривенно.
Подкожное введение препарата не было изучено у женщин и детей.
Пациентам, получающим инъекции трипторелина, может потребоваться коррекция антигипертензивной терапии.
Диферелин® 11,25 мг содержит менее 1 мМоль натрия (23 мг) на дозу, что является клинически незначимым.
Осторожность должна соблюдаться у пациентов, принимающих антикоагулянты, так как возможно развитие гематомы в месте инъекции.
Эндометриоз
Перед началом лечения необходимо исключить беременность.
На протяжении всего периода лечения, в том числе в течение 3 месяцев с момента последней инъекции, следует использовать негормональные контрацептивные средства.
Внутримышечная инъекция препарата приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее.
Лечение не следует рекомендовать на период более 6 месяцев. Не рекомендуется проводить непрерывный последующий курс лечения трипторелином или любыми другими аналогами ГНРГ.
Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем, необходимо определять концентрацию эстрадиола в плазме. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл возможно наличие других органических поражений.
Функция яичников восстанавливается после завершения терапии. Первая менструация наступает в среднем через 5 месяцев после последней инъекции. Учитывая, что менструации должны прекратиться на время терапии трипторелином, пациентка должна быть проинструктирована надлежащим образом о том, что она должна сообщить своему врачу, если регулярные менструации будут сохраняться.
Рак предстательной железы
Наиболее выраженный благоприятный эффект терапии трипторелином отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.
На ранней стадии трипторелин, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови. В результате этого во время первых недель терапии может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических нарушений), носящих преходящий характер, и при которых следует провести симптоматическую терапию. Как и при применении других агонистов ГнРГ, могут быть выявлены отдельные случаи компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. При компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей должно быть назначено стандартное лечение данных осложнений и, в экстренных случаях, предполагается проведение орхиэктомии (хирургической кастрации).
Необходимо проводить тщательное наблюдение пациентов в течение первых нескольких недель терапии (концентрация тестостерона в плазме крови не должна превышать 1 нг/мл), особенно пациентов с метастатическими поражениями спинного мозга, пациентов с риском компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. По этой же причине особое внимание должно оказываться в начале лечения пациентам с признаками компрессии спинного мозга, выявленных на предварительном обследовании. Во время начальной фазы терапии, следует рассмотреть возможность применения дополнительного назначения анти-андрогенных препаратов для предотвращения начального повышения концентрации тестостерона в плазме крови и ухудшения клинических симптомов.
После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения концентрации тестостерона в плазме.
Эпидемиологические данные показали, что у пациентов во время андрогенной депривационной терапии могут развиваться метаболические нарушения (такие как, нарушение толерантности к глюкозе); повышаться риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, проспективные данные не подтвердили связь между лечением агонистами ГнРГ и увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с высоким риском метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы до назначения лечения и тщательно наблюдаться во время андрогенной депривационной терапии. В начале терапии может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы.
Может быть целесообразным периодически проверять концентрацию тестостерона в плазме крови соответствующим методом, так как она не должна превышать 1 нг/мл.
Функция половых желез и гипофиза
Применение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии системы "половые железы - гипофиз". Нормальное функционирование половых желез и гипофиза обычно восстанавливается после прекращения терапии. Результаты диагностического теста гонадотропной функции гипофиза, проведенного во время и после прекращения терапии, могут, в связи с этим, быть неверными.
Остеопороз
Применение агонистов ГнРГ может вызвать снижение минеральной плотности костей (МПК).
Не существует доступных данных о применении тирипторелина у пациентов с установленным остеопорозом или с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающими МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания, например, анорексия невроза).
Учитывая, что снижение МПК более возможно у таких пациентов, лечение трипторелином должно назначаться на индивидуальной основе и может быть начато, только если полученная польза от лечения будет превышать риск. Должна быть рассмотрена возможность дополнительного обследования, чтобы избежать потери МПК.
У мужчин длительная андрогенная депривация с применением двусторонней орхиэктомии или с применением аналогов ГнРГ может быть ассоциирована с повышением риска потери костной массы и может привести к остеопорозу и повышению риска перелома костей. Предварительные данные предполагают, что применение бисфосфонатов в комбинации с ГнРГ может снизить потерю МПК.
У женщин применение агонистов ГнРГ возможно является причиной снижения МПК в среднем на 1% в месяц за шесть месяцев лечения. Каждые 10% снижения МПК ведут к увеличению риска перелома костей приблизительно в 2-3 раза.
У большинства женщин, как предполагают современные данные, МПК восстанавливается после прекращения терапии.
Опухоль гипофиза
Редко применение агонистов ГнРГ может выявить наличие ранее не диагностированной гонадотропной аденомы гипофиза. Кровоизлияние в гипофиз характеризуется внезапной головной болью, рвотой, расстройствами зрения и офтальмоплегией.
Депрессия
У пациентов, получающих терапию агонистами ГнРГ, таких как трипторелин, существует повышенный риск развития депрессии (которая может быть тяжелой). Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию. Пациенты с уже известной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.
Удлинение интервала QT
Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), включая потенциальный риск развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии.
Преждевременное половое созревание центрального генеза
Применение трипторелина у детей с преждевременным половым созреванием должно проводиться под наблюдением детского эндокринолога или педиатра или эндокринолога с опытом работы в терапии преждевременного полового созревания.
Лечение детей с прогрессирующей опухолью гипофиза должно проводиться после индивидуальной оценки соотношения риск/польза.
У девочек начальная стимуляция яичников, приводящая к прекращению выработке эстрогена, может вызвать в первый месяц вагинальное кровотечение легкой или умеренной интенсивности, требующее проведения терапии медроксипрогестероном или ципротероном ацетатом.
После окончания лечения происходит развитие пубертатных признаков.
Информация о влиянии терапии аналогами ГнРГ на будущую фертильность пациентов до сих пор ограничена. У большинства девочек регулярные менструации начались в среднем через год после окончания терапии.
Преждевременное половое созревание вследствие опухоли или гиперплазии половых желез или надпочечников, или гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание (поражение яичек вследствие интоксикации, наследственная гиперплазия клетки Лейдига) должны быть исключены перед началом терапии.
МПК может снижаться во время лечения преждевременного полового созревания агонистами ГнРГ. Однако, после прекращения лечения дальнейшее наращивание костной массы восстанавливается, и проведенная терапия не сказывается на пике костной массы в конце пубертатного периода.
После окончания терапии агонистами ГнРГ возможен эпифизеолиз головки бедренной кости, т.к. низкие концентрации эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляют эпифизарную ростковую пластинку. Увеличение скорости роста после окончания терапии приводит к смещению проксимального эпифиза бедра.