Лабораторные показатели
Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем - каждые 6-12 месяцев в зависимости от клинических показаний.
При применении диметилфумарата может развиваться лекарственно-опосредованное нарушение функции печени, которое может включать повышение активности «печеночных» ферментов (в 3 и более раза выше ВГН) и повышение концентрации общего билирубина (в 2 и более раза выше ВГН). Указанные побочные реакции могут развиться как сразу после приема препарата, так и через несколько недель и более после. Разрешение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения. Рекомендуется оценка сывороточных аминотрансфераз (например, АЛТ и АСТ) и концентрации общего билирубина до начала и во время лечения в зависимости от клинических показаний. Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови (см. раздел «Побочное действие»). Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента, включая подсчет числа лимфоцитов. Если количество лимфоцитов ниже нормы, следует оценить возможные причины этого перед началом терапии диметилфумаратом.
После начала терапии полный анализ крови, включая подсчет числа лимфоцитов, рекомендуется проводить каждые 3 месяца.
Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5*109/л, сохраняющимся на протяжении более 6 месяцев. Оценку польза/риск терапии следует пересмотреть в ходе обсуждения с пациентом в контексте других доступных вариантов лечения. Клинические факторы, оценка любых лабораторных и визуальных исследований могут быть включены в этот пересмотр. Если лечение продолжается несмотря на постоянное количество лимфоцитов <0,5*109/л, рекомендуется повышенная настороженность (см. также подраздел по прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) ниже). Подсчет числа лимфоцитов следует проводить до восстановления нормального количества. После восстановления нормального количества лимфоцитов при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли возобновить прием диметилфумарата после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.
Следует оценить соотношение польза/риск терапии у пациентов с количеством лимфоцитов от >0,5*109/л до <0,8*109/л в течение более 6 месяцев.
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
Перед началом приема диметилфумарата следует выполнить базовую МРТ (обычно за 3 месяца) и использовать ее для дальнейшего сравнения. Следующие МРТ-сканирования необходимо проводить в соответствии с национальными и локальными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть мероприятий повышенной настороженности у пациентов с повышенным риском ПМЛ. В случае клинического подозрения на ПМЛ для диагностических целей немедленно должна быть выполнена МРТ.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Случаи ПМЛ регистрировались на фоне среднетяжелой или тяжелой лимфопении после применения диметилфумарата. ПМЛ - это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема (JC-вирус), развитие которой может приводить к смерти или тяжелой инвалидизации.
Случаи развития ПМЛ у пациентов наблюдались при развитии у них лимфопении на фоне приема диметилфумарата. Есть основания предполагать, что длительная лимфопения от умеренной до тяжелой степени увеличивает риск развития ПМЛ при приеме диметилфумарата. Однако нельзя полностью исключать риск развития ПМЛ у пациентов с лимфопенией легкой степени, принимающих диметилфумарат. К дополнительным факторам, способствующим повышению риска развития ПМЛ на фоне лимфопении, являются: продолжительность терапии (случаи развития у пациентов ПМЛ возникали примерно через 1-5 лет после лечения, однако точная связь с продолжительностью лечения не установлена); резкое уменьшение количества T-клеток CD4+ и особенно CD8+, что является важным для иммунологической защиты; предварительная иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия.
В задачи врача входит обследование пациентов на предмет выявления неврологических симптомов и причин их появления. При обнаружении первых симптомов или жалоб, характерных для ПМЛ, следует приостановить прием диметилфумарата и провести надлежащее обследование, включающее определение ДНК JC-вируса в пробах спинномозговой жидкости пациентов методом количественной полимеразной цепной реакции. Симптомы ПМЛ могут быть схожи с обострением рассеянного склероза. Типичные клинические проявления ПМЛ разнородны, для них характерно прогрессирование в течение нескольких дней или недель, они включают нарастающую слабость с одной стороны тела или неловкость движений конечностями, зрительные расстройства, нарушения памяти, мышления и ориентации, ведущие к спутанности сознания и личностным изменениям. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать сообщить своему партнеру или опекунам об особенностях своего лечения, поскольку в таком случае они смогут заметить какие-либо изменения, которые пациент сам не может обнаружить.
ПМЛ развивается только на фоне инфекции, вызываемой JC-вирусом. В случае проведения анализа на JC-вирус необходимо учитывать, что у пациентов, получающих диметилфумарат, не изучалось влияние лимфопении на точность анализа на антитела к JC- вирусу. Кроме того, необходимо учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к JC-вирусу (у пациентов с нормальным количеством лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшего инфицирования данным вирусом.
Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо прекратить.
Предшествующая терапия иммуносупрессорами и иммуномодуляторами
Исследований эффективности и безопасности диметилфумарата при переводе с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), не проводилось. Влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, принимающих диметилфумарат, считается возможным. Были зарегистрированы случаи развития ПМЛ у пациентов, принимавших натализумаб до лечения диметилфумаратом, в отсутствие лимфопении. Важно отметить, что большинство случаев развития ПМЛ при приеме диметилфумарата зарегистрировано у пациентов, получавших ранее иммуномодулирующую терапию.
При переводе пациентов с других ПИТРС на диметилфумарат следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза. Рекомендуется оценка общего анализа крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения (см. раздел «Лабораторные показатели» выше).
В целом терапию диметилфумаратом можно начинать незамедлительно после прекращения приема интерферона или ГА.
Тяжелые нарушения функции почек и печени
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в период выраженного обострения
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
«Приливы» крови
В клинических исследованиях у 34 % пациентов, получавших диметилфумарат, отмечались «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. В ходе исследований у здоровых добровольцев выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландином. Пациентам с нестерпимыми «приливами» может быть полезен короткий курс некишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев частота возникновения и выраженность «приливов» снижались во время приема ацетилсалициловой кислоты.
По данным клинических исследований, у 3 из 2560 пациентов, принимавших диметилфумарат, симптомы «приливов» характеризовались как тяжелые. Возможно, они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающий характер, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов «приливов» (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Побочное действие»).
Анафилактические реакции
Сообщалось о случаях развития анафилактических и анафилактоидных реакций на диметилфумарат в постмаркетинговом периоде. Симптомы могут включать остановку дыхания, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Реакции обычно наблюдаются после первой дозы, но могут появляться в любой момент во время лечения, быть серьезными и жизнеугрожающими. В случае появления признаков или симптомов анафилактических реакций следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Возобновлять лечение в таком случае запрещено (см. раздел «Побочное действие»).
Инфекции
Частота инфекционных заболеваний (60 % против 58 %) и инфекционных заболеваний в том числе тяжелого течения (2 % против 2 %) была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо соответственно. Однако в связи с иммуномодулирующими свойствами диметилфумарата при развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении диметилфумаратом. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует повторно оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие диметилфумарат, должны информировать врача о возникновении симптомов инфекций. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует начинать применение диметилфумарата до его излечения.
Не наблюдалось повышения частоты тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови <0,8х109/л или <0,5*109/л (см. раздел «Побочное действие»). В случае продолжения терапии при наличии длительной лимфопении средней или тяжелой степени риск возникновения оппортунистических инфекций, включая ПМЛ, не может быть исключен (см. раздел «Особые указания», подраздел ПМЛ).
Инфекция Herpes Zoster
На фоне терапии диметилфумаратом возникали случаи инфекции Herpes Zoster. Большинство случаев были несерьезными, однако также сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированную инфекцию Herpes Zoster, инфекцию Herpes Zoster с поражением глаз, синдром Рамсея-Ханта, инфекцию Herpes Zoster с поражением нервов, менингоэнцефалит, вызванный Herpes Zoster, и менингомиелит, вызванный Herpes Zoster. Эти случаи могут возникать в любой момент при проведении терапии. Следует наблюдать за пациентами, принимающими диметилфумарат, на предмет признаков и симптомов инфекции Herpes Zoster, особенно если имеется информация о сопутствующей лимфоцитопении. В случае возникновения инфекции Herpes Zoster необходимо назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть важность приостановки терапии диметилфумаратом у пациентов с серьезными инфекциями до выздоровления (см. раздел «Побочное действие»).
Начало терапии
Терапию диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития «приливов» и побочных реакций со стороны ЖКТ (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром Фанкони
Сообщалось о случаях развития синдрома Фанкони при применении препарата, содержащего диметилфумарат, в комбинации с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и отмена терапии диметилфумаратом важны для предупреждения развития почечной недостаточности и остеомаляции, так как синдром обычно является обратимым. Наиболее важными признаками являются: протеинурия, глюкозурия (при нормальной концентрации глюкозы в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, сопровождающаяся гипофосфатемией). При прогрессировании могут наблюдаться такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может возникать гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови и стрессовые переломы. Важно, что синдром Фанкони может возникнуть без повышения концентрации креатинина или снижения скорости клубочковой фильтрации. В случае возникновения неясных симптомов следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующее обследование.
Сахарные сферы
В состав вспомогательных веществ препарата входят сахарные сферы. Масса сахарных сфер для кишечнорастворимой капсулы, содержащей 120 мг диметилфумарата, составляет 67,2 мг, что соответствует 0,00672 хлебной единицы (ХЕ), для дозировки 240 мг - 134,0 мг, что соответствует 0,0134 ХЕ.
Натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 капсулу, т.е., по сути, не содержит натрия.