Эпклюза - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:Велпатасвир+СофосбувирВелпатасвир+Софосбувир

Аналогичные препараты:Раскрыть

Эпклуса

таблетки внутрь

Эпклюза®

таблетки внутрь

ГИЛЕАД САЙЕНСИЗ ИНТЕРНЕШНЛ ЛТД Соединенное Королевство

Эпклюза®

таблетки внутрь

ГИЛЕАД САЙЕНСИЗ ИНТЕРНЕШНЛ ЛТД Соединенное Королевство

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка содержит:

действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;

вспомогательные вещества:

Ядро таблетки:

коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

Оболочка таблетки:

Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.

Описание:

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; противовирусные средства для лечения гепатита С

АТХ:

J05AP55 Софосбувир и велпатасвир

Механизм действия:

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК- и РНК-полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК, и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль/л соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль/л. Медиана ЕС50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составила 0,062 мкмоль/л для генотипа 1а; 0,102 мкмоль/л для генотипа 1b; 0,029 мкмоль/л для генотипа 2а и 0,081 мкмоль/л для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении реже встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов la, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль/л. Медиана ЕС50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами la, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4г, 5а и 6а, составили от 0,002 до 0,019 мкмоль/л.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявляли антагонистического действия при снижении уровня РНК ВГС в клетках репликонов.

Фармакодинамика:

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов lb, 2а, 3а и 4а с экспрессированием замены S282T была снижена по сравнению со способностью к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, что подтверждено 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC50).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая la, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в двух или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются M28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе la, А92К в генотипе lb, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на >100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.

В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L311/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза® в течение 12 или 24 недель без рибавирина, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).

Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром/софосбувиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2.4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A. ассоциированным с резистентностью, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза® в течение 12 недель (84,0% в сравнении с 96,4%).

Дети

Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза®.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например, к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась у пациентов с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.

Дети

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и < 18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС.

В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51 % пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22,7 кг/м² (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м²); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74%, 6%, 12%, 2% и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.

Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на неделе 4 развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

Фармакокинетика:

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира. основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема препарата Эпклюза® внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1 час после приема дозы. Средние максимальные концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 часа после приема дозы. Средние максимальные концентрации велпатасвира наблюдаются через 3 часа после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS-331007) (n = 1428) и велпатасвира (n = 1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг х ч/мл соответственно. Значения Сmах софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC0-24 и Сmах софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) были аналогичными у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC0-24 и Сmах велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приема пищи

Прием однократной дозы препарата Эпклюза® с умеренно жирной пищей (~600 ккал. 30% жира) или с пищей повышенной жирности (-800 ккал, 50% жира) приводил к повышению AUC0-inf велпатасвира на 34% и 21% соответственно и к повышению Сmах на 31% и 5% соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0-inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на Сmах софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но приводила к снижению Сmах на 25% и 37% соответственно. Процент отклика в исследованиях Фазы 3 был одинаковым у пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат Эпклюза® вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат Эпклюза® может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]- радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию и не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1А1 или изоферментов CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизмененный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3,5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза® составляет 0,5 и 25 часов соответственно.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94% и 0,4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета около 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью является основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный период полувыведения велпатасвира после приема препарата Эпклюза® составляет около 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значения AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) - нет. Велпатасвир также является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), котранспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчики органических катионов (ОСТ1) и почечных транспортеров ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ1) или изоферменты системы цитохрома Р450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров Р-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТЕ Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OATE ОСТ2 и МАТЕ1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира. неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Эпклюза® по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в Таблице 1.

Таблица 1: Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и велпатасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

	Пациенты без ВГС					Пациенты, инфицированные ВГС
	Почечная недостаточность легкой степени тяжести (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²)	Почечная недостаточность средней степени тяжести (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²)	Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²)	Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа		Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²)	Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа
				Прием дозы препарата за 1 час до проведения диализа	Прием дозы препарата через 1 час после проведения диализа
Софосбувир	↑ в 1,6 раз	↑ в 2,1 раз	↑ в 2,7 раз	↑ в 1,3 раз	↑ в 1,6 раз	↑ в ~2 раза	↑ в 1,8 раз
GS-331007	↑ в 1,6 раз	↑ в 1,9 раз	↑ в 5,5 раз	↑ в ≥ 10 раз	↑ в ≥ 20 раз	↑ в ~7 раз	↑ в 18 раз
Велпатасвир	-	-	↑ в 1,5 раза	-	-	-	↑ в 1,4 раз

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ >30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n = 10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n = 10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n = 18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель (n = 59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3 Фазы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети

Экспозиция велпатасвира. софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 12 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100мг/400мг внутрь один раз в день, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100мг/400мг внутрь один раз в день.

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 12 лет с массой тела менее 30 кг не установлена.

Показания:

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;

- Беременность;

- Детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг;

- Пациентам, получающим сильные индукторы Р-гликопротеина и/или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью:

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»):

- Совместное применение с дигоксином;

- Совместное применение с дабигатрана этексилатом;

- Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»):

- Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин);

- Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»):

- Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;

- Совместное применение с амиодароном.

Беременность и лактация:

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза® во время беременности.

Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза® в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза® не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность:

Данные о влиянии препарата Эпклюза® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Способ применения и дозы:

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Эпклюза® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Одну таблетку препарата Эпклюза® рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 2. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

Популяция пациентов^а

Продолжительность лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Эпклюза® в течение 12 недель

Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель

^а Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел "Особые указания").

При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза® см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для дополнительной информации. Рекомендуется принимать рибавирин с едой, разделяя дозу препарата на два приема в день.

Таблица 3. Рекомендации по изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Эпклюза® у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Пациент

Прием рибавирина

Класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) до трансплантации

1000 мг в сутки пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг

Класс С по классификации ЧПТ до трансплантации

Классы В или С по классификации ЧПТ до трансплантации

Начальная доза составляет 600 мг, но может быть увеличена до 1000 мг/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг) в случае хорошей переносимости. Если начальная доза не является хорошо переносимой, то следует уменьшить дозу в соответствии с клиническими показаниями на основании концентрации гемоглобина.

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Пациентам следует знать, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза®. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза® принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если опоздание в приеме препарата Эпклюза® составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза® составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза®.

Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® оценивалась у пациентов с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).

Дети

Рекомендуемая доза препарата Эпклюза® у подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг составляет одну таблетку (100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира) один раз в сутки внутрь независимо от приема пищи в течение 12 недель. Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза® у детей младше 12 лет или с массой тела менее 30 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Побочные эффекты:

Обзор профиля безопасности

На основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3, проведенных с участием пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинических исследований, головная боль, усталость и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными явлениями (частота возникновения >10%), связанными с лечением, и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза®¹ в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза®.

Табличное резюме нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза® основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Таблица 4: Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза®

Частота	Нежелательная лекарственная реакция
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто	сыпь^а
Нечасто	ангионевротический отек^а

^а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза® оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза® в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза® в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза® в сочетании с рибавирином.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность препарата Эпклюза® оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Оценка безопасности применения препарата Эпклюза® у подростков в возрасте от 12 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании Фазы 2, в котором принимало участие 102 пациента, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза® с участием взрослых.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир- содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка:

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие взрослые здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных явлений были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препаратом Эпклюза® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Взаимодействие:

Поскольку препарат Эпклюза® содержит велпатасвир и софосбувир. при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными действующими веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза® на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение препарата Эпклюза® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. Таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином). BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза®

Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и/или сильными индукторами изоферментов CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин. рифампицин. рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил. окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Совместное применение препарата

Эпклюза® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP, может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза®, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или СYP450. не ожидаются. Препарат Эпклюза® может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и изоферментов CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата Эпклюза® и других лекарственных средств

В Таблице 5 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (90% доверительный интервал (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений - "↔", повысился - "↑", понизился - "↓" в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира. как отдельных действующих веществ, либо же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 5. Взаимодействия между препаратом Эпклюза® и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/Возможный механизм взаимодействия	Влияние на концентрацию лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)^a,b				Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза®
	Активный компонент	С_max	AUC	C_min
*СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ*
					Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира.
Антациды
Например: Алюминия или Магния гидроксид; Кальция карбонат (Повышение pH желудка)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир				Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приемом антацида и препарата Эпклюза®.
Антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов
Фамотидин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг однократная доза)^c Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза®^d Ниметидин^е Низатидин^е Ранитидин^е (Повышение pН желудка)	Софосбувир	↔	↔		Антагонисты Н₂-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки.
	Велпатасвир	↓ 0,80 (0,70, 0,91)	↓ 0,81 (0,71, 0,91)
Фамотидин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг однократная доза)^c Фамотидин за 12 часов до препарата Эпклюза®^d (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↓ 0,77 (0,68, 0,87)	↓ 0,80 (0,73, 0,88)
	Велпатасвир	↔	↔
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг однократно, на голодный желудок)^с Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза®^d Лансопразол^e Рабепразол^e Пантопразол^е Эзомепразол^е (Повышение pН желудка)	Софосбувир	↓ 0,66 (0,55, 0,78)	↓ 0,71 (0,60, 0,83)		Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. 13 том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Эпклюза® необходимо принимать с едой, за 4 часа до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола.
	Велпатасвир	↓ 0,63 (0,50, 0,78)	↓ 0,64 (0,52, 0,79)
Омепразол (20 мг 1 раз в стуки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг однократно после еды)^с Омепразол через 4 часа после приема препарата Опклюза®^d (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↓ 0,79 (0,68, 0,92)	↔
	Велпатасвир	↓ 0,67 (0,58, 0,78)	↓ 0,74 (0,63, 0,86)
*ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ* СРЕДСТВА
Амиодарон	Неизвестен эффект на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира.				Совместное применение амиодарона с софосбувир-содержащими режимами может приводить к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза® (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
Дигоксин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир				Одновременное применение препарата Эпклюза® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина.
Дигоксин (0.25 мг однократно)^f/ Велпатасвир (100 однократно) (Ингибирование Р-гликопротеина)	Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался Ожидается: ↔Велпатасвир
	Наблюдается: Дигоксин	↑ 1,9 (1,7, 2,1)	↑ 1,3 (1,1, 1,6)
*АНТИКОУГУЛЯНТЫ*
Дабигатрана этексилат (Ингибирование Р-гликопротеина)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир				При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не исследовалось.				При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения препаратом Эпклюза®.
*ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ*
Фенитоин Фенобарбитал (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир				Препарат Эпклюза® противопоказан одновременно с фенобарбиталом и фенитоином (см. радел «Противопоказания»).
Карбамазепин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир				Препарат Эпклюза® противопоказан одновременно с карбамазепином (см. радел «Противопоказания»).
	Наблюдается: Софосбувир	↓ 0,52 (0,43, 0,62)	↓ 0,52 (0,46, 0,59)
Окскарбазепин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир				Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза® с окскарбазепином может понижать концентрацию софосбувира и велпатасвира. что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
*ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА*
Кетоконазол	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир				Корректировка дозы препарата Эпклюза® или кетоконазола не требуется.
Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки) / Велпатасвир (100 мг однократно)^d (Ингибирование Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Итраконазол^e Вориконазол^e Позаконазол^e Изавуконазол^e	Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. Ожидается: ↔ Кетоконазол
	Наблюдается: Велпатасвир	↑ 1,3 (1,0, 1,6)	↑ 1,7 (1,4, 2,2)
*АНТИМИКОБАKTEPИAЛЬНЫЕ СРЕДСТВА*
Рифампицин (600 мг 1 раз в стуки)/ Софосбувир (400 мг однократно)^d (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин				Совместное применение препарата Эпклюза® с рифампицином противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
	Наблюдается: Софосбувир	↓ 0,23 (0,19, 0,29)	↓ 0,28 (0,24, 0,32)
Рифампицин (600 мг 1 раз в стуки)/ Велпатасвир (100 мг однократно) (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин
	Наблюдается: Велпатасвир	↓ 0,29 (0,23, 0,37)	↓ 0,18 (0,15, 0,22)
Рифабутин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир				Совместное применение препарата Эпклюза® с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
	Наблюдается: Софосбувир	↓ 0,64 (0,53, 0,77)	↓ 0,76 (0,63, 0,91)
Рифапентин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир				Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза® с рифапентином может снижать концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ТРАНСКРИПТАЗЫ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ*
Тенофовира дизопроксила фумарат	Препарат Эпклюза® продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и С_mах) приблизительно около 40-80% во время совместного применения препарата Эпклюза® и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза®, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных е тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел "Особые указания").
Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/200/300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)^c,d	Эфавиренз	↔	↔	↔	Совместное применение препарата Эпклюза® с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза® в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
	Софосбувир	↑1,4 (1,1, 1,7)	↔
	Велпатасвир	↓ 0,53 (0,43, 0,64)	↓ 0,47 (0,39, 0,57)	↓ 0,43 (0,36, 0,52)
Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг один раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)^c,d	Рилпивирин	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или эмтрицитабина/рилпивирина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
	Софосбувир	↔	↔	↔
	Велпатасвир	↔	↔	↔
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛEЧEHИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ*
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200мг /300 мг один раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)^c,d	Атазанавир	↔	↔	↑1,4 (1,2, 1,6)	Корректировка дозы препарата Эпклюза®, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
	Ритонавир	↔		↑ 1,3 (1,5, 1,4)
	Софосбувир	↔	↔
	Велпатасвир	↑ 1,6 (1,4, 1,7)	↑ 2,4 (2,2, 2,6)	↑ 4,0 (3,6, 4,5)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг один раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)^c,d	Дарунавир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза®, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
	Ритонавир	↔	↔	↔
	Софосбувир	↓ 0,62 (0,54, 0,71)	↓ 0,72 (0,66, 0,80)
	Велпатасвир	↓ 0,76 (0,65, 0,89)	↔	↔
Лопинавир, усиленный ритонавиром (4x200 мг/ 50 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)^c,d	Лопинавир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза®, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
	Ритонавир	↔	↔	↔
	Софосбувир	↓ 0,59 (0,49 0,71)	↓ 0,7 (0,6, 0,8)
	Велпатасвир	↓ 0,70 (0,59, 0,83)	↔	↑ 1,6 (1,4, 1,9)
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛEЧEHИЯ ВИЧ: ИHГБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ*
Ралтегравир (400 мг 2 в сутки )^g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)^c,d	Ралтегравир	↔	↔	↓ 0,79 (0,42, 1,5)	Корректировка дозы препарата Эпклюза®, ралтегравира или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
	Софосбувир	↔	↔
	Велпатасвир	↔	↔	↔
Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира алафенамида фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/10 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)^c,d	Элвитегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира алафенамида фумарат не требуется.
	Кобицистат	↔	↔	↑ 2,0 (1,7, 2,5)
	Тенофовира алафенамид	↔	↔
	Софосбувир	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
	Велпатасвир	↑ 1,3 (1,2, 1,5)	↑ 1,5 (1,4, 1,7)	↑ 1,6 (1,4, 1,8)
Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)^c,d	Элвитегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
	Кобицистат	↔	↔	↑ 1,7 (1,5, 1,9)
	Софосбувир	↔	↔
	Велпатасвир	↔	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Долутегравир (50 мг один раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)	Долутегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или долутегравира не требуется.
	Софосбувир	↔	↔
	Велпатасвир	↔	↔	↔
*ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ*
Зверобой продырявленный (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир				Совместное применение препарата Эпклюза® со зверобоем продырявленным, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
*ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ*
Аторвастатин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)^d	Наблюдается: Аторвастатин	↑ 1,7 (1,5, 1,9)	↑ 1,5 (1,5, 1,6)		Корректировка дозы препарата Эпклюза® или аторвастатина не требуется.
Розувастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир				Совместное применение препарата Эпклюза® и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза®.
Розувастатин (10мг однократно)/ Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки)^d (Ингибирование ОАТР1В и BCRP)	Наблюдается: Розувастатин	↑ 2,6 (2,3, 2,9)	↑ 2,7 (2,5, 2,9)
	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Правастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир				Корректировка дозы препарата Эпклюза® или правастатина не требуется.
Правастатин (40 мг однократно)/ Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки)^d (Ингибирование ОАТР1В)	Наблюдается: Правастатин	↑ 1,3 (1,1, 1,5)	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Другие статины	Ожидается: ↑ Статины				Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА-редуктазы не могут быть исключены. При совместном применении с препаратом Эпклюза® следует рассматривать уменьшение дозы статинов. также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов.
*НАРКОТИЧЕСКИЕ AHAЛЬГЕТИКИ*
Метадон (поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки]/ Софосбувир (400 мг 1 раз/сутки)^d	R-метадон	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза® или метадона не требуется.
	S-метадон	↔	↔	↔
	Софосбувир	↔	↑ 1,3 (1,0, 1,7)
Метадон	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир
*ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ*
Циклоспорин (600 мг однократно)/ Софосбувир (400 мг однократно)^f	Циклоспорин	↔	↔		Корректировка дозы препарата Эпклюза® или циклоспорина на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы циклоспорина и тщательный мониторинг.
	Софосбувир	↑ 2,5 (1,9, 3,5)	↑ 4,5 (3,3, 6,3)
Циклоспорин (600 мг однократно)^f/ Велпатасвир (100 мг однократно)^d	Циклоспорин	↔	↓ 0,88 (0,78, 1,0)
	Велпатасвир	↑ 1,6 (1,2, 2,0)	↑ 2,0 (1,5, 2,7)
Такролимус (5 мг однократная доза)^f/ софосбувир (400 мг однократная доза)^d	Такролимус	↓ 0,73 (0,59, 0,90)	↑ 1,1 (0,84, 1,4)		Корректировка дозы препарата Эпклюза® или такролимуса на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы такролимуса и тщательный мониторинг.
	Софосбувир	↓ 0,97 (0,65, 1,4)	↑ 1,1 (0,81, 1,6)
Такролимус	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира. не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир
*ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРОЦЕПТИВЫ*
Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки )^d	Норэлгестромин	↔	↔	↔	Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется.
	Норгестрел	↔	↑ 1,2 (0,98, 1,5)	↑ 1,2 (1,0, 1,5)
	Этинилэстрадиол	↔	↔	↔
Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки )^d	Норэлгестромин	↔	↔	↔
	Норгестрел	↔	↔	↔
	Этинилэстрадиол	↑ 1,4 (1,2, 1,7)	↔	↓ 0,83 (0,65, 1,1)

^a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно применяемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом отдельно или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00

^b Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.

^c Принимаемый в составе препарата Эпклюза®.

^d Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.

^e Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

^f Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.

^g Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Особые указания:

Препарат Эпклюза® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 часов после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза®.

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых приводили к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ. поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Пациенты с неудачей лечения по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, ассоциированных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях Фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение режимом, содержащим ингибитор NS5A, и исходно имевших варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза® + рибавирин в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»). При использовании препарата Эпклюза® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза®. Совместное применение препарата Эпклюза® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции

Препарат Эпклюза® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза® и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и, при необходимости, корректировать лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат Эпклюза® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг.

Упаковка:

По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности:

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту