Лечение эстрогензависимых симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только в случаях их неблагоприятного воздействия на качество жизни женщины. Для оценки соотношения преимуществ и риска от проводимого лечения препаратом необходимо каждые 3-4 месяца (но не реже одного раза в 6 месяцев) с учетом индивидуальных особенностей пациентки, проводить медицинское обследование, используя клинические и лабораторные данные. ЗГТ следует продолжать лишь до тех пор, пока преимущества превышают риск.
Медицинское обследование/контроль
Перед началом /возобновлением ЗГТ следует собрать анамнез и изучить историю болезни пациентки, провести необходимое обследование (в т.ч. органов малого таза и молочных желез), ознакомиться с противопоказаниями и специальными мерами предосторожности применения препарата. Следует рекомендовать женщинам сообщать о любых изменениях в молочных железах врачу или медицинской сестре с целью своевременного дообследования, в т. ч. маммографии.
Причины для немедленной отмены лечения
Лечение должно быть прекращено при выявлении противопоказаний и следующих состояниях:
- Желтуха или нарушение функции печени
- Значительное повышение артериального давления
- Новый приступ головной боли типа мигрени
- Беременность
Гиперплазия эндометрия
При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии и карциномы эндометрия (см. также раздел Побочное действие). Для снижения степени риска у женщин с неоперированной маткой необходимо комбинировать терапию с прогестагеном как минимум 12 дней в течение цикла.
В течение первых месяцев лечения препаратом могут отмечаться прорывные кровотечения и мажущие выделения. Если подобные кровотечения или выделения появились спустя какое-то время после начала терапии или продолжаются после прекращения приема препарата для установления их причины и исключения малигнизации эндометрия может потребоваться биопсия эндометрия.
Рак эндометрия
Максимальная оценка риска развития рака эндометрия у женщин, не получающих ЗГТ, рассчитанная на основании данных эпидемиологических исследований, показывает, что примерно у 5 из каждой 1000 женщин в возрасте 50-65 лет будет диагностирован рак эндометрия. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов риск развития, рака эндометрия среди женщин, получающих ЗГТ эстрогенами, без противодействующего влияния прогестагена, повышается в 2-12 раз, по сравнению с таковым среди женщин, которым ЗГТ не проводилась.
Рак молочной железы
Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Инициативы "Здоровье женщин" (WHI), а также эпидемиологических исследований, в том числе крупномасштабного исследования женского здоровья "Миллион женщин" (MWS), свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, которым в течение нескольких лет проводилась ЗГТ эстрогенами, эстрогенами в комбинации с прогестагенами или тиболоном (см. также раздел Побочное действие). Степень дополнительного риска становится очевидной через несколько лет приема ЗГТ и возрастает при увеличении продолжительности лечения. Однако повышенный риск снижается до исходного уровня через несколько лет (в большинстве случаев, через 5 лет) после прекращения лечения.
У женщин, получающих заместительную монотерапию эстрогенами, значения относительного риска (ОР) развития рака молочной железы, полученная при повторном анализе данных 51 эпидемиологического исследования (в котором >80% пациенток в качестве ЗГТ получали только эстрогены) и результатов эпидемиологического исследования "Миллион женщин" (MWS), сопоставимы и составляют 1,35 (95% ДИ: 1,21-1,49) и 1,30 (95% ДИ: 1,21-1,40) соответственно.
По данным нескольких эпидемиологических исследований общий риск развития рака молочной железы выше при использовании комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагеном, чем при монотерапии эстрогенами.
Результаты наблюдательного исследования "Миллион женщин" (MWS) показывают, что при сравнении женщин, которые никогда не получали ЗГТ, пациентки, получающие различные виды комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагеном имеют более высокий риск развития рака молочной железы (ОР=2,00, 95% ДИ: 1,88-2,12), чем женщины, получающие монотерапию эстрогенами (ОР=1,30, 95% ДИ: 1,21-1,40) или тиболон (ОР=1,45; 95% ДИ: 1,25-1,68).
По данным исследования "Миллион женщин" (MWS) величина риска развития рака молочной железы через 5,6 лет применения комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагеном (КЛЭ + МПА) сопоставима с группой плацебо и составляет 1,24 (95% ДИ: 1,01-1,54).
Величина абсолютного риска развития рака молочной железы, рассчитанная по данным исследования "Миллион женщин" (MWS) и проекта - "Здоровье женщин" (WHI), представлены ниже:
По данным исследования "Миллион женщин" (MWS), исходя из известной средней частоты развития рака молочной железы у женщин в странах с развитой экономикой:
Ожидаемая заболеваемость раком молочной железы среди женщин в возрасте 50-64 лет, не принимающих ЗГТ, составит 32 из каждой 1000 женщин.
Среди женщин, принимающих ЗГТ в настоящее время или в недавнем прошлом, число дополнительных случаев развития рака молочной железы в пересчете на 1000 женщин за определённый период составит:
Среди пациенток, получающих заместительную терапию только эстрогенами 0-3 случаев на 1000 женщин (в среднем 1,5) при длительности заместительной терапии 5 лет,
3-7 случаев на 1000 женщин (в среднем 5) при длительности терапии 10 лет.
Среди пациенток, которые получали комбинированную ЗГТ эстрогенами и прогестагеном 5-7 случаев на 1000 женщин (в среднем 6) при длительности заместительной терапии 5 лет,
18-20 случаев на 1000 женщин (в среднем 19) при длительности терапии 10 лет.
По данным исследования "Здоровье женщин" (WHI), через 5,6 лет число дополнительных случаев развития инвазивного рака молочной железы у женщин в возрасте 50-79 лет, которым проводилась комбинированная ЗГТ эстрогенами и прогестагеном (КЛЭ ± МПА), составила 8 случаев на каждые 10 000 пациенто-лет.
На основании данных клинического исследования было рассчитано, что:
Из каждой 1000 женщин в группе плацебо через 5 лет примерно у 16 женщин будет диагностировано инвазивный рак молочной железы.
Из каждой 1000 женщин, которые получали комбинированную ЗГТ эстрогенами и прогестагеном (КЛЭ + МПА), количество дополнительных случаев рака молочной железы составит 0-9 случаев (в среднем 4) при длительности заместительной терапии 5 лет.
В исследовании MWS относительный риск рака молочной железы был выше при добавлении к терапии конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) или эстрадиолом (Э2), принимаемым как в циклическом, так в непрерывном режиме, прогестагена, и не зависел от типа прогестагена.
Данные, подтверждающие достоверное различие частоты развития рака молочной железы в зависимости от способа введения препарата, отсутствуют.
В исследовании WHI было установлено, что при развитии рака молочной железы на фоне непрерывной заместительной терапии комбинированным препаратом, содержащим конъюгированные лошадиные эстрогены и медроксипрогестерона ацетат (КЛЭ + МПА), новообразование имеет несколько больший размер и чаще метастазирует в регионарные лимфатические узлы, по сравнению с группой плацебо.
На фоне ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может повышаться плотность маммографического изображения (маммограммы), что может противоречить рентгенологическим признакам рака молочной железы.
В целом, число дополнительных случаев рака молочной железы у женщин в возрасте 45-60 лет, которые принимают комбинированную ЗГТ, сопоставимо с аналогичным показателем у женщин, которые только начинают прием ЗГТ, и не зависит от возраста, в котором начата ЗГТ.
Венозная тромбоэмболия
ЗГТ связывают с более высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) - тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. В проведенных исследованиях установлено 2-3 кратное увеличение риска ВТЭ при проведении ЗГТ. Установлено, что за 5-летний период у не проходивших такое лечения пациенток число случаев ВТЭ составляет примерно 3 на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 8 на 1000 - в возрасте 60-69 лет. По приблизительной оценке, у здоровых женщин, которые прошли 5-ти летний курс ЗГТ, число дополнительных случаев ВТЭ за 5 лет составляет 2-6 (в среднем 4) на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 5-15 (в среднем 9) на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет. Вероятность возникновения ВТЭ больше в первый год ЗГТ, чем в последующем. Как правило, к факторам риска возникновения венозной тромбоэмболии относятся случаи ВТЭ в анамнезе (в том числе и у ближайших родственников) и соответствующие изменения в коагулограмме, значительное ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м), системная красная волчанка. Отсутствует единое мнение по поводу возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. ЗГТ может увеличить степень подобного риска. Необходимо проанализировать все случаи тромбоэмболии и/или имевшие место самопроизвольные аборты в личном или семейном анамнезе, для исключения предрасположенности к тромбофилии. До тех пор, пока не будет проведено соответствующее обследование, проведение ЗГТ противопоказано. Назначение ЗГТ женщинам, принимающим антикоагулянты, возможно только с учетом соотношения польза/риск применения ЗГТ. Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при продолжительной иммобилизации, в том числе вследствие травмы, оперативного вмешательства, в послеоперационном периоде. При планировании операций необходимо рассмотреть целесообразность прекращения ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства в каждом конкретном случае. Лечение не следует возобновлять до нормализации коагулограммы и восстановления подвижности. Если ВТЭ развивается после начала лечения, ЗГТ следует прекратить. Пациентке следует приостановить ЗГТ и сразу же проинформировать своего лечащего врача при появлении таких симптомов, как болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка.
Ишемическая болезнь сердца
Проведенные рандомизированные контролируемые исследования не выявили снижения частоты развития сердечно-сосудистой патологии на фоне непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и медроксипрогестерона ацетатом (МПА). Данные двух крупных клинических исследований (WHI и HERS - "Сердце и заместительная терапия эстрогеном/прогестероном") показали возможное повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в течение первого года лечения и отсутствие общего клинического преимущества. Для оценки других препаратов для ЗГТ, имеется ограниченное число данных рандомизированных контролируемых исследований; изучающих влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Поэтому неясно, распространяются ли эти данные также на другие препараты ЗГТ.
Нарушение мозгового кровообращения/инсульт
В крупном рандомизированном клиническом исследовании в рамках WHI установлено увеличение риска нарушения мозгового кровообращения у здоровых женщин при проведении комбинированной ЗГТ (КЛЭ + МПА). Так, при отсутствии ЗГТ, число случаев нарушения мозгового кровообращения на 1000 женщин в течение 5 лет составило около 3 - в возрасте 50-59 лет и около 11 - в возрасте 60-69 лет. На 1000 женщин, применявших конъюгированные эстрогены и МПА в течение. 5 лет, число дополнительных случаев нарушения мозгового кровообращения составляло от 0 до 3 (в среднем 1) - в возрасте 50-59 лет и 1-9 (в среднем 4) - в возрасте 60-69 лет. Неизвестно, распространяется ли такое повышение риска на другие препараты ЗГТ.
Рак яичников
По данным некоторых эпидемиологических исследований, применение эстрогенов в виде монотерапии или в комбинации с прогестагеном в течение 5-10 лет сопровождается повышением риска развития рака яичников.
Другие состояния
Эстрогены могут приводить к задержке жидкости в организме, что может ухудшить состояние больных с нарушениями функции сердца или почек. При приеме препарата Эвиана® в терминальной стадии почечной недостаточности уровень циркулирующих активных компонентов увеличивается.
Также тщательному обследованию и наблюдению в процессе ЗГТ подлежат женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при лечении эстрогенами возможно значительное увеличение содержания триглицеридов в плазме, приводящее к панкреатиту.
Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к повышению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, определяемых по содержанию протеин-связанного йода, тироксина (путем проведения колоночной хроматографии или радиоиммунологического исследования), трийодтиронина (при радиоиммунологическом исследовании). Концентрации свободного тироксина и трийодтиронина остаются неизменными.
Могут повышаться концентрации других связывающих белков сыворотки крови, в т.ч. кортикоид-связывающего глобулина и глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.
Может повышаться концентрация и других белков плазмы - ангиотензиногена/ренина, альфа1-антитрипсина, церулоплазмина.
Нет достаточных доказательств улучшения когнитивной функции. Более того, при поведении WHI - исследования показано увеличение риска возможной деменции при проведении комбинированной (КЛЭ + МПА) ЗГТ у женщин старше 65 лет. Неизвестно, распространяется ли это на другие препараты ЗГТ и/или при проведении ЗГТ у более молодых женщин в постменопаузе.
Эвиана® содержит лактозу. Перед тем, как назначить этот препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями - врожденным дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией, следует тщательно оценить тяжесть этого состояния. В случае назначения препарата таким пациентам, они должны находиться под тщательным медицинским контролем.