Мелагатран - мощный, конкурентный и обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина с небольшим размером молекулы. Альфа-тромбин- это сериновая протеаза, которая конвертирует превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Таким образом ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба.
Мелагатран ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.
Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь подвергается биотрансформации с образованием активного мелагатрана.
При применении рекомендуемой профилактической дозы препарата, стандартные тесты коагуляции, такие как протромбиновое время (ПВ) и время частичной активации тромбопластина (АЧТВ), обладают относительно низкой чувствительностью для оценки активности мелагатрана, поэтому они не подходят для оценки статуса коагуляции В экспериментах была установлена прямая взаимосвязь между концентрацией мелагатрана в плазме и временем свертывания с экарином, но при этом концентрация в плазме не позволяла достоверно предсказывать индивидуальный риск развития кровотечения.
Эффективность и безопасность мелагатрана/ксимелагатрана изучалась в сравнении с эноксапарином для профилактики случаев тромбоэмболии (исследование METHRO III), а именно проксимального и дистального тромбозов глубоких вен, а также легочной эмболии после больших плановых ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов). В исследовании участвовало 2874 пациента старше 18 лет (1439 в группе мелагатран/ксимелагатран; 1435 в группе эноксапарина).
Введение мелагатрана в дозе 3мг/0,3 мл в виде подкожных инъекций начинали не ранее чем через 4 часа после окончания операции и продолжали в течение 1-2 дней два раза в сутки; затем переводили на ксимелагатран (по 24 мг два раза в сутки) с того момента, как только пациент был в состоянии принимать препарат перорально. Эноксапарин применяли по 40 мг один раз в сутки в виде подкожной инъекции, первая доза вводилась за день до предстоящей операции.
Лечение обоими препаратами продолжалось в течение 8-10 дней без коррекции дозы в зависимости от данных мониторинга коагуляции.
При введении первой дозы мелагатрана не ранее чем через 4 часа после окончания операции (медиана времени введения первой дозы от окончания операции 8 часов) риск проксимальной тромбоэмболии в случае применения мелагатрана/ксимелагатрана составил 5,7 % (95 % ДИ 4,3-7,1 %) против 6,2 % у эноксапарина (95 % ДИ 4,3-7,7 %). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.
Общий риск тромбоэмболий в группе мелагатрана/ксимелагатрана составил 31 % (95 % ДИ 28,3-33,7 %) против 27,3 % в группе эноксапарина (95 % ДИ 24,6-29,9 %), различие статистически недостоверно (р=0,052).
Частота случаев симптоматической тромбоэмболии в течение всего исследования была схожей в двух группах (1,8 % и 2,2 %, соответственно).
Более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен (4,1 %; 95 % ДИ 0,8-7,5 %) наблюдалась при применении мелагатрана/ксимелагатрана в сравнении с эноксапарином, однако клиническое значение этот наблюдения не известно.
Частота тяжелых кровотечений при применении мелагатрана/ксимелагатрана была 1,4 % (95 % ДИ 0,88-2,2 %), против 1,7 % при применении эноксапарина (95 % ДИ 1,05-2,47 %).
Процент гетеро-трансфузий был достоверно ниже (р=0,001) в группе мелагатран/ ксимелагатран (33,3 %; 95 % ДИ 30,8-35,8 % ), чем в группе эноксапарина (39,3 %; 95 % ДИ 36,7-41,9 %).
При введении первой дозы мелагатрана в интервале от 4 до 8 часов после завершения операции риск развития проксимального тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии составил 5,6 % (611 пациентов, 95 % ДИ 3,88-7,69 %), общий риск возникновения тромбоэмболий составил 27,2 % (613 пациентов, 95 % ДИ 23,8-31 %). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. У пациентов, получавших первую дозу мелагатрана в интервале от 4 до 8 часов после завершения операции, частота сильных кровотечений была больше (1,6 %; 95 % ДИ 0,83-2,78 %) по сравнению с пациентами, которым вводили первую дозу мелагатрана позднее 8 часов после окончания операщш (1,23 %; 95 % ДИ 0,53-2,41 %). Это незначительное увеличение частоты сильных кровотечений не вызывало увеличения потребности в проведении гетерологических трансфузий, количество которых было меньше при введении первой дозы через 4-8 часов после завершения операции (31,8 %; 95 % ДИ 28,5-35,2 %), чем при введении первой дозы позднее 8 часов после операции (35 %; 95 % ДИ 31,4-38,8 %). Независимо от времени введения первой дозы мелагатран/ксимелагатран вызывал сравнимое с эноксапарином число сильных кровотечений, при этом требовалось достоверно меньше гетерологических трансфузий, чем в группе эноксапарина.