Фабразим - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:Агалсидаза бетаАгалсидаза бета

Аналогичные препараты:Раскрыть

Фабагал®

лиофилизат д/инфузий

НПО ПЕТРОВАКС ФАРМ ООО Россия

Фабразим®

лиофилизат д/инфузий

САНОФИ Б. В. Нидерланды

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав:

Каждый флакон содержит:

Действующее вещество: агалсидаза бета - 35 мг (+ избыток наполнения 2 мг);

Вспомогательные вещества: маннитол, натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфата гептагидрат.

После восстановления 7,2 мл воды для инъекций, каждый флакон Фабразима® содержит 5 мг/мл (35 мг/7 мл) агалсидазы бета. Восстановленный раствор должен быть в дальнейшем разведен (см. раздел "Инструкции по использованию, обращению и уничтожению остатков препарата").

Агалсидаза бета является рекомбинантной формой α-галактозидазы А, которая идентична натуральной форме α-галактозидазы.

Описание:

Компактная масса (лиофилизат) или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Другие препараты, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы, ферменты

АТХ:

A16AB04 Агалзидаза бета

Механизм действия:

Заместительная ферментная терапия применяется с целью восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза и выведения накоплений субстрата из тканей органов, за счет чего происходит предотвращение, стабилизация или обратное развитие прогрессирующего ухудшения функции этих органов, которое безтерапии может привести к их необратимым повреждениям.

После внутривенной инфузии агалсидаза бета быстро покидает системный кровоток и поглощается лизосомами сосудистых эндотелиальных и паренхиматозных клеток, вероятнее всего через рецепторы маннозо-6-фосфата, маннозы и асиалогликопротеина.

Фармакодинамика:

Агалсидаза бета представляет собой рекомбинантную форму α-галактозидазы А человека.

Агалсидазу бета получают методом рекомбинантной ДНК с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка (СНО). Аминокислотная последовательность рекомбинантной формы, а также кодирующая ее нуклеотидная последовательность идентичны таковым у природной формы β-галактозидазы.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри является наследственным гетерогенным и прогрессирующим заболеванием с поражением многих систем, которое наблюдается как у мужчин, так и у женщин. Заболевание характеризуется дефицитом α-галактозидазы.

Снижение или отсутствие активности α–галактозидазы приводит к накоплению глоботриаозилцерамида GL-3 в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что в итоге приводит к угрожающим жизни клиническим последствиям и осложнениям со стороны почек, сердца, а также к цереброваскулярным осложнениям.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения препарата Фабразим® были оценены в 9 клинических исследованиях с общим количеством участников - 215 пациентов.

В исследовании с подбором диапазона доз, проведенном у 15 пациентов, оценивались эффекты 5 схем дозирования препарата: 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг один раз в 2 недели и 1,0 и 3,0 мг/кг один раз в 2 дня. При применении всех режимов дозирования наблюдалось снижение содержания GL-3 в плазме крови, почках, сердце и коже, подтвержденное биохимически и гистологически при помощи световой и электронной микроскопии.

Наблюдалось уменьшении боли, улучшение способности к выделению пота и улучшение качества жизни. В конце этого исследования наиболее выгодное соотношение безопасности и эффективности наблюдалось при применении дозы 1,0 мг/кг каждые две недели. Наблюдался клиренс GL-3 из плазмы по дозозависимому типу. Связанные с инфузией реакции также зависели от дозы.

14 пациентов, принимавших участие в исследовании с подбором диапазона доз, были включены в открытое продолжение клинического исследования препарата Фабразим® в дозе 1,0 мг/кг каждые 2 недели.

В первом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном у 58 пациентов (56 пациентов мужского пола и 2 пациента женского пола) с классическим фенотипом болезни Фабри, применение препарата Фабразим® привело к эффективной элиминации GL-3 из сосудистого эндотелия почек после 20 недель лечения. Клиренс наблюдался у 69 % (20/29) пациентов, получавших препарат Фабразим®, и не наблюдался ни у кого из пациентов, получавших плацебо (р <0,001). Эти данные были дополнительно подтверждены статистически значимым уменьшением включений GL-3 в тканях почек, сердца и кожи, а также в отдельных органах у пациентов, получавших агалсидазу бета, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р <0,001). Устойчивый клиренс GL-3 из сосудистого эндотелия почек при применении агалсидазы бета также наблюдался в открытом продолжении этого исследования, во время которого все 58 пациентов получали лечение препаратом Фабразим®. Этот результат был достигнут у 47 из 49 пациентов (96 %), в отношении которых была доступна информация через 6 месяцев, и у 8 из 8 пациентов (100%), в отношении которых была доступна информация в конце исследования (в общей сложности до5 лет лечения). Клиренс GL-3 также наблюдался из нескольких других типов клеток почек. Наблюдалась быстрая нормализация уровней GL-3 в плазме при проведении лечения, и они оставались нормальными в течение 5 лет (см. таблицу ниже).

	плацебо-контролируемо е исследование AGAL-1-002-98 (5 мес)		открытое продолженное исследование AGAL-005-99 (6 мес)		открытое продолженное исследовани е AGAL- 005-99 (54 мес)
	Плацебо (n=29 )	Фабразим® (n=29)	Плацебо/Фабразим® (n=29)*	Фабразиm® / Фабразим ® (n=29)*	Все пациенты*
Почки	0/29	20/29	24/24	23/25	8/8**
Сердце	1/29	21/29	13/18	19/22	6/8**
Кожа	1 29	29/29	25/26	26/27	31/36

* Сообщалось о результатах, где была проведена биопсия.

** В клиническом исследовании AGAL-005- 99 биопсия на 54 неделе была необязательной.

У большинства пациентов функция почек оставалась стабильной согласно показателям клубочковой фильтрации, концентрации креатинина в сыворотке крови и протеинурии. Однако у некоторых пациентов с заболеваниями почек на поздних стадиях влияние лечения препарата Фабразим® на функцию почек было ограниченным.

Эффективность препарата Фабразим® также была оценена в открытом клиническом исследовании фазы 2, проведенном у 13 пациентов-японцев, которые получали лечение препаратом Фабразим® в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки каждые 2 недели в течение 20 недель. Результаты японского клинического исследования фазы 2 были подобны результатам двойного-слепого клинического исследования фазы 3. Хотя специальные исследования по оценке влияния на неврологические признаки и симптомы не проводились, результаты проведенных исследований также показывают, что у пациентов может достигаться уменьшение боли и улучшение качества жизни при применении заместительной ферментной терапии агалсидазой бета.

В другом рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4 фазы, проведенном у 82 пациентов (72 мужчин и 10 женщин) с классическим фенотипом болезни Фабри, оценивалась способность препарата Фабразим® в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели замедлять скорость клинического прогрессирования болезни Фабри и уменьшать частоту возникновения заболеваний почек, сердца или цереброваскулярных заболеваний, а также смертельного исхода. Частота клинических явлений была существенно ниже у пациентов, получавших препарат Фабразим®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (снижение риска на 53 % в популяции всех включенных пациентов (р=0,0577), снижении риска на 61 % в популяции пациентов, без нарушений протокола исследования (р=0,0341)). Этот результат был устойчивым в отношении кардиальных, почечных и цереброваскулярных осложнений болезни Фабри.

Результаты этих исследований показывают, что терапия препаратом Фабразим® в дозе 1 мг/кг каждые две недели обеспечивает клиническую эффективность согласно ключевым клиническим исходам как у пациентов с недавно выявленным заболеванием, так и при далеко зашедшей болезни Фабри. В связи с тем, что данное состояние прогрессирует медленно, раннее его выявление и лечение имеет решающее значение для достижения наилучших исходов.

Эффективность препарата Фабразим® была оценена по результатам международного, многоцентрового, неконтролируемого открытого клинического исследования, фазы 2, с участием 16 пациентов с болезнью Фабри (14 пациентов мужского пола и 2 пациента женского пола) в возрасте от 8 до 16 лет. Все пациенты получали препарат Фабразим® в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели общей продолжительностью 48 недель. К концу лечения у всех пациентов мужского пола (14 человек) определялась повышенная концентрация GL-3 в крови (> 7,03 мкг/мл), у женщин (2 человека) данный показатель соответствовал нормальным значениям. Результаты проведенной биопсии кожи после лечения показали умеренные или выраженные включения GL-3 в эндотелии капилляров у 12 мужчин.

Концентрация GL-3 в крови к 24 и 48 неделям лечения у 14 пациентов мужского пола находилась в нормальном диапазоне значений. Включения GL-3 в эндотелии капилляров к 24 и 48 неделям лечения у 12 мужчин достигли индекса включений, равного 0. У женщин (2 пациентки) концентрация GL-3 в плазме оставалась в норме на протяжении всего исследования.

В дополнительное исследование был включен 21 пациент мужского пола с целью отслеживания клиренса GL-3 из тканей почек и кожи при альтернативной схеме дозирования. После проведения лечения в дозе 1 мг/кг каждые две недели в течение 24 недель, схема дозирования 0,3 мг/кг каждые 2 недели в течение 18 месяцев у большинства пациентов позволяла поддерживать клиренс GL-3 из клеток эндотелия капилляров почек, других типов клеток почек и кожи (эндотелий поверхностных капилляров кожи). Однако при применении в более низкой дозе антитела класса IgG у некоторых пациентов могут оказывать влияние на клиренс GL-3. Вследствие ограничений, связанных с дизайном исследования (малое количество пациентов), окончательные выводы относительно схемы поддерживающего лечения сделать нельзя, но эти результаты показывают, что у некоторых пациентов после применения начальной дозы 1,0 мг/кг 1 раз в 2 недели доза 0,3 мг/кг 1 раз в 2 недели может быть достаточной для поддержания клиренса GL-3.

В пострегистрационном периоде был получен опыт применения препарата у пациентов, которые начали терапию в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели, а затем получали уменьшенную дозу в течение длительного периода. У некоторых из этих пациентов было отмечено спонтанное увеличение выраженности некоторых из следующих симптомов: боль, парестезии и диарея, а также были зарегистрированы нарушения со стороны сердца, центральной нервной системы и почек. Отмеченные симптомы соответствуют естественному течению болезни Фабри.

Применение у детей

В открытом исследовании у детей с болезнью Фабри участвовало 16 пациентов в возрасте от 8 до 16 лет (14 пациентов мужского пола и 2 пациента женского пола), которые получали лечение в течение одного года. Выведение GL-3 из эндотелия поверхностных сосудов кожи было достигнуто у всех пациентов, у которых на исходном уровне наблюдалось накопление GL-3. У 2 пациенток на исходном уровне практически не было накопления GL-3 в эндотелии поверхностных сосудов кожи, что делает данный вывод применимым только для пациентов мужского пола.

В проведенном 5-летнем открытом клиническом исследовании фазы 3b у детей 31 пациент мужского пола в возрасте от 5 до 18 лет был рандомизирован до развития клинических симптомов, вовлекающих основные органы. Все пациенты получали препарат Фабразим® в дозах 0,5 мг/кг каждые 2 недели или 1,0 мг/кг каждые 4 недели (обе дозы были ниже рекомендованной дозы 1 мг/кг каждые 2 недели). Эффективность лечения в обеих группах была сопоставимой. Во время лечения у 19 из 27 пациентов, завершивших исследование без увеличения дозы, снижался или сохранялся на нулевом уровне индекс включений GL-3 в поверхностных капиллярах кожи. Результаты проведенной биопсии почек после лечения и через 5 лет показали снижение до 0 индекса GL-3 в эндотелии капилляров почек у 6 пациентов. 10 пациентов соответствовали предусмотренными протоколом исследования критериям увеличения дозы, двум пациентам доза была увеличена до рекомендованной - 1 мг/кг каждые 2 недели. Рекомендации по применению препарата Фабразим® у детей см. в разделе «Способ применения и дозы».

Фармакокинетика:

После внутривенного введения агалсидазы бета взрослым в дозе 0,3 мг, 1 мг и 3 мг/кг массы тела, значения AUC (площадь под кривой "концентрация - время") увеличивались более чем пропорционально дозе за счет уменьшения клиренса, что указывает на клиренс насыщения. Период полувыведения был дозозависимым и составлял от 45 до 100 минут.

После внутривенной инфузии агалсидазы бета взрослым в течение приблизительно 300 минут в дозе 1 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели средние значения максимальной концентрации в плазме (С_m_ах) составляли от 2000 до 3500 нг/мл, в то время как значения AUC_inf составляли от 370 до 780 мкг.мин/мл. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составлял 8,3 - 40,8 л, плазменный клиренс - 119 - 345 мл/мин, а средний период полувыведения - 80 -120 мин.

Для детей масса тела пациента не оказывала влияния на клиренс агалсидазы. Исходный клиренс составлял 77 мл/мин, V_ss - 2,6 л, а период полувыведения - 55 мин. После сероконверсии IgG, клиренс уменьшился до 35 мл/мин, V_ss увеличился до 5,4 л, и период полувыведения увеличился до 240 мин. Общий эффект этих изменений после сероконверсии состоял в 2 - 3-х кратном усилении действия, что было подтверждено значениями AUC и С_m_ах. В отношении пациентов, у которых отмечали усиление действия после сероконверсии, дополнительных мер безопасности не предпринималось.

Агалсидаза бета является белком, поэтому полагают, что ее метаболизм осуществляется путем пептидного гидролиза. Соответственно, влияние нарушений функции печени на фармакокинетику агалсидазы бета в клинически значимой степени маловероятно. Считают, что выведение через почки составляет незначительную часть клиренса агалсидазы бета.

Показания:

Фабразим® предназначен для длительной ферментозаместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (недостаточность α-галактозидазы А).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или к любому ингредиенту препарата.

Беременность и лактация:

Достоверные данные о применении агалсидазы бета в период беременности и лактации отсутствуют.

Фабразим® не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости.

Агалсидаза бета может выделяться в грудное молоко. Поскольку данные о действии агалсидазы бета на новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют, во время применения Фабразима® кормление грудью рекомендуется прекратить.

Способ применения и дозы:

Лечение болезни Фабри должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Фабри или другими наследственными нарушениями обмена веществ.

Рекомендуемая доза препарата Фабразим® составляет 1 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии.

В клинических исследованиях применялись альтернативные схемы лечения. В одном из этих исследований после применения начальной дозы 1,0 мг/кг каждые 2 недели в течение 6 месяцев, применение дозы 0,3 мг/кг каждые 2 недели могло поддерживать клиренс GL-3 из определенных типов клеток у некоторых пациентов: тем не менее, при долгосрочном лечении клиническая значимость этих данных не установлена.

Начальная скорость инфузии не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч) с целью сведения к минимуму риска возникновения связанных с инфузией реакций. После установления переносимости препарата пациентом, скорость инфузии может быть постепенно увеличена при проведении последующих инфузий при хорошей переносимости.

Для пациентов с массой тела ≥30 кг при нормальной переносимости препарата можно постепенно увеличивать скорость инфузии на 0,05-0,08 мг/мин (шаг увеличения 3-5 мг/ч) при выполнении каждой последующей инфузии. В клинических исследованиях продолжительность инфузии уменьшали до 1,5 ч у пациентов с массой тела ≥30 кг на основании индивидуальной переносимости препарата.

Для пациентов с массой тела <30 кг максимальная скорость инфузии составляет 0,25 мг/мин (15 мг/ч).

Проведение инфузии в домашних условиях можно рассмотреть у пациентов, которые хорошо их переносят. Решение о переводе пациента на инфузии в домашних условиях должно приниматься после оценки и соответствующей рекомендации лечащего врача.

Пациентам, у которых возникают нежелательные явления во время инфузии в домашних условиях, необходимо немедленно прекратить инфузию и обратиться за медицинской помощью. Возможно, последующие инфузии будет необходимо проводить в условиях клиники. Вводимая доза и скорость инфузии должны оставаться постоянными при ее проведении в домашних условиях и не должны изменяться без соответствующего медицинского контроля.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов c почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Применение у пациентов пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Фабразим® у пациентов в возрасте старше 65 лет не установлены, поэтому для таких пациентов рекомендации по схеме дозирования в настоящее время отсутствуют.

Применение у детей

Коррекция дозы у детей не требуется.

В целом, безопасность и эффективность препарата Фабразим® при введении в дозе 1 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели у детей в возрасте от 8 до 16 лет в клинических Исследованиях сопоставимы с таковыми у взрослых. Пациентов в возрасте младше 8 лет не включали в клинические исследования. В рамках обсервационного исследования оценивали 24 пациентов в возрасте от 2 до 7 лет и 36 пациентов в возрасте от 8 до 16 лет. В период пострегистрационного применения бщий профиль безопасностипрепарата Фабразим® при применении у детей соответствовал профилю безопасности у взрослых.

Инструкция по использованию препарата:

Инструкция по использованию, обращению и уничтожению остатков препарата

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий следует восстановить водой для инъекций, развести 0,9% раствором натрия хлорида для внутривенного введения и затем вводить путем внутривенной инфузии.

Следует соблюдать правила асептики. Определяют необходимое количество флаконов для восстановления в соответствии с индивидуальной массой тела пациента, извлекают и из холодильника и оставляют примерно на 30 минут для достижения комнатной температуры (от 23 °C до 27 °C). Каждый флакон препарата Фабразим® предназначен только для однократного использования.

Восстановление (приготовление концентрата)

Каждый флакон препарата Фабразим®, 35 мг восстанавливают 7,2 мл воды для инъекций. Следует избегать вспенивания и быстрого добавления воды к лиофилизату. Воду для инъекций следует медленно добавлять по каплям на стенку флакона с препаратом, избегая ее добавления непосредственно на лиофилизированную массу.

Осторожно наклоняют и поворачивают каждый флакон. Флакон не следует переворачивать, вращать или встряхивать. Восстановленный раствор (концентрат) содержит 5 мг/мл агалсидазы бета, и представляет собой прозрачный и бесцветный раствор. pH концентрата приблизительно 7. Перед дальнейшим разведением визуально осматривают флакон на предмет наличия механических включений и изменения цвета. При наличии механических включений или при изменении цвета, концентрат использовать не следует.

Длительная экспозиция препарата Фабразим® на границе раздела воздух/жидкость, или с течением времени, или при перемешивании может вызвать образование белковых частиц. Для предотвращения формирования белковых частиц рекомендуется после восстановления (приготовления концентрата) быстро развести содержимое флаконов.

Разведение концентрата

Перед разведением концентрата из инфузионного контейнера рекомендуется удалить объем 0,9 % раствора натрия хлорида, равный объему концентрата.

Удаляют воздух из инфузионного контейнера, чтобы минимизировать взаимодействие воздуха и раствора. Из каждого флакона медленно отбирают по 7.0 мл концентрата (эквивалентно 35 мг) до достижения общего объема, требуемого для обеспечения дозы пациента. Не используйте иглы с фильтром и избегайте вспенивания.

Медленно вводят концентрат непосредственно в 0,9% раствор натрия хлорида (кончик иглы должен быть в растворе) до достижения концентрации готового раствора 0,05 0,7 мг/мл. На основании индивидуальной дозы пациента определяют общий объем 0,9 % инфузионного раствора натрия хлорида (50- 500 мл). Для доз ниже 35 мг используют минимум 50 мл, для доз 35-70 мг используют минимум 100 мл, для доз 70-100 мг используют минимум 250 мл и для доз более 100 мг используют 500мл 0,9% инфузионного раствора натрия хлорида. Осторожно переворачивают или слегка надавливают на поверхность инфузионного контейнера, чтобы перемешать разведенный раствор. Не следует встряхивать или энергично взбалтывать содержимое инфузионного контейнера.

Введение

Разведенный раствор рекомендуется вводить через фильтр с низким уровнем связывания белка, с диаметром пор 0,2 мкм, чтобы удалить любые белковые частицы и избежать какой-либо потери активности агалсидазы бета.

Начальная скорость инфузии должна составлять не более 0,25 мг/мин (15 мг/ч), чтобы минимизировать возможное развитие СИР. После определения переносимости Препарата пациентом, скорость инфузии можно постепенно увеличить в последующих инфузиях в случае переносимости ее увеличения.

Утилизация

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Побочные эффекты:

Резюме профиля безопасности

Поскольку агалсидаза бета (r-hαGAL) представляет собой рекомбинантный белок, у пациентов с небольшой остаточной активностью фермента α-галактозидазы А или с ее отсутствием можно ожидать образования антител IgG. У пациентов, у которых образовались антитела к агалсидазе бета, имеется большая вероятность возникновения связанных с инфузией реакций (СИР). У небольшого числа пациентов были зарегистрированы реакции, свидетельствующие о гиперчувствительности немедленного типа (тип I).

Очень частые нежелательные реакции включали озноб, гипертермию, чувство холода, тошноту, рвоту, головную боль и парестезии. У шестидесяти семи процентов (67 %) пациентов наблюдалась, по меньшей мере, одна реакция, связанная синфузией. В пострегистрационном периоде наблюдались анафилактоидные реакции.

В таблице ниже представлены нежелательные реакции (с указанием системно-органных классов и частоты встречаемости), которые наблюдались в клинических исследованиях в общей сложности у 168 пациентов (154 мужчины и 14 женщин), получавших препарат Фабразим® в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели (от одной инфузии до максимум 5-летнего периода лечения). Использовалась следующая градация частоты возникновения нежелательных реакций (очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 и <1/10; нечасто: ≥ 1/1000 и <1/100). Частота возникновения нежелательных реакций у одного пациента определяется как «нечасто» с учетом относительно небольшого числа пациентов, получавших лечение. Нежелательные реакции, которые наблюдались только в пострегистрационном периоде, также включены в таблицу ниже с указанием категории частоты «частота неизвестна» (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Чаще всего наблюдались нежелательные реакции от легкой до средней степени тяжести.

Частота нежелательных реакций при лечении препаратом Фабразим®, выявленных во время клинических исследований и постмаркетингового применения препарата.

Системно-органные классы	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Инфекциоиные и паразитарные заболевания		Назофарингит	Ринит
Нарушения со стороны иммунной системы				Анафилактоидные реакции
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, парестезия	Головокружение, сонливость, гипестезия , чувство жжения, летаргия, обморок	Гиперестезия, тремор
Нарушения со стороны органа зрения		Повышенное слезоотделение	Зуд в глазах, гиперемия глаз
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения		Звон в ушах, вертиго	Отек ушной раковины, боль в ушах
Нарушения со стороны сердца		Тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия	Синусовая брадикардия
Нарушения со стороны сосудов		Приливы (приливы к кожным покровам с чувством жара), повышение артериального давления, бледность, снижение артериаль ного давления	Похолодание конечностей
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка, заложенность носа, чувство стеснения в горле, свистящее дыхание, кашель, усиление одышки	Бронхоспазм, боль в гортани, глотке, ринорея, гахипноэ, заложенность верхних дыхательных путей	Гипоксия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота	Боль в животе, боль в верхних отделах живота, чувство дискомфорта в области живота, чувство дискомфорта в желудке, гипестезия полости рта, диарея	Диспепсия дисфагия
Нарушенияя со стороны кожи и подкожных тканей		Зуд, крапивница, сыпь, эритема, генерализованный зуд, ангионевротический отек, отек лица, макулопапулезная сыпь	Сетчатое ливедо, эритематозная сыпь, сыпь с зудом, изменение цвета кожи, неприятные ощущения со стороны кожи	Лейкоцитокластический васкулит
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединитепьной ткани		Боль в конечностях, миалгия, боль в спине, мышечные спазмы, боль в суставах, напряженность мышц, скованноть опорно-двигательного аппарата	Мышечно-скелетные боли
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Озноб, пихорадка , чувство холода	Утомляемость, чувство дискомфорта эта в груди, чувство жара, периферические отеки, боли, астения, боль в груди, отек лица, гипертермия	Гриппоподобное заболевание, боль в месте инфузии, реакции в месте инфузии, громбоз в месте инъекции, недомогание, отек
Лабораторные и инструментальные данные				Снижение насыщения кислородом
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей				Мембранозный гломерулонефрит

В этой таблице показатель ≥1 % определяется как реакции, отмеченные у двух или более пациентов.

Термины нежелательных реакций основаны на терминологии Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)).

Описание отдельных нежелательных реакций

Связанные с инфузией реакции (СИР) Связанные с инфузией реакции (определяемые как связанные с введением препарата нежелательные реакции, возникающие в день проведения инфузии) были наиболее часто сообщаемыми связанными с лечением нежелательными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях. Эти СИР включали озноб, лихорадку (пирексию/повышение температуры тела/гипертермию), ощущение изменения температуры (ощущение холода/чувство жара), тошноту, рвоту, боль в животе, артериальную гипертензию (повышениеартериального давления), гиперемию кожных покровов («приливы»), парестезию (ощущение жжения), чувство усталости (летаргия/чувство общего недомогания/астения), боль (боль в конечностях), миалгию, головную боль, зуд (генерализованный зуд), боль в грудной клетке (дискомфорт в груди), крапивницу, одышку (усиление одышки), головокружение, бледность, сонливость, тахикардию и ощущение сердцебиения.

Развитие сонливости может быть связано с премедикацией антигистаминными препаратами.

СИР контролировались путем снижения скорости инфузии наряду с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, жаропонижающих препаратов, антигистаминных препаратов и/или глюкокортикостероидов. У 67 % пациентов наблюдалась по меньшей мере одна реакция, связанная с инфузией. Частота этих реакций со временем уменьшалась.

Случаи развития СИР могут бытьсвязаны с образованием IgG антител. У большинства пациентов с классической болезнью Фабри образовались IgG антитела к r-hαGAL, что было ожидаемо. У большинства пациентов антитела появлялись в течение первых 3 месяцев лечения. Титры антител со временем снижались, а у некоторых пациентов результат теста на антитела стал отрицательным. У некоторых пациентов образовались нейтрализующие антитела (НАт), которые in vitro ингибировали каталитическую активность агалсидазы бета, и которые также со временем снижались; у небольшого количества пациентов образовались НАт, ингибирующие клеточное поглощение.

Как правило, у женщин антитела образуются реже и имеют более низкие титры, чем у мужчин, при этом у большинства пациенток определяется отрицательный тест на антитела.

Пациенты с усеченными мутациями гена GLA или с активностью α-галактозидазы А в плазме крови ≤1,5 нмоль/ч/мл имели более высокий риск образования антител и более высокие титры по сравнению с пациентами с неусеченными мутациями гена GLA или более высокой активностью фермента.

В целом, более чем у 90% взрослых пациентов и детей, получавших лечение агалсидазой бета, были достигнуты и поддерживались нормальные уровни глоботриаозилцерамида (GL-3) в плазме крови, независимо от образования антител к агалсидазе бета. Образование антител не оказывало значимого воздействия на клиническую эффективность препарата.

Применение у детей

В клиническом исследовании фазы 2 профиль безопасности лечения препаратом Фабразим® у детей в возрасте 8 лет и старше был сопоставим со взрослыми пациентами. Ограниченная информация из клинического исследования фазы 3b подтверждает, что профиль безопасности лечения препаратом Фабразим® у детей 5-7 лет в дозе 0,5 мг/кг каждые 2 недели или 1,0 мг/кг каждые 4 недели подобен профилю безопасности у детей в возрасте 8 лет и старше, получавших по 1,0 мг/кг каждые 2 недели.

Опыт постмаркетингового применения

Профили нежелательных реакций во время постмаркетингового применения и клинических исследований сопоставимы. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в постмаркетинговый период, включали: ощущения жара или холода, недомогание, мышечно-скелетные боли, отеки, ринит, ринорею и уменьшение насыщения крови кислородом, реакции в месте введения. У одного пациента наблюдался лейкоцитокластический васкулит. Сообщалось об одном случае мембранозного гломерулонефрита.

У небольшого количества пациентов имели место анафилактоидные реакции, которые в некоторых случаях были расценены, как угрожающие жизни. Признаки и симптомы возможных анафилактоидных реакций включали явления локализованного ангионевротического отека, генерализованную крапивницу, бронхоспазм и артериальную гипотензию.

Передозировка:

Не сообщалось о случаях передозировки препарата. В клинических исследованиях использовались дозы до 3 мг/кг массы тела.

Взаимодействие:

Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата. Исходя из метаболизма агалсидазы бета, маловероятно ее влияние на цитохромом Р450, который является посредником для взаимодействия лекарств между собой.

Фабразим® не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохином или гентамицином вследствие теоретического риска снижения активности α-агалсидазы. В связи с отсутствием исследований на совместимость, Фабразим® не должен смешиваться с другими медицинскими продуктами в одной инфузии.

Особые указания:

Так как агалсидаза бета (r-hαGAL) является рекомбинантным белком, то у пациентов со слабовыраженной ферментативной активностью или ее отсутствием ожидается образование антител IgG. Большинство пациентов вырабатывали антитела IgG к r-hαGAL обычно в течение 3 месяцев после первой инфузии Фабразима®. С течением времени, большинство серопозитивных пациентов в клинических исследованиях продемонстрировали или снижение титров (> 4-х-кратное снижение титра от пикового значения до последнего измерения) (40 % пациентов), или отсутствие реакции (антитела не обнаруживались, что подтверждено 2 последовательными реакциями радиоиммунопреципитации (РИП)) (14 % пациентов) или продемонстрировали постоянный титр антител (35 % пациентов).

У пациентов с антителами к r-hαGAL выше вероятность развития РСИ, которые представляют собой любое побочное действие, развившееся в день проведения инфузии. У этих пациентов повторное введение агалсидазы бета должно проводиться с осторожностью (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо регулярно мониторировать титр антител.

В клинических исследованиях 67 % пациентов испытывали, по крайней мере, одну РСИ (см. раздел "Побочное действие"). Частота возникновения РСИ уменьшалась с течением времени. Пациенты с развившимися легкими или умеренными РСИ при применении агалсидазы бета во время клинических исследований продолжили терапию после уменьшения скорости инфузии (0,15 мг/мин; 10 мг/ч) и/или после проведения премедикации антигистаминными препаратами, парацетамолом, ибупрофеном и/или глюкокортикостероидами.

Как при внутривенном введении любого белкового препарата, возможны реакции гиперчувствительности аллергического типа.

У небольшого числа пациентов отмечались реакции, напоминающие реакции гиперчувствительности немедленного типа (тип I). В случае развития тяжелой аллергической реакции или реакции анафилактического типа, необходимо немедленно прекратить введение Фабразима® и принять соответствующие меры. Необходимо отслеживать текущие медицинские стандарты неотложной терапии. В клинических исследованиях после проведения провокационных проб, проводили повторное введение Фабразима® пациентам с положительным титром IgE и положительной кожной пробой к Фабразиму®. В этом исследовании повторное введение препарата сначала проводилось в более низкой дозе и при более низкой скорости (1/2 терапевтической дозы и 1/25 начальной стандартной рекомендуемой скорости). При нормальной переносимости инфузии доза может быть увеличена до терапевтической дозы 1 мг/кг, и скорость инфузии может быть постепенно увеличена по мере переносимости пациента.

Эффект от лечения Фабразимом® на почки может быть снижен у больных с выраженным заболеванием почек. Исследований влияния Фабразима® на репродуктивную функцию не проводилось.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследования не проводились.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 35 мг в количестве, эквивалентном 35 мг r-hαGAL.

Упаковка:

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 35 мг в количестве, эквивалентном 35 мг r-hαGAL, во флаконе из стекла типа I вместимостью 20 мл, укупоренный силиконизированной резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и обжатый пластиковым колпачком.

По 1, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8°С (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте!

Хранение восстановленного и разведенного раствора:

С точки зрения микробиологической безопасности, продукт должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, ответственность за его хранение и условия хранения целиком лежит на использующем его лице, однако данный раствор не должен храниться более 24 часов при температуре 2°С - 8°С в защищенном от света месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛСР-003334/09

Дата регистрации:2009-04-30

Дата переоформления:2023-09-21

Владелец Регистрационного удостоверения:

САНОФИ Б. В. Нидерланды

Производитель:

ДЖЕНЗАЙМ ИРЛАНДИЯ Лимитед Ирландия

Представительство:

САНОФИ РОССИЯ АО Россия

Дата обновления информации: 2024-11-07

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Фабразим® (Fabrazyme®)