Большинство данных по безопасности применения глатирамера ацетата были накоплены на основании применения глатирамера ацетата в дозировке 20 мг/мл в виде ежедневных инъекций. В этом разделе представлены данные, накопленные за время проведения 4-х плацебо-контролируемых клинических исследований по применению глатирамера ацетата в виде п/к инъекций в дозе 20 мг/мл 1 раз в день и 1 плацебо-контролируемого исследования применения глатирамера ацетата в виде п/к инъекций в дозе 40 мг/мл 3 раза в неделю.
Глатирамера ацетат 20 мг/мл (применяется ежедневно)
Наиболее часто в ходе клинических исследований глатирамера ацетата отмечались реакции в месте инъекции. Проведенные плацебо-контролируемые исследования показали, что доля пациентов, сообщивших о данных нежелательных явлениях минимум один раз, составляла 70% для глатирамера ацетата и 37% - для плацебо. Чаще всего в клинических и пострегистрационных исследованиях наблюдались реакции в месте введения: покраснение, боль, уплотнение, зуд, отек, воспаление и гиперчувствительность; и редко: липоатрофии и некроз кожи.
Реакция, ассоциированная, по крайне мере, с одним или более симптомов (вазодилатация, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение или тахикардия), которая проявляется через несколько минут после инъекции, называется немедленной постинъекционной реакцией. По крайне мере один из симптомов указанной реакции наблюдался минимум один раз у 31% пациентов, получавших глатирамера ацетат, по сравнению с 13% пациентов с плацебо.
Все нежелательные реакции, наиболее часто наблюдаемые у пациентов, получавших глатирамера ацетат по сравнению с группой плацебо, представлены ниже.
Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (>1/10000, но <1/1000).
Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, грипп; часто - бронхит, гастроэнтерит, средний отит, Herpes simplex, ринит, периодонтальный абсцесс, вагинальный кандидоз*; нечасто - абсцесс, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фурункулез, пиелонефрит, Herpes zoster.
Новообразования, включая полипы и кисты: часто - доброкачественные новообразования кожи, новообразования; нечасто - рак кожи.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем: часто - лимфаденопатия*, нечасто - лейкоцитоз, лейкопения, спленомегалия, тромбоцитопения, изменение морфологии лимфоцитов.
Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: нечасто - зоб, гипертиреоз.
Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, увеличение массы тела*; нечасто - непереносимость алкоголя, подагра, гиперлипидемия, гипернатриемия, снижение концентрации ферритина в сыворотке крови.
Со стороны психики: очень часто - тревога*, депрессия; часто - нервозность; нечасто - необычные сновидения, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, агрессивность, мания, расстройство личности, суицидальные попытки.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - извращение вкуса, гипертонус мышц, мигрень, нарушения речи, обмороки, тремор*; нечасто - туннельный синдром запястья, когнитивные расстройства, судороги, дисграфия, дислексия, дистония, нарушения моторных функций, миоклонус. неврит, нейромышечная блокада, нистагм, паралич, паралич малоберцового нерва, ступор, дефект полей зрения.
Со стороны органа зрения: часто - диплопия, нарушение зрения*; нечасто - катаракта, повреждение роговицы, сухость склеры и роговицы, кровоизлияние в глаз, птоз век, мидриаз, атрофия зрительного нерва.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто - нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - вазодилатация*; часто - ощущение сердцебиения*, тахикардия*; нечасто - экстрасистолия, синусовая брадикардия, пароксизмальная тахикардия, варикозное расширение вен.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка*; часто - кашель, сезонный ринит; нечасто - апноэ, ощущение удушья, носовое кровотечение, гипервентиляция легких, ларингоспазм, легочные нарушения.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота*; часто - аноректальные нарушения, запор, кариес, диспепсия, дисфагия, недержание каловых масс, рвота*; нечасто - колит, энтероколит, полипоз толстой кишки, отрыжка, язвенная болезнь пищевода, периодонтит, ректальное кровотечение, увеличение слюнных желез.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонение показателей печеночных проб; нечасто - желчнокаменная болезнь, гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь*; часто - экхимоз, гипергидроз, кожный зуд, заболевания кожи*, крапивница; нечасто - ангионевротический отек, контактный дерматит, узловая эритема, кожные узелки.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в спине*; часто - боль в шее; нечасто - артрит, бурсит, боль в боку, мышечная атрофия, остеоартрит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - императивные позывы, поллакиурия, задержка мочи; нечасто - гематурия, нефролитиаз, заболевания мочевыделительного тракта, отклонения от лабораторных норм анализа мочи.
Беременность, послеродовое и перинатальное состояния: нечасто - самопроизвольный аборт.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - нагрубание молочных желез, эректильная дисфункция, пролапс тазовых органов, приапизм, заболевания простаты, отклонение в результатах цитологического исследования шейки матки, нарушение функции яичек, вагинальное кровотечение, вульвовагинальные нарушения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боль в груди*, реакции в месте инъекции* и **, боль*; часто - озноб*, отек лица*, атрофия в месте инъекции***, местные реакции*, периферический отек, отек, лихорадка; нечасто - гипотермия, немедленная постинъекционная реакция, воспаление, киста, похмельный синдром, заболевания слизистых оболочек, поствакцинальный синдром, некроз в месте инъекции.
* Вероятность возникновения таких случаев у пациентов, принимавших глатирамера ацетат составляет более 2% (>2/100) по сравнению с группой плацебо. Нежелательная реакция без знака «*» указывает на разницу, меньшую или равную 2%.
** «Реакции в месте инъекции» (различные виды) включает любые нежелательные явления, возникающие в месте инъекции, за исключением атрофии и некроза, которые приведены отдельно.
*** Относится к локализованной липоатрофии в месте инъекции.
У пациентов с рассеянным склерозом, получавших глатирамера ацетат при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также в период постмаркетингового применения, были зафиксированы редкие (≥1/10 000, но <1/1000) случаи анафилактоидных реакций.
В период постмаркетингового применения глатирамера ацетата были зафиксированы редкие случаи тяжелых повреждений печени (включая печеночную недостаточность и гепатит с желтухой). Большинство случаев тяжелой травмы печени разрешается с прекращением лечения. Повреждения печени происходили от нескольких дней до нескольких лет после начала лечения глатирамера ацетатом.
Глатирамера ацетат а дозировке 40 мг/мл (применяется три раза в неделю)
В двойном слепом, плацебо контролируемом клиническом исследовании, которое продолжалось 12 месяцев, оценивалась безопасность глатирамера ацетата в дозировке 40 мг/мл у 943 пациентов с диагнозом ремиттирующе-рецидивирующий-рассеянный склероз в сравнении с группой плацебо, включавшей 461 пациента.
В целом у пациентов, которые принимали глатирамера ацетат в дозировке 40 мг/мл три раза в неделю, нежелательные реакции в месте инъекции совпадали с теми, которые были отмечены при ежедневном введении глатирамера ацетата в дозировке 20 мг/мл.
В частности, реакции в месте инъекции (РМИ) и немедленные постинъекционные реакции (НПИР) при введении глатирамера ацетата в дозировке 40 мг/мл три раза в неделю наблюдались реже, чем при ежедневных инъекциях глатирамера ацетата в дозировке 20 мг/мл (35,5% по сравнению с 70% для РМИ и 7,8% по сравнению с 31% для НПИР соответственно).
У 36% пациентов при применении глатирамера ацетата в дозировке 40 мг/мл по сравнению с 5% пациентов на фоне приема плацебо наблюдались РМИ. У 8% пациентов, получавших глатирамера ацетат в дозировке 40 мг/мл, по сравнению с 2% пациентов, принимавших плацебо, были выявлены НПИР.
При этом были отмечены несколько специфических нежелательных реакций:
- у пациентов с рассеянным склерозом, получавших глатирамера ацетат в дозировке 20 мг/мл, при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также по результатам постмаркетингового опыта применения в редких случаях (≥1/10 000, но <1/1000) наблюдалась анафилактическая реакция. У пациентов, принимавших глатирамера ацетат в дозировке 40 мг/мл, таких случаев было 0,3% (нечасто: ≥1/1000, но <1/100);
- ни одного случая некроза в месте инъекции выявлено не было;
- у 2,1 % пациентов, получавших глатирамера ацетат в дозировке 40 мг/мл (часто: ≥1/100, но <1/10), наблюдались случаи покраснения кожи и боли в конечностях, которые не выявлялись в случае применения глатирамера ацетат в дозировке 20 мг/мл;
- у одного пациента (0,1%), получавшего глатирамера ацетат в дозировке 40 мг/мл (нечасто: ≥1/1000, но <1/100), наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени и токсический гепатит, которые также редко встречались у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших глатирамера ацетат в дозировке 20 мг/мл в период постмаркетингового наблюдения.
В период постмаркетингового применения глатирамера ацетата в дозировке 40 мг/мл зафиксированы редкие случаи тяжелых поражений печени (включая печеночную недостаточность и гепатит с желтухой). Большинство случаев тяжелых поражений печени разрешались с прекращением лечения. Поражения печени происходили в период от нескольких дней до нескольких лет после начала лечения глатирамера ацетатом в дозировке 40 мг/мл.