Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) являются инфекции мочевыводящих путей. Профиль безопасности препарата ГЛИКСАМБИ сопоставим с профилем безопасности отдельно применяемых линаглиптина и эмпаглифлозина.
HP, представленные в Таблице 1, классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные HP отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином, а также во время клинических исследований препарата ГЛИКСАМБИ и постмаркетинговых наблюдений. Дополнительных HP при применении препарата ГЛИКСАМБИ по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.
Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000); выделяются также HP, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Таблица. 1 HP, отмечавшиеся при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином
| Классификация по органам и системам | Частота | HP |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | часто | Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции1,2 Инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и уросепсис)1,2 Назофарингит3 |
| частота неизвестна | Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)5 |
| Нарушения со стороны иммунной системы | нечасто | Гиперчувствительность3 Ангионевротический отёк4,5 Крапивница4,5 |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | часто | Гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)2 |
| частота неизвестна | Диабетический кетоацидоз5 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | часто нечасто | Повышенное мочевыделение1,2 Дизурия1 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | часто | Кашель3 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | часто | Сыпь4,5 Зуд1 |
| частота неизвестна | Буллезный пемфигоид4 |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | нечасто | Панкреатит3 |
| редко | Изъязвление слизистой оболочки полости рта4 |
| Нарушения со стороны сосудов | нечасто | Дегидратация1,2 |
| Общие расстройства | нечасто | Жажда1 |
| Лабораторные и инструментальные данные | часто | Повышение активности липазы в плазме крови3 Повышение концентрации липидов в плазме крови1 Повышение активности амилазы в плазме крови3 |
| нечасто | Снижение скорости клубочковой фильтрации1,2 Повышение концентрации креатинина в плазме крови1,2 Повышение гематокрита1 |
1 Данные получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина
2 Дополнительная информация приводится в подразделах, приведенных ниже
3 Данные получены на основании анализа опыта применения линаглиптина
4 Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина
5 Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения эмпаглифлозина
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
В клинических исследованиях при применении препарата ГЛИКСАМБИ у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5 %).
В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего препарат ГЛИКСАМБИ, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.
Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина
Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии, а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном ± метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину ± метформин и ± производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние, требующее терапевтического вмешательства)
Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в виде монотерапии, а также в виде комбинации с метформином ± производные сульфонилмочевины и в виде комбинации с пиоглитазоном ± метформин, была небольшой (< 1 %) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, а также в комбинации с инсулином ± метформин ± производное сульфонилмочевины, была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Гипогликемия на фоне применения линаглиптина
Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях, где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9 % по сравнению с плацебо 14,8 %.
Инфекции мочевыводящих путей
В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 9,2 % для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 8,8 % для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7,0 % и 7,2 % соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8 %). Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции
В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 3,1 % для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 3,5 % для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг.
Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4,0 %, в дозе 25 мг: 3,9 %), чем при применении плацебо (1,0 %). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Тяжесть генитальных инфекций была легкой или средней степени, тяжелых инфекций не отмечалось.
Повышенное мочевыделение
В клинических исследованиях частота повышенного мочевыделения при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7 % для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 0,8 % для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг.
Частота повышенного мочевыделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5 %, в дозе 25 мг: 3,3 %), чем в случае применения плацебо (1,4 %). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1 %). Повышенное мочевыделение было преимущественно легкой или средней степени тяжести.
Гиповолемия
В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 0,6 % для дозировки препарата 5 мг + 25 мг и 0,5 % для дозировки препарата 5 мг + 10 мг.
Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6 %, в дозе 25 мг: 0,4 %) и плацебо (0,3 %). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3 %) и плацебо (2,1 %), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3 %).
Повышение концентрации креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации
В клинических исследованиях частота случаев повышения концентрации креатинина в крови и снижения СКФ при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с данными, полученными в клинических исследованиях эмпаглифлозина.
В клинических исследованиях эмпаглифлозина общая частота случаев повышения концентрации креатинина в крови и снижения СКФ была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлозин 10 мг 0,6 %, эмпаглифлозин 25 мг 0,1 %, плацебо 0,5 %; снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0,1 %, эмпаглифлозин 25 мг 0 %, плацебо 0,3 %).
В плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях продолжительностью до 76 недель наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением через 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,01 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением через 12 недель: эмпаглифлозин в дозе - 10 мг -1,34 мл/мин/1,73 м2, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,37 мл/мин/1,73 м2). Эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.