Фармакологические свойства
Дозировка 250 ME: после восстановления 2,5 мл воды для инъекций раствор содержит 100 МЕ/мл албутрепенонакога альфа.
Дозировка 500 ME: после восстановления 2,5 мл воды для инъекций раствор содержит 200 МЕ/мл албутрепенонакога альфа.
Дозировка 1000 ME: после восстановления 2,5 мл воды для инъекций раствор содержит 400 МЕ/мл албутрепенонакога альфа.
Дозировка 2000 ME: после восстановления 5 мл воды для инъекций раствор содержит 400 МЕ/мл албутрепенонакога альфа.
Албутрепенонаког альфа представляет собой очищенный белок, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК посредством гибридного слияния рекомбинантного альбумина с рекомбинантным фактором свертывания IX. Гибридное слияние кДНК альбумина человека с кДНК фактора свертывания IX человека позволяет получать белок в виде отдельного рекомбинантного белка с гарантированной однородностью продукта, избегая химической конъюгации. Фрагмент рекомбинантного фактора IX идентичен аллельной форме Thrl48 фактора IX, полученного из плазмы. Расщепляемый линкер между рекомбинантным фактором IX и молекулами альбумина получают из эндогенного наливного «активационного пептида» в факторе IX.
Фармакодинамика
Препарат Идельвион® является рекомбинантным фактором свертывания крови IX, соединенным с рекомбинантным альбумином, применяемым для лечения гемофилии В у взрослых и детей. Удлинение периода полувыведения албутрепенонакога альфа и усиление системного воздействия достигаются за счет его гибридного слияния с рекомбинантным альбумином. Структурные и функциональные свойства рекомбинантного фактора свертывания крови IX сходны с эндогенным фактором свертывания крови IX. Альбумин - естественный, инертный белок-переносчик в плазме крови с периодом полувыведения около 20 дней. Гибридное слияние рекомбинантного фактора свертывания крови IX с альбумином увеличивает период полувыведения фактора IX. При попадании в сосудистое русло препарат Идельвион® остается интактным до активации фактора IX, альбумин расщепляется, высвобождая активированный фактор IX (фактор IХа), необходимый для нормального свертывания крови.
Гемофилия В - сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови в связи с пониженным уровнем активности фактора IX, приводящее массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При заместительной терапии уровни фактора IX в плазме крови повышаются, обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора и уменьшает эпизоды кровотечений.
Фактор IX активируется под влиянием комплекса фактора VII/тканевого фактора во внешнем пути активации свёртывания крови, также, как и фактор ХIа во внутреннем пути коагуляции. Активированный фактор IX совместно с активированным фактором VIII активирует фактор X. Это, в конечном итоге, способствует превращению протромбина в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин и формируется тромб. Активность фактора IX отсутствует или значительно снижена у пациентов с гемофилией В, поэтому таким пациентам может потребоваться заместительная терапия.
Общая информация о клинической эффективности и безопасности
С целью оценки эффективности лечения и профилактики эпизодов кровотечения было проведено исследование фазы 1/2 препарата Идельвион® у 17 пациентов (в возрасте от 13 до 46 лет). 13 пациентов в группе профилактики получали препарат Идельвион® еженедельно с целью профилактики приблизительно в течение 11 месяцев, 4 пациента в группе лечения по требованию получали препарат Идельвион® при возникновении эпизодов кровотечения. Все 85 случаев кровотечения были успешно устранены с помощью 1-2 доз препарата Идельвион®.
Эффективность препарата Идельвион® оценивали в открытой, неконтролируемой части исследования фазы 2/3, в которой 63 пациента мужского пола, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 до 61 лет, получали препарат Идельвион® в качестве профилактики каждые 7, 10 и/или 14 дней и/или для лечения эпизодов кровотечений по требованию. У всех пациентов была гемофилия В тяжелой (уровень фактора IX <1 %) или умеренной степени (уровень фактора IX ≤ 2 %). Сорок пациентов, ранее получавших лечение, получали препарат Идельвион® в качестве профилактики.
Пациенты, получавшие профилактическое лечение, начинали терапию с дозы 35-50 МЕ/кг один раз в неделю. Подгруппа пациентов была переведена на удлиненные интервалы между введениями препарата (каждые 10 или 14 дней) в рекомендованной дозе 75 МЕ/кг, либо дозу корректировали индивидуально. 21 пациентов, ранее получавших лечение, продолжали получать профилактическое лечение с удлиненными 14-дневными интервалами между введениями препарата дополнительно в течение 98-575 дней (медиана: 386 дней). Из числа данных пациентов 8 (38%) имели, как минимум, один эпизод кровотечения за 14- дневный период профилактики, тогда как при введении препарата с недельными интервалами случаев кровотечений не отмечалось. Медиана среднегодовой частоты кровотечений при 7-дневном профилактическом режиме применения препарата Идельвон® в отношении всех кровотечений составила 0,0 (диапазон 0-6), и при 14-дневном режиме профилактики - 1,08 (диапазон 0-9,1).
Долгосрочная эффективность и безопасность стандартного профилактического лечения была подтверждена в открытом продленном исследовании продолжительностью до 5 лет. В данном исследовании 59 пациентов, ранее получавших лечение в возрасте >12 лет (54 взрослых и 5 подростков) получали препарат Идельвион® с целью профилактики и/или для лечения эпизодов кровотечений по требованию.
Пациенты, получавшие профилактическое лечение, начинали с дозы 35-50 МЕ/кг один раз в неделю или продолжали прием такой дозы. Подгруппа пациентов, переведенных на режим с продленным интервалом терапии (каждые 10, 14 дней или 21 день) в рекомендованной дозе 75 МЕ/кг (10 или 14 дней) или 100 МЕ/кт (21 день). В конце исследования 14 (24%) пациентов, ранее получавших лечение, получали профилактическое лечение с 7-дневным интервалом, 11 (19%), 25 (42%) и 9 (15%) пациентов, ранее получавших лечение, продолжали получать режим с продленным интервалом в 10, 14 дней и 21 день, соответственно. В ходе исследования 2 (18%) пациента, ранее получавших лечение, получавших терапию с 21-дневным режимом, были переведены обратно на режим с более частым применением препарата в связи с увеличением частоты геморрагических осложнений. Расчетная медиана среднегодовой частоты кровотечений при профилактическом лечении препаратом Идельвион® с 7-, 14- и 21-дневным интервалом (все кровотечения) составляла 1,3 случая (диапазон: 0-8 случаев), 0,9 случаев (диапазон: 0-13 случаев) и 0,3 случая (диапазон: 0-5 случаев), соответственно.
Имеющаяся в настоящее время информация поддерживает удлинение интервала между введениями препарата у некоторых пациентов, хотя это может быть связано с повышением риска кровотечений по сравнению с применением препарата с недельными интервалами. Следует отметить, что среднегодовая частота кровотечений не сопоставима между различными концентратами фактора и в различных клинических исследованиях.
Профилактика и контроль кровотечений у пациентов младше 12 лет, ранее получавших лечение
Эффективность препарата Идельвион® изучали в исследовании фазы 3, в котором 27 пациентов, ранее получавших лечение - мальчиков в возрасте 1-10 лет (медиана возраста 6,0 лет), 12 из них в возрасте <6 лет, получали препарат Идельвион8 для профилактики и контроля эпизодов кровотечений. Все 27 пациентов получали еженедельное профилактическое лечение препаратом Идельвион®, в среднем, в течение 13,1 месяцев (9, 18 месяцев).
Из 106 эпизодов кровотечений большинство (94; 88,7%) были купированы с помощью одной инъекции, 103; 97,2% были купированы с помощью 1-2 инъекций. Гемостатическую эффективность при разрешении кровотечения оценивали, как «отличную» или «хорошую» в 96% от всех эпизодов кровотечений.
Долгосрочная эффективность и безопасность стандартного профилактического лечения была подтверждена в открытом продленном исследовании продолжительностью до 5 лет. В исследовании 24 пациента, ранее получавших лечение в возрасте <12 лет, получали препарат Идельвион® с целью профилактики и/или для лечения эпизодов кровотечений по требованию.
Пациенты, получавшие профилактическое лечение, продолжали получать дозу 35-50 МЕ/кг один раз в неделю. Подгруппа пациентов была переведена на режим с продленным интервалом введения (каждые 10 или 14 дней) в рекомендованной дозе 75 МЕ/кг. В конце исследования 17 (71 %) ранее леченных пациентов, получали профилактическое лечение с 7-дневным интервалом, 3 (12%) и 4 (17%) ранее леченных пациентов продолжали получать режим с интервалом, продленным до 10 и 14 дней, соответственно. В ходе исследования 4 (50%) пациента, ранее леченных пациента, получавшие терапию с 14-дневным режимом, были переведены обратно на режим с более частым применением препарата в связи с увеличением частоты геморрагических осложнений. Расчетная медиана среднегодовой частоты кровотечений при профилактическом применении препарата Идельвион® с 7- и 14-дневным интервалом (все кровотечения) составила 2,0 случая (диапазон: 0-14 случаев) и 5,6 случая (диапазон: 0-8 случаев), соответственно.
Периоперационное лечение
Безопасность и эффективность препарата Идельвион® в периоперационных условиях оценивали в двух базовых исследованиях фазы 3 и в долгосрочном расширенном исследовании. Анализ эффективности в соответствии с протоколом включает 30 операций, проведенных у 21 пациента в возрасте от 5 до 58 лет, которым проводили обширные и малые хирургические вмешательства, стоматологические и другие инвазивные хирургические процедуры. Дозу подбирали индивидуально в зависимости от фармакокинетики у пациента и клинического ответа на лечение. При 96,7% (n=29) хирургических вмешательствах препарат вводили однократно болюсно в дозе от 14 до 163 МЕ/кг. Гемостатическую эффективность оценивали, как «отличную» или «хорошую» при всех исследуемых процедурах. В течение 14-дневного послеоперационного периода пациенты получали от 0 до 11 инфузий, общие дозы варьировали от 0 до 444 МЕ/кг.