Определенные виды нежелательных реакций, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, чувство усталости, диплопия), со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота), а также аллергические кожные реакции, встречаются очень часто или часто, особенно в начале лечения препаратом, или при применении чрезмерно высокой первоначальной дозы препарата или при лечении больных пожилого возраста.
Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны центральной нервной системы может быть следствием относительной передозировки препаратом или значительных колебаний концентрации действующего вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторировать концентрацию действующего вещества в плазме крови.
При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: очень часто - ≥ 10, часто - ≥ 1/100 - < 1/10, нечасто - ≥ 1/1000 - < 1/100, редко - ≥ 1/10000 - < 1/1000, очень редко - < 1/10000, в том числе и отдельные сообщения.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - лейкопения;
часто - тромбоцитопения, эозинофилия;
редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты;
очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, вариегатная порфирия, поздняя кожная порфирия, острая перемежающаяся порфирия, ретикулоцитоз, и, возможно, гемолитическая анемия. Во время приема препарата может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Однако, в связи с тем, что эти состояния возникают очень редко, трудно дать количественную оценку риска их возникновения. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4,7 случаев на 1 млн. населения в год, а апластической анемии - 2,0 случая на 1 млн. населения в год.
Нарушения со стороны иммунной системы:
редко - полиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени и деструкцией внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка);
очень редко - асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия. При возникновении указанных выше реакций повышенной чувствительности применение препарата должно быть прекращено.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности крови вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к водной интоксикации (гипонатриемии разведения), сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями;
очень редко - повышение концентрации пролактина крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями как галакторея, гинекомастия; изменения показателей функции щитовидной железы - снижение концентрации L-тироксина крови (свободный тироксин, тироксин, трийодтиронин) и повышение концентрации тиреотропного гормона крови, что обычно не сопровождается клиническими проявлениями; нарушения метаболизма костной ткани (снижение содержания кальция и 25-гидроксихолекальциферола в крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов в крови.
Нарушения со стороны психики:
редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, анорексия, беспокойство, агрессия, ажитация, дезориентация;
очень редко - активация психоза.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - головокружение, атаксия, сонливость, чувство усталости;
часто - головная боль, диплопия, нарушения аккомодации, нарушения зрения (например, затуманивание зрения);
нечасто - аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор (asterixis), мышечная дистония, тики), нистагм;
редко - орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, парез, о
чень редко - вкусовые нарушения, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией.
Нарушения со стороны органа зрения:
часто - нарушение аккомодации (в т.ч. нечеткость зрения);
очень редко - помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
очень редко - расстройства слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.
Нарушения со стороны сердца:
редко - нарушения внутрисердечной проводимости;
очень редко - брадикардия, аритмии, AV блокада с обмороками, хроническая сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни.
Нарушения со стороны сосудов:
редко - повышение или снижение артериального давления;
очень редко - циркуляторный коллапс, тромбофлебит, тромбоэмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
очень редко - реакции гиперчувствительности, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто - тошнота, рвота;
часто - сухость во рту;
нечасто - диарея, запор;
редко - боли в животе;
очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
очень часто - повышение активности гамма-глутаминтрансферазы в крови (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения;
часто - повышение активности щелочной фосфатазы крови;
нечасто - повышение активности трансаминаз в крови;
редко - гепатит холестатичсского, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, деструкция внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, желтуха;
очень редко - гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто - аллергический дерматит, крапивница, которая может быть значительно выраженной;
нечасто - эксфолиативный дерматит, эритродермия;
редко - системная красная волчанка, зуд;
очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), реакции фотосенсибилизации, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, выпадение волос.
Сообщалось о редких случаях гирсутизма, однако причинная взаимосвязь этого осложнения с приемом препарата остается неясной.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
редко - мышечная слабость;
очень редко - нарушение костного метаболизма (снижение содержания кальция и 25- гидрокси-холекальциферола в плазме крови, приводящее к остеомаляции/остеопорозу), артралгии, мышечные боли или судороги.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение концентрации мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
очень редко - расстройство половой функции/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (уменьшение количества сперматозоидов и их подвижности).
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто - повышенная утомляемость.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:
очень часто - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции печеночных ферментов), что обычно не имеет клинического значения;
часто - повышение активности щелочной фосфатазы крови;
нечасто - повышение активности трансаминаз;
очень редко - повышение внутриглазного давления, повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицеридов, изменения показателей функции щитовидной железы - снижение концентрации L-тироксина (свободной и связанной фракции) и трийодтиронина, повышение концентрации тиретропного гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявлениями, повышение концентрации пролактина крови.
Нежелательные явления по данным постмаркетинговых наблюдений (частота неизвестна):
Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса простого герпеса 6 типа.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падение (связанное с атаксией, головокружением, сомноленцией, артериальной гипотензией, спутанностью сознания, седацией, вызванными приемом препарата).
Нарушения со стороны нервной системы: седация, нарушение памяти.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.
Нарушения со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулез, лихеноидный кератоз, онихомадезис.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: переломы.
Лабораторные и инструментальные данные: снижение плотности костной ткани.