К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом Халавен® относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями.
Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической нейропатии.
Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом Халавен®.
Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение активности печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль.
Профиль безопасности комбинации препарата Халавен® с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.
В Таблице 2 представлена частота возникновения побочных эффектов, наблюдаемых у пациентов с раком молочной железы и саркомами мягких тканей, которые получали рекомендованную дозу препарата Халавен® в монотерапии в клинических исследованиях Фазы II и III.
Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10 случаев); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) и редко (≥ 1/10000, < 1/1000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания частоты. Если применимо, приведены общая и суммарная по побочным эффектам 3 и 4 степени частота встречаемости.
Таблица 2.
Системы органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко или частота неизвестна |
Инфекционные и паразитарные заболевания | | Инфекция мочевыводящих путей (8,5%) (G3/4 0,7%) Пневмония (1,6%) (G3/4 1,0%) Кандидоз полости рта Герпес слизистой оболочки полости рта Инфекция верхних дыхательных путей Назофарингит Ринит Опоясывающий лишай | Сепсис (0,5%) (G3/4 0,5%)а Нейтропенический сепсис (0,2%) (G3/4 0,2%) Септический шок (0,2%) (G3/4 0,2%)а | |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения (53,6%) (G3/4 46,0%) Лейкопения (27,9%) (G3/4 17,0%) Анемия (21,8%) (G3/4 3,0%) | Лимфопения (5,7%)(G3/4 2,1%) Фебрильная нейтропения (4,5%) (G3/4 4,4%)а Тромбоцитопения (4,2%) (G3/4 0,7%) | | *Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание кровиb |
Нарушения обмена веществ и питания | Снижение аппетита (22,5%) (G3/4 0,7%)d | Гипокалиемия (6,8%) (G3/4 2,0%) Гипомагниемия (2,8%) (G3/4 0,3%) Обезвоживание (2,8%) (G3/4 0,5%)d Гипергликемия Гипофосфатемия Гипокальциемия | | |
Нарушения психики | | Бессонница Депрессия | | |
Нарушения со стороны нервной системы | Периферическая нейропатияс (35,9%) (G3/4 7,3%) Головная боль (17,5%) (G3/4 0,7%) | Дисгевзия Головокружение (9,0%)(G3/40,4%)d Гипестезия Летаргия Нейротоксичность | | |
Нарушения со стороны органа зрения | | Повышение слезоотделения (5,8%)(G3/4 0,1%)d Конъюнктивит | | |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | | Вертиго Звон в ушах | | |
Нарушения со стороны сердца | | Тахикардия | | |
Нарушения со стороны сосудов | | "Приливы" Тромбоэмболия легочной артерии (1,3%) (G3/4 1,1 %)а | Тромбоз глубоких вен | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Диспноэ (15,2%) (G3/4 3,5%)а Кашель (15,0%) (G3/4 0,5%)d | Орофарингеальная боль Носовое кровотечение Ринорея | Интерстициальные заболевания легких (0,2%) (G3/4 0,1%) | |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота (35,7%) (G3/4 1,1%)d Запор (22,3%) (G3/4 0,7%)d Диарея (18,7%) (G3/4 0,8%) Рвота (18,1%) (G3/4 1,0%) | Боль в животе Стоматит (11,1%) (G3/4 l,0%)d Сухость ротовой полости Диспепсия (6,5%) (G3/4 0,3%)d Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Вздутие живота | Изъязвление слизистой оболочки ротовой полости Панкреатит | |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | | Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) (7,7%)(G3/4 1,4%)d Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (7,6%)(G3/4 1,9%)d Повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (1,7%) (G3/4 0,9%)d Гипербилирубинемия (1,4%)(G 3/4 0,4%) | Гепатотоксичность (0,8%) (G3/4 0,6%) | |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Алопеция | Сыпь (4,9%)(G3/40,1%) Зуд (3,9%) (G3/4 0,1 %)d Поражение ногтей Ночная потливость Сухость кожи Эритема Гипергидроз Ладонно-подошвенная эритродизестезия (1,0%) (G3/4 0,1%)d | Ангионевротический отек | **Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролизb |
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани | Артралгия и миалгия (20,4%) (G3/4 1,0%) Боль в спине (12,8%) (G3/4 1,5%) Боль в конечностях (10,0%) (G3/4 0,7%)d | Боль в костях (6,7%) (G3/4 1,2%) Мышечный спазм (5,3%) (G3/4 0,1%)d Мышечно-скелетная боль и боль в груди Мышечная слабость | | |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | | Дизурия | Гематурия Протеинурия Почечная недостаточность | |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Утомляемость / астения (53,2%) (G3/4 7,7%) Лихорадка (21,8%) (G3/4 0,7%) | Воспаление слизистых оболочек (6,4%) (G3/4 0,9%)d Периферический отек Боль Озноб Боль в груди Гриппоподобный синдром | | |
Лабораторные и инструментальные данные | Снижение массы тела (11,4%) (G3/4 0,4%)d | | | |
а Включая случаи 5-ой степени.
b Спонтанные сообщения.
с Включая термины: периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, полинейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия.
d Только степень 3.
* Редко.
** Частота неизвестна.
В целом, препарат Халавен® имеет схожий профиль безопасности при применении при раке молочной железы и при саркомах мягких тканей.
Дополнительная информация по некоторым побочным эффектам
Нейтропения
Наблюдавшаяся нейтропения была обратимой и некумулятивной. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (АЧН < 0,5 х 109/л) составило 8 дней.
В исследовании EMBRACE снижение числа нейтрофилов до значений < 0,5 х 109/л, длящееся более 7 дней, встречалось в 13% случаев.
При саркомах мягких тканей сообщения о нейтропении, возникшей в ходе лечения встречались реже (37,4% случаев), чем при раке молочной железы (57,9% случаев). Всего нейтропения вместе с патологически измененными нейтрофилами встречалась с частотой 76% и 84,3% соответственно. Медиана длительности терапии составила 12,0 недель для пациентов с саркомами мягких тканей и 15,9 недель для пациентов с раком молочной железы.
Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении, нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом. Среди 1963 пациентов с саркомами мягких тканей и раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах в ходе клинических исследований наблюдалось по одному летальному случаю нейтропенического сепсиса (0,1%) и фебрильной нейтропении (0,1%), а также 3 летальных случая сепсиса (0,2%) и один случай септического шока (0,1%).
При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог. В двух клинических исследованиях Фазы 3 (Исследование 305 и 301) Г-КФС получали 18% и 13% пациентов соответственно. В исследовании фазы 3 у пациентов с саркомами мягких тканей Г-КСФ получали 26% пациентов.
Нейтропения приводила к прекращению участия в исследовании менее 1% пациентов, получающих эрибулин.
Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови
Сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом.
Периферическая нейропатия
Среди 1559 пациентов с раком молочной железы наиболее частым побочным явлением, приводящим к отмене терапии эрибулином, была периферическая нейропатия (3,4%). Медиана до появления периферической нейропатии 2 степени составила 12,6 недель (после 4 циклов). У 2 из 404 пациентов с саркомами мягких тканей периферическая нейропатия привела к отмене терапии эрибулином. Медиана до появления периферической нейропатии 2 степени составила 18,4 недель.
Развитие периферической нейропатии степени 3 и 4 возникало у 7,4% пациентов с раком молочной железы и у 3,5% пациентов с саркомами мягких тканей. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с нейропатией, имевшейся до начала терапии препаратом Халавен®, не было большего риска развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической нейропатии до начала терапии препаратом Халавен®.
У пациентов с раком молочной железы с предшествующей периферической нейропатией 1 или 2 степени частота возникновения периферической нейропатии 3 степени при лечении препаратом Халавен® составляла 14%.
Гепатотоксичностъ
У некоторых пациентов наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов в начале лечения эрибулином (чаще всего в 1-2 циклах). Хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению эрибулином, о гепатотоксичности также сообщалось.
Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
Среди 1559 пациентов с раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах 283 (18,2%) были старше 65 лет. В исследовании на 404 пациентах с саркомами, 90 пациентов (22,3%), получавших эрибулин были старше 65 лет. Профиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю безопасности препарата у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. Специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет.
Пациенты с печеночной недостаточностью
При активности АЛТ или ACT, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.
Извещение о нежелательных реакциях
Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.