Иммуноглобулин человека нормальный содержит преимущественно иммуноглобулин G (IgG) с широким спектром антител к инфекционным агентам.
Иммуноглобулин человека нормальный содержит антитела класса IgG, присутствующие в нормальной популяции. Как правило, препарат производят из объединенной плазмы крови, полученной не менее чем от 1000 доноров. Распределение подклассов IgG примерно соответствует их распределению в нормальной плазме человека. Оптимальные дозы лекарственного препарата Хайцентра® могут восстановить патологически низкую концентрацию IgG до нормального значения и тем самым нормализовать способность организма к защите от инфекций.
Первичные иммунодефициты (ПИДы).
В европейском основном проспективном открытом неконтролируемом мульти центровом исследовании 51 пациент с первичными иммунодефицитами в возрасте от 3 до 60 лет получал лечение препаратом Хайцентра® на протяжении 41 недели. Средняя доза при применении один раз в неделю составила 0,12 г/кг массы тела. В ходе исследования были достигнуты устойчивые минимальные уровни IgG при средних концентрациях 7,99-8,25 г/л. Суммарно пациенты получили 1831 еженедельную инфузию препарата Хайцентра®.
В проспективном открытом неконтролируемом мультицентровом исследовании, проведенном в США, 49 пациентов с первичными иммунодефицитами в возрасте от 5 до 72 лет получали лечение препаратом Хайцентра® в течение периода времени продолжительностью до 15 месяцев. Средняя доза, применяемая еженедельно, составила 0,23 г/кг массы тела. В ходе исследования были достигнуты устойчивые минимальные уровни IgG со средней концентрацией 12,53 г/л. Пациенты получили в общей сложности, 2264 еженедельных инфузий препарата Хайцентра®.
Во время проведения клинических исследований препарата не было зарегистрировано случаев возникновения серьезных бактериальных инфекций.
Для оценки безопасности и переносимости более высоких скоростей введения препарата ручным методом и с помощью инфузионной помпы было проведено открытое многоцентровое нерандомизированное исследование IV фазы в параллельных группах HILO («оптимизация товарного знака Хайцентра®»), в ходе которого 49 пациентам с ПИД в возрасте 2-75 лет вводили препарат Хайцентра® как минимум в течение 12 недель (11 детей в возрасте от 2 до < 18 лет, 35 взрослых пациентов в возрасте от 18 до 65 лет и 3 пожилых пациента в возрасте > 65 лет). Пациентам первой группы исследования вводили препарат Хайцентра® путем ручного введения (n = 16) в количестве 2- 7 инфузий в неделю со скоростями введения 30, 60 и 120 мл/час/участок. Пациенты первой группы исследования получали препарат Хайцентра® путем введения с помощью инфузионной помпы (n = 18); еженедельные инфузии препарата Хайцентра® вводили со скоростями введения 25, 50, 75 и 100 мл/час/место введения. У пациентов третьей группы дополнительно проводили анализ характеристик инфузионного введения доз препарата Хайцентра® в объеме 25,40 и 50 мл/место введения (n = 15). Во всех трех группах каждый показатель инфузии применяли в течение 4 недель, после чего пациенты, успешно перенесшие требуемое минимальное количество допустимых инфузий, могли переходить на следующий, более высокий, уровень инфузии.
В качестве первичной конечной точки выбирали процент пациентов, отвечающих на повышение объема инфузии.
| Группа | Показатель инфузии и процент пациентов, ответивших на лечение (%) |
| 1. скорость потока (ручное введение) | 30 мл/час/ участок | 60 мл/час/ участок | 120 мл/час/ участок | |
| 100,0% | 100,0% | 87,5 % | |
| 2. скорость потока (инфузионная помпа) | 25 мл/час/ участок | 50 мл/час/ участок | 75 мл/час/ участок | 100 мл/час/ участок |
| 77,8 % | 77,8 % | 66,7 % | 61,1 % |
| 3. объем (инфузионная помпа) | 25 мл/ участок | 40 мл/ участок | 50 мл/ участок | - |
| 86,7 % | 73,3 % | 73,3 % | - |
Пациентами, ответившими на лечение, считали: в группе введения с помощью инфузионной помпы - пациентов, перенесших 3 и более из 4 допустимых инфузий для каждого показателя инфузии; в группе ручного введения - пациентов, перенесших 60 % и более допустимых инфузий для каждого показателя инфузии. Инфузию считали допустимой при достижении 95 % и более от планируемого значения скорости потока на объем в 1 месте введения и более.
В целом, отношение количества инфузий без серьезных местных реакций к общему количеству инфузий (переносимость) составило ≥ 0,98 во всех группах для каждого показателя инфузии. Клинически значимых различий между минимальными концентрациями сывороточного IgG в 1 день исследования и в конце исследования ни у одного из пациентов отмечено не было.
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП)
Безопасность, эффективность и переносимость препарата Хайцентра® у пациентов с ХВДП оценивали в исследовании PATH («полинейропатия и лечение препаратом Хайцентра®») - многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, плацебо- контролируемом исследовании III фазы в параллельных группах. 172 взрослых пациента с подтвержденным или подозреваемым диагнозом ХВДП, ранее получавшие лечение внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ), были рандомизированы в группы: препарат Хайцентра® 0,2 г/кг массы тела, препарат Хайцентра® 0,4 г/кг массы тела или плацебо. Следующие 24 недели за пациентами вели наблюдение. Средняя длительность лечения препаратом Хайцентра® составила 118,9 дней в группе 0,2 г/кг массы тела и 129 дней в группе 0,4 г/кг массы тела (максимальная длительность лечения - до 167 и до 166 дней в каждой группе соответственно). В основном пациентам параллельно вводили препарат в 4 различных участка (максимальное количество параллельных участков введения составило 8). В общей сложности, в группе плацебо 57 пациентов получили 1514 инфузии, в группе препарата Хайцентра® 0,2 г/кг 57 пациентов получили 2007 инфузий, а в группе препарата Хайцентра® 0,4 г/кг 58 пациентов получили 2218 инфузий (итого 5739 инфузий).
В качестве первичной конечной точки эффективности выбирали процент пациентов, у которых было зарегистрировано повторное возникновение ХВДП (увеличение балла INCAT (причины и лечение воспалительной нейропатии) на ≥ 1 пункт относительно исходного уровня) или которые по любой другой причине выбывали из исследования в период лечения препаратом Хайцентра®.
Обе дозы препарата Хайцентра® показали превосходство над плацебо в отношении первичной конечной точки. Доля пациентов с рецидивом ХВДП или выбывавших из исследования по другим причинам в группе плацебо составила 63,2 %, а в группах препарата Хайцентра® она была достоверно ниже: 32,8 % для дозы 0,4 г/кг массы тела и 38,6 % для дозы 0,2 г/кг массы тела (р < 0,001 или р < 0,007 соответственно). Если брать во внимание только рецидивы ХВДП, частота случаев составила 19,0% для дозы препарата Хайцентра® 0,4 г/кг массы тела и 33,3 % для дозы 0,2 г/кг массы тела, в то время как для плацебо частота составила 56,1 % (р < 0,001 или р = 0,012 соответственно). Вместе с тем же, за период лечения до 24 недель препарат Хайцентра® предотвращал рецидив заболевания у 81 % и 67 % пациентов в группах 0,4 г/кг массы тела и 0,2 г/кг массы тела соответственно, а в группе плацебо заболевание не возникало повторно у 44 % пациентов.
Оценивали также время до рецидива ХВДП (рис. 1), а соответствующие значения вероятности рецидива ХВДП по оценке по методу Каплана-Мейера были следующими: плацебо - 58,8 %, Хайцентра® 0,2 г/кг массы тела - 35,0 %, Хайцентра® 0,4 г/кг массы тела - 22,4 %. Отношения рисков (95 % ДИ) для низкой и высокой дозы в сравнении с плацебо составили 0,48 (0,27; 0,85) и 0,25 (0,12; 0,49) соответственно.
Различия между дозами препарата Хайцентра® 0,2 г/кг массы тела и 0,4 г/кг массы тела не были статистически значимыми.
Рисунок 1. График Каплана-Мейера: время до рецидива ХВДП
Показатели эффективности (балл INCAT, средняя сила захвата и суммарный балл Совета медицинских исследований (MRC)) у пациентов в обеих группах препарата Хайцентра® оставались стабильными, а у пациентов в группе плацебо они снижались с течением времени. Пациенты в группе высокой дозы препарата Хайцентра® имели стабильный центильный балл по шкале инвалидизации на основе модели Раша (R-ODS). Пациенты в группах обеих доз препарата Хайцентра® имели стабильные электрофизиологические показатели.
В многоцентровом открытом 48-недельном продолженном исследовании III фазы участвовали 82 пациента с ХВДП из исследования PATH. В исследовании с продолжением терапии изучали долгосрочную безопасность и эффективность поддерживающей терапии препаратом Хайцентра® в двух недельных дозах - 0,2 г/кг массы тела и 0,4 г/кг массы тела. Исследование имело такой дизайн, что один пациент мог получить за время исследования обе дозы; в период оценки эффективности 72 пациента получили дозы 0,4 г/кг, а 73 пациента - дозы 0,2 г/кг. Средняя продолжительность периода оценки эффективности составила 125,8 дней (диапазон: 1-330) для дозы 0,2 г/кг массы тела и 196,1 дней (диапазон: 1-330) для дозы 0,4 г/кг массы тела. У пациентов, которые получали дозу 0,4 г/кг массы тела в базовом исследовании PATH и завершившими его без повторного возникновения заболевания, а в исследовании продления получали такую же дозу, частота повторного возникновения заболевания составила 5,6 % (1/18 пациентов). Из всех пациентов, получавших в исследовании с продолжением терапии PATH дозу 0,4 г/кг массы тела, у 9,7 % (7/72 пациентов) заболевание возникало повторно. У пациентов, которые получали дозу 0,2 г/кг массы тела в базовом исследовании PATH и завершили его без повторного возникновения заболевания, а в исследовании с продолжением терапии получали такую же дозу, частота повторного возникновения заболевания составила 50 % (3/6 пациентов). Из всех пациентов, получавших в продолженном исследовании PATH дозу 0,2 г/кг массы тела, у 47,9 % (35/73 пациентов) заболевание возникало повторно. Для пациентов, которые завершили исследование PATH с дозой 0,4 г/кг или 0,2 г/кг массы тела, понижение дозы с течением времени оказалось возможным в 67,9% случаев (19/28 пациентов) без рецидива заболевания; у всех 9 пациентов, у которых заболевание возникло повторно, состояние нормализовалось в течение 4 недель лечения дозой 0,4 г/кг массы тела. У пациентов без рецидива заболевания в данном исследовании продления сила захвата, суммарный балл MRC и центильный балл R-ODS оставались стабильными относительно исходного значения.
Применение у детей и подростков
Безопасность и эффективность препарата Хайцентра® определяли у детей в возрасте от 2 до 18 лет. Применение лекарственного препарата Хайцентра® было оценено у 68 детей с ПИД в возрасте от 2 до <12 лет и у 57 детей с ПИД в возрасте от 12 до < 18 лет. Различия фармакокинетических показателей, профилей безопасности и эффективности относительно взрослых пациентов отсутствовали. Отсутствуют специфические требования по режиму дозирования для детей для достижения необходимых уровней сывороточного IgG. Не было отмечено различий по фармакодинамическим параметрам в исследованиях у взрослых и детей с ПИД.
Клинических исследований эффективности препарата Хайцентра® у детей с ХВДП младше 18 лет не проводили.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов с ПИД возрастом старше 65 лет и в возрасте от 18 до 65 лет различий в безопасности и эффективности в целом не наблюдали. В клинических исследованиях препарат Хайцентра® оценивали с участием 13 пациентов старше 65 лет с ПИД.
У пациентов с ХВДП в возрасте старше 65 лет и в возрасте от 18 до 65 лет различий в безопасности и эффективности в целом не наблюдали. В клинических исследованиях препарат Хайцентра® получал 61 пациент старше 65 лет с ХВДП.