Эдоксабан характеризуется быстрым развитием фармакодинамических эффектов - в течение 1-2 часов после приема, что соответствует пиковой экспозиции эдоксабана (Сmax). Фармакодинамические эффекты, измеряемые при помощи анализа анти-Ха активности, являются прогнозируемыми и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана. В результате ингибирования фактора Ха (ФХа) эдоксабан увеличивает время свертывания по результатам таких тестов как протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей свертывания ожидаются при применении терапевтических доз, однако они невелики, очень вариабельны и, таким образом, они не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.
Эффекты в отношении маркеров свертывания при переходе с ривароксабана, дабигатрана или апиксабана на эдоксабан
В клинико-фармакологических исследованиях здоровые добровольцы получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки или апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки с последующим однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 4-й день. Измерялся эффект в отношении ПВ и других маркеров свертывания крови (например, анти-ФХа, АЧТВ). Значение ПВ после перехода на эдоксабан в "день 4" было эквивалентно соответствующему значению в "день 3" приема ривароксабана и апиксабана. При приеме эдоксабана после предшествующей терапии дабигатраном наблюдалась более высокая активность АЧТВ по сравнению с соответствующим значением после приема только эдоксабана. Предполагается, что это обусловлено остаточным эффектом дабигатрана, тем не менее, данные отклонения не сопровождались увеличением времени кровотечения.
На основании этих данных при переходе с перечисленных выше антикоагулянтов на эдоксабан первую дозу эдоксабана можно принять в планируемое время приема следующей дозы ранее применявшегося антикоагулянта (см. раздел "Способ применения и дозы").
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсультов и системных эмболических осложнений
В многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах (ENGAGE AF-TIMI 48) 21 105 пациентов со средним баллом CHADS2 (хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, инсульт) = 2,8 были рандомизированы в группы эдоксабана 30 мг один раз в сутки, эдоксабана 60 мг один раз в сутки или варфарина. У пациентов в обеих терапевтических группах эдоксабана снижали дозу в 2 раза при наличии по крайней мере одного из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (КлКр) 30-50 мл/мин), низкая масса тела (≤60 кг) или сопутствующее применение определенных ингибиторов Р-гликопротеина (верапамил, хинидин, дронедарон).
Первичная конечная точка оценки эффективности была комбинированной и включала инсульты и системные эмболические осложнения (СЭО). Вторичные конечные точки эффективности были следующими: комбинированная конечная точка, включавшая инсульты, СЭО и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин; большие сердечно-сосудистые события (МАСЕ), включающие нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт, нефатальные СЭО и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин или кровотечения; комбинированная конечная точка, включавшая инсульт, СЭО и смерть вследствие любых причин.
Медиана длительности применения исследуемого препарата в терапевтических группах эдоксабана 60 мг и 30 мг составляла 2,5 года (медиана наблюдения - 2,8 года).
В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 группа эдоксабана в дозе 60 мг не уступала группе варфарина по результатам анализа в модифицированной популяции всех рандомизированных пациентов, получавших по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата (mITT), с верхней границей 97,5% доверительного интервала (ДИ) ниже предварительно установленного предела "не меньшей эффективности", равного 1,38. В группе варфарина медиана TTR (время поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0) составила 68,4%.
В период лечения mITT подтвержденный инсульт или СЭО произошли у 182 пациентов в группе 60 мг эдоксабана (1,18% в год) и у 232 пациентов в группе варфарина (1,50% в год). По сравнению с пациентами, получавшими варфарин, отношение рисков (ОР) в группе эдоксабана 60 мг составило 0,79 (97,5% ДИ: 0,63, 0,99, р<0,0001 для "не меньшей эффективности").
По данным анализа подгрупп у пациентов из группы 60 мг, у которых доза была снижена до 30 мг (вследствие массы тела ≤60 кг, умеренного нарушения функции почек или сопутствующего применения специфичных ингибиторов Р-гликопротеина), частота событий составила 2,29% в год для первичной конечной точки по сравнению с частотой событий 2,66% в год у пациентов из группы варфарина [ОР (95% ДИ): 0,86 (0,66, 1,13)].
Результаты оценки эффективности в заданных основных подгруппах (со снижением дозы в необходимых случаях), включая возраст, массу тела, пол, статус функции почек, инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в анамнезе, сахарный диабет и ингибиторы Р-гликопротеина, в целом соответствовали основным результатам оценки эффективности в общей популяции, изучавшейся в этом исследовании.
В отношении первичной конечной точки (инсульт/СЭО) в подгруппах, выделенных на основании функции почек, между группами эдоксабана и варфарина выявлены статистически значимые различия (значение р=0,0042; mITT, весь период исследования); в обеих группах эдоксабана и варфарина наблюдалось снижение частоты ишемического инсульта/СЭО по мере увеличения клиренса креатинина. Результаты оценки вторичных конечных точек в подгруппах, выделенных на основании функции почек, соответствовали результатам анализа первичной конечной точки.
По данным сравнения частоты заданных комбинированных конечных точек между группой эдоксабана 60 мг и варфарина ОР (99% ДИ) для инсультов, СЭО и смерти от сердечно¬сосудистых причин составляло 0,87 (0,76, 0,99), для больших сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) - 0,89 (0,78, 1,00) и для инсультов, СЭО и смерти от любых причин - 0,90 (0,80, 1,01).
Безопасность у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ) в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48
Первичная конечная точка безопасности представляла собой большие кровотечения.
У пациентов в группе эдоксабана 60 мг отмечалось существенно меньше эпизодов кровотечения для всех категорий кровотечений (большие кровотечения, клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории "больших" и любые подтвержденные кровотечения) по сравнению с варфарином.
В группе эдоксабана 60 мг наблюдалось статистически значимое снижение риска больших кровотечений по сравнению с группой варфарина (2,75% и 3,43% в год соответственно) [ОР (95% ДИ): 0,80 (0,71, 0,91); р=0,0009]. Подобное преимущество наблюдалось в группе эдоксабана 60 мг по сравнению с группой варфарина в подгруппе пациентов с внутричерепными кровоизлияниями (ВЧК; включали первичный геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, эпи-/субдуральное кровоизлияние и ишемический инсульт с обширной геморрагической трансформацией) (0,39% и 0,85% в год соответственно) [ОР (95% ДИ): 0,47 (0.34, 0,63); р<0,0001]. Также в группе эдоксабана 60 мг по сравнению с группой варфарина отмечалось статистически значимое снижение частоты летальных кровотечений (0,21% и 0,38%) [ОР (95% ДИ): 0,55 (0,36, 0,84); р=0,0059 для превосходства], преимущественно вследствие снижения частоты летальных ВЧК [ОР (95% ДИ): 0,58 (0,35, 0,95); р=0,0312].
В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 у пациентов с ФПНЭ в подгруппах, выделенных на основании клиренса креатинина, оценивались большие, летальные и внутричерепные кровотечения. По мере увеличения клиренса креатинина наблюдалось снижение частоты больших, летальных и внутричерепных кровотечений, как в группе эдоксабана, так и в группе варфарина.
В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 отмечалось статистически значимое снижение частоты событий, входящих в комбинированную конечную точку (первый инсульт, СЭО, большое кровотечение или смерть от любых причин в зависимости от того, что наступало раньше; популяция mITT, весь период исследования) в пользу эдоксабана, ОР (95% ДИ): 0,89 (0,83, 0,96); р=0,0024, по данным сравнения терапевтической группы эдоксабана 60 мг с варфарином.
Терапия тромбоза глубоких вен (ТГВ), терапия тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
В рандомизированном, двойном слепом исследовании для подтверждения эффективности и безопасности эдоксабана при его применении для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (исследование Hokusai-VTE) 8292 пациента были рандомизированы в группу первоначальной терапии гепарином (эноксапарином или нефракционированным гепарином) с последующим переходом на эдоксабан в дозе 60 мг один раз в сутки или группу препарата сравнения (первоначальная терапия гепарином параллельно с варфарином с титрацией до целевого МНО 2,0-3,0, а затем переход на монотерапию варфарином). Длительность лечения составляла от 3 до 12 месяцев.
Первичная конечная точка эффективности представляла собой рецидив ВТЭ с клиническими проявлениями, что определялось как комбинированная конечная точка, включавшая рецидив ТГВ с клиническими проявлениями, нефатальную ТЭЛА с клиническими проявлениями и фатальную ТЭЛА у пациентов в течение 12 месяцев исследования. Вторичной конечной точкой эффективности была комбинированная клиническая конечная точка, включавшая рецидив ВТЭ и смерть вследствие любых причин.
Эдоксабан в дозе 30 мг один раз в сутки применялся у пациентов с одним или несколькими из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (КлКр 30-50 мл/мин), масса тела ≤60 кг; сопутствующее применение определенных ингибиторов Р-гликопротеина.
В данном исследовании была продемонстрирована по крайней мере "не меньшая эффективность" эдоксабана по сравнению с варфарином в отношении первичной конечной точки эффективности, рецидивов ВТЭ, которые были зарегистрированы у 130 из 4118 пациентов (3,2%) в группе эдоксабана по сравнению со 146 из 4122 пациентов (3,5%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,89 (0,70, 1,13); р<0,0001 для "не меньшей эффективности"]. У пациентов с ТЭЛА (с ТГВ или без него) рецидивы ВТЭ были зарегистрированы у 47 (2,8%) пациентов, получавших эдоксабан и у 65 (3,9%) пациентов, получавших варфарин [ОР (95% ДИ): 0,73 (0,50, 1,06)].
Среди пациентов со снижением дозы до 30 мг в сутки (преимущественно вследствие низкой массы тела или функции почек), у 15 (2,1%) участников из группы эдоксабана и у 22 (3,1%) участников из группы варфарина были зарегистрированы рецидивы ВТЭ [ОР (95% ДИ): 0,69 (0,36, 1,34)].
События вторичной комбинированной конечной точки, включавшей рецидив ВТЭ и общую смертность, были зарегистрированы у 138 участников (3,4%) в группе эдоксабана и 158 (3,9%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,87 (0,70, 1,10)].
Результаты оценки эффективности в заданных основных подгруппах (со снижением дозы в необходимых случаях), включая возраст, массу тела, пол, состояние функции почек, в целом соответствовали основным результатам оценки эффективности в общей популяции, изучавшейся в этом исследовании.
Безопасность у пациентов с ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА) в исследовании Hokusai-VTE
Было выявлено статистически значимое снижение риска первичной конечной точки по безопасности при применении эдоксабана (клинически значимые кровотечения, включавшие большие кровотечения, или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории "больших"), которые были зарегистрированы у 349 из 4118 пациентов (8,5%) в группе эдоксабана и у 423 из 4122 пациентов (10,3%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,81 (0,71, 0,94); р=0,004]).
По данным анализа подгрупп среди пациентов со снижением дозы до 30 мг (вследствие массы тела ≤60 кг, умеренного нарушения функции почек или сопутствующего применения ингибиторов Р-гликопротеина), у 58 (7,9%) пациентов из группы эдоксабана, и у 92 (12,8%) пациентов из группы варфарина были зарегистрированы большие кровотечения или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории "больших" [ОР (95% ДИ): 0,62 (0,44, 0,86)].
В исследовании Hokusai-VTE отношение рисков для событий общего показателя клинических результатов (рецидив ВТЭ, большое кровотечение или смерть вследствие любых причин; популяция mITT, весь период исследования) (95% ДИ) составило 1,00 (0,85, 1,18) при сравнении эдоксабана с варфарином.
Пациенты, которым показана кардиоверсия
Было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование со слепой оценкой конечных точек (ENSURE-AF), в которое было включено 2199 пациентов (принимавшие пероральные антикоагулянты впервые или леченные ранее) с ФПНЭ, у которых была запланирована кардиоверсия. Целью исследования являлась оценка эффективности применения эдоксабана 60 мг один раз в сутки по сравнению с эноксапарином/варфарином для поддержания терапевтического МНО от 2,0 до 3,0 (рандомизация 1:1), средним временем поддержания терапевтического диапазона было 70,8%. При наличии одного или нескольких из перечисленных клинических факторов: умеренная почечная недостаточность (КлКр 30-50 мл/мин), низкая масса тела (≤60 кг), сопутствующая терапия определенными ингибиторами Р-гликопротеина - пациенты получали эдоксабан в суточной дозе 30 мг. У большинства пациентов в подгруппах, получавших эдоксабан и варфарин, была выполнена кардиоверсия (83,7% и 78,9% соответственно) или произошло самостоятельное восстановление ритма (6,6% и 8,6% соответственно). Были выполнены кардиоверсия с чреспищеводной эхокардиографией (в течение 3 дней после начала терапии) или традиционная кардиоверсия (после, как минимум, 21-дневной предшествующей терапии). Пациенты продолжали лечение в течение 28 дней после проведения кардиоверсии.
Первичная конечная точка эффективности представляла собой комбинированную конечную точку, включающую все инсульты, СЭО, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, смерть вследствие инфаркта миокарда. Всего наблюдалось 5 событий (0,5%, 95% ДИ: 0,15%-1,06%) у пациентов в группе эдоксабана (N=1095) и 11 (1,0%, 95% ДИ: 0,50%-1,78%) событий в группе, принимавших варфарин (N= 1104); отношение шансов (ОШ) 0,46 (95% ДИ 0,12-1,43). Первичная конечная точка безопасности представляла собой комбинированную конечную точку, включающую большие кровотечения или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории "больших". Всего наблюдалось 16 событий (1,5%, 95% ДИ: 0,86% - 2,42%) в группе пациентов, принимавших эдоксабан (N=1067) и 11 событий (1,0%, 95% ДИ: 0,51% - 1,81%) в группе пациентов, принимавших варфарин (N=1082); ОШ 1,48 (95% ДИ 0,64-3,55).
Это исследование продемонстрировало низкое число больших кровотечений и клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории "больших", и тромбоэмболии в обеих группах лечения при кардиоверсии.