Механизм действия
Препарат Локелма - неабсорбирующийся, неполимерный неорганический порошок с однородной микропористой структурой, преимущественно захватывает калий в обмен на катионы водорода и натрия. Препарат Локелма in vitro высокоселективен в отношении ионов калия, даже в присутствии других катионов, таких как катионы кальция и магния.
Препарат Локелма захватывает калий на протяжении всего желудочно-кишечного тракта и уменьшает концентрацию свободного калия в просвете желудочно-кишечного тракта, таким образом снижая концентрацию калия в сыворотке крови и увеличивая экскрецию калия с фекалиями, что приводит к разрешению гиперкалиемии.
Фармакодинамика
Препарат Локелма снижает концентрацию калия в сыворотке крови уже через 1 час после приема внутрь, и концентрация калия в сыворотке крови продолжает снижаться в течение 48-часового периода лечения. Натрия циркония циклосиликат не оказывает влияния на концентрации кальция, магния и натрия в сыворотке крови. У пациентов, не продолжающих лечение, концентрация калия повышается. Существует тесная взаимосвязь между исходной концентрацией калия в сыворотке и величиной эффекта; у пациентов с более высокой исходной концентрацией калия в сыворотке крови отмечают более значительное снижение концентрации калия в сыворотке крови.
В исследовании у здоровых добровольцев, получавших препарат Локелма 5 г или 10 г один раз в сутки в течение четырех дней, дозозависимое снижение концентрации калия в сыворотке крови и общей экскреции калия с мочой сопровождалось средним увеличением экскреции калия с фекалиями. Статистически значимых изменений экскреции натрия с мочой не наблюдалось.
Также было показано, что препарат Локелма связывает аммоний in vitro и in vivo, таким образом выводя аммоний и повышая уровень бикарбоната в сыворотке крови. У пациентов, получавших препарат Локелма, наблюдали увеличение уровня бикарбоната на 1,1 ммоль/л при приеме 5 г один раз в сутки, на 2,3 ммоль/л при приеме 10 г один раз в сутки и на 2,6 ммоль/л при приеме 15 г один раз в сутки по сравнению со средним увеличением на 0,6 ммоль/л у пациентов, принимавших плацебо. Препарат Локелма продемонстрировал снижение уровня альдостерона в сыворотке крови (диапазон: -30% до -31%) по сравнению с группой плацебо (+14%). Влияния на систолическое и диастолическое артериальное давление не отмечено.
Кроме того, отмечено среднее снижение азота мочевины крови в группах препарата в дозе 5 г (-1,1 мг/дл) и 10 г (-2,0 мг/дл) три раза в сутки по сравнению с небольшим средним повышением показателя в группе плацебо (0,8 мг/дл) и в группе приема препарата Локелма в низкой дозе (0,3 мг/дл).
Клиническая эффективность
Калийснижающее действие препарата Локелма было продемонстрировано в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с гиперкалиемией. Препарат Локелма снижал концентрацию калия в сыворотке и поддерживал нормальную концентрацию калия в сыворотке независимо от причины гиперкалиемии, возраста, пола, расы, сопутствующего заболевания или сопутствующего применения ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Двухфазное, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
В этом исследовании у 753 пациентов с гиперкалиемией (исходное среднее значение 5,3 ммоль/л) препарат Локелма показал дозозависимое снижение концентрации калия в сыворотке крови при приеме в дозах 2,5 г, 5 г и 10 г в течение нескольких часов после первой дозы. Статистически значимое снижение концентрации калия наблюдалось спустя 1 час после первого приема препарата Локелма в дозе 10 г. Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило -0,7 ммоль/л и 86% пациентов достигали нормальных значений концентрации калия в течение 48 часов при приеме препарата в дозе 10 г три раза в сутки.
В поддерживающей фазе исследования были достигнуты предварительно определенные конечные точки эффективности при приеме доз 2,5 г, 5 г и 10 г один раз в сутки при сравнении с соответствующей им группой плацебо. Эффективность была сопоставимой в предварительно определенных подгруппах пациентов с сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом или у пациентов, получавших ингибиторы РААС. В конце периода лечения, когда препарат Локелма больше не принимали, концентрация калия повышалась почти до исходного показателя.
Многофазное, плацебо-контролируемое исследование поддерживающей терапии с продленной фазой
В фазе коррекции исследования у 258 пациентов с гиперкалиемией (исходное среднее значение 5,6 ммоль/л) снижение концентрации калия было отмечено через 1 час после первого приема препарата Локелма в дозе 10 г. Медиана времени до нормокалиемии составила 2,2 часа, у 84% пациентов нормальная концентрация калия достигнута в течение 24 часов и у 98% - в течение 48 часов. Концентрация калия в сыворотке снизилась на 0,8 ммоль/л, 1,2 ммоль/л и 1,5 ммоль/л у пациентов с исходным показателем <5,5 ммоль/л, 5,5-5,9 ммоль/л и ≥6,0 ммоль/л, соответственно.
В поддерживающей фазе у пациентов, достигших нормокалиемии, доля пациентов со средней концентрацией калия в сыворотке <5,1 ммоль/л с 8-го по 29-й день исследования была больше при приеме препарата Локелма в дозе 5 г, 10 г и 15 г один раз в сутки (80%, 90% и 94%, соответственно) по сравнению с плацебо (46%). Среднее снижение калия в сыворотке составило -0,77 ммоль/л, -1,10 ммоль/л, -1,19 ммоль/л и -0,44 ммоль/л в группах препарата Локелма в дозе 5 г, 10 г, 15 г один раз в сутки и плацебо, соответственно. Результаты продленной 11-месячной фазы поддерживающей терапии (открытой): средняя концентрация калия в сыворотке составила 4,66 ммоль/л. Лечение было прекращено по завершению участия в исследовании (на 365 день).
Двухфазное, многоцентровое, многодозовое, открытое исследование эффективности и безопасности
Долгосрочные (до 12 месяцев) эффекты препарата Локелма оценивались у 751 пациента с гиперкалиемией (исходное среднее значение 5,59 ммоль/л).
Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило -0,81 ммоль/л, -1,02 ммоль/л и -1,10 ммоль/л через 24 часа (n=748), 48 часов (n=104) и 72 часа (n=28), соответственно. У пациентов с исходной концентрацией калия в сыворотке ≥6,0 ммоль/л (126 пациентов) отмечено среднее снижение -1,37 ммоль/л в конце острой фазы.
Доля пациентов со средней концентрацией калия в сыворотке ≤5,1 ммоль/л в период с 85 по 365 день поддерживающей фазы составила 88%, а с концентрацией ≤5,5 ммоль/л - 99%.
Нормокалиемия поддерживалась у принимавших препарат пациентов, а после отмены препарата средняя концентрация калия в сыворотке повышалась. Среди пациентов, исходно принимавших ингибиторы РААС, 89% пациентов не прекратили данную терапию, 74% пациентов продолжили терапию в той же дозе во время фазы поддерживающей терапии, а среди пациентов, не принимавших ингибиторы РААС на момент включения в исследование. 14% пациентов смогли начать данную терапию.
Исследование у пациентов с хронической болезнью почек и гиперкалиемией
В исследовании у 90 пациентов с исходной расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) в диапазоне 30-60 мл/мин/1,73 м² и гиперкалиемией (исходная концентрация калия в сыворотке 5,2 ммоль/л) препарат Локелма в дозе 10 г и 3 г три раза в сутки приводил к среднему максимальному снижению концентрации калия в сыворотке на 0,92 ммоль/л и 0,43 ммоль/л, соответственно. При исследовании мочи, собранной в течение суток, было показано, что препарат Локелма снижал выведение калия с мочой от исходного уровня; - 15,8 ммоль/24 часа по сравнению с +8,9 ммоль/24 часа при приеме плацебо (р<0,001). Выведение натрия оставалось без изменений по сравнению с плацебо.