Опыт применения препарата Мабтера® при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза у взрослых пациентов
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности препарата Мабтера® при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® в качестве монотерапии (в рамках индукционной терапии либо в рамках поддерживающего лечения после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее часто наблюдаемыми НР у пациентов, получавших препарат Мабтера®, были инфузионные реакции, которые в большинстве случаев наблюдались при первой инфузии. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составила менее 1% после применения восьмой дозы препарата Мабтера®.
Инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) развились приблизительно у 3055% пациентов с неходжкинской лимфомой в ходе клинических исследований и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом во время клинических исследований.
Наиболее часто сообщались/наблюдались следующие серьезные НР:
- инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) (см. раздел "Особые указания");
- инфекции (см. раздел "Особые указания");
- явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел "Особые указания"). Сообщалось о других серьезных нежелательных лекарственных реакциях, включая реактивацию вируса гепатита B и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (PML) (см. раздел "Особые указания").
Список нежелательных реакций в табличном формате
Данные по частоте возникновения НР, отмеченных при применении препарата Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией, обобщены в таблице 6.
Частоту возникновения НР определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, НР представлены в порядке уменьшения степени серьезности.
Для НР, отмеченных только в период пострегистрационного наблюдения и частота возникновения которых не поддавалась оценке, указано "частота неизвестна".
Таблица 6. НР, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших препарат Мабтера® в виде монотерапии/ поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией.
| Класс систем органов по словарю MedDRA* | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна |
| Инфекции и инвазии | бактериальные инфекции, вирусные инфекции, +бронхит | сепсис, +пневмония, +инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, +опоясывающий герпес, +инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит, +синусит, гепатит В1 | | серьезные вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония | PML | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | нейтропения, лейкопения, +фебрильная нейтропения, +тромбоцитопения | анемия, +панцитопения, +гранулоцитопения | нарушения свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия | | транзиторное повышение сывороточных уровней IgM3 | Поздняя нейтропения3 |
| Нарушения со стороны иммунной системы | инфузионные реакции4, ангионевротический отек | гиперчувствительность | | анафилаксия | синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь | связанная с инфузией острая обратимая тромбоцитопения4 |
| Нарушения метаболизма и питания | | гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия | | | | |
| Психические расстройства | | | депрессия, нервозность | | | |
| Нарушения со стороны нервной системы | | парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревога | дисгевзия | | периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5 | невропатия черепно-мозговых нервов, потеря других видов чувствительности5 |
| Нарушения со стороны органа зрения | | нарушение слезоотделения, конъюнктивит | | | потеря зрения5 | |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | | шум в ушах, боль в ушах | | | | потеря слуха5 |
| Нарушения со стороны сердца | | +инфаркт миокарда4,6, аритмия, +мерцательная аритмия, тахикардия, +нарушение со стороны сердца | +недостаточность левого желудочка, +наджелудочковая тахикардия, +желудочковая тахикардия, +стенокардия, +ишемия миокарда, брадикардия | тяжелые нарушения со стороны сердца4,6 | сердечная недостаточность4,6 | |
| Нарушения со стороны сосудов | | повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, понижение артериального давления | | | Васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Бронхоспазм4, респираторные заболевания, боли в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит | бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия | интерстициальная болезнь легких7 | дыхательная недостаточность4 | инфильтрация легких |
| Желудочно-кишечные нарушения | тошнота | рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле | увеличение живота | | перфорация желудочно-кишечного тракта7 | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | зуд, сыпь, +алопеция | крапивница, потливость, повышенное потоотделение ночью, +заболевание со стороны кожи | | | тяжелые буллезные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7 | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | | мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в области шеи, боль | | | | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | | | | | почечная недостаточность4 | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | лихорадка, озноб, астения, головная боль | боль в очагах опухоли, приливы, слабость, гриппоподобный синдром, +утомляемость, +озноб, +полиорганная недостаточность4 | боль в месте инъекции | | | |
| Лабораторные и инструментальные данные | снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG) | | | | | |
| *MedDRA - медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности Для каждой НР частота возникновения основывается на реакциях всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой) за исключением НР, обозначенных "+", для которых частота возникновения основывается только на тяжелых реакциях (≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака [NCI-СТС]). Указана только наивысшая частота возникновения, наблюдавшаяся в исследованиях. 1 Включая реактивацию и первичные инфекции; частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC (ритуксимаб + флударабин, циклофосфамид). 2 См. также подраздел "Инфекции" ниже. 3 См. также подраздел "Нежелательные реакции со стороны системы крови" ниже. 4 См. также подраздел "Инфузионные реакции" ниже. В редких случаях отмечали летальные исходы. 5 Признаки и симптомы невропатии черепно-мозговых нервов. Возникали в разное время вплоть до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера®. 6 Наблюдались в основном у пациентов с предшествующим заболеванием сердца и/или с кардиотоксичной химиотерапией; были преимущественно ассоциированы с инфузионными реакциями. 7 Включая случаи с летальным исходом. |
Следующие термины отмечали как нежелательные явления в клинических исследованиях, однако при терапии препаратом Мабтера® о них сообщалось с одинаковой или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, нарушение чувствительности, пирексия.
В клинических исследованиях у более чем 50% пациентов регистрировались признаки и симптомы, характерные для инфузионной реакции. Они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в первый или второй час с начала инфузии. Эти симптомы включали в основном лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, повышение артериального давления, понижение артериального давления, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, понижение артериального давления) возникали в 12% случаев.
В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение имевшихся ранее заболеваний сердца, таких как стенокардия, застойная сердечная недостаточность или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия); отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечали с меньшей или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла <1% к восьмому циклу терапии, содержащей препарат Мабтера®.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Препарат Мабтера® вызывает истощение пула B-клеток у 70-80% пациентов, однако только у небольшой части пациентов его применение сопровождалось снижением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови.
В рандомизированных исследованиях локализованные кандидозные инфекции, а также опоясывающий герпес отмечали с более высокой частотой в группах терапии препаратом Мабтера®. Тяжелые инфекции были отмечены примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® в качестве монотерапии. При терапии препаратом Мабтера® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 или 4 степени тяжести в течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера® продолжительностью до 2 лет при сравнении с группой наблюдения. Не наблюдалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2летнего периода терапии. Кроме того, во время терапии препаратом Мабтера® отмечали другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых привели к летальному исходу. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML) и вирусом гепатита С. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи PML с летальным исходом у пациентов после прогрессирования заболевания и повторного лечения. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B, большинство из которых наступало у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R-FC составила 2% по сравнению с 0% в группе FC. При назначении препарата Мабтера® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).
Нежелательные реакции со стороны системы крови
В ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера® в течение 4 недель отклонения гематологических показателей от нормы наблюдались у меньшей части пациентов и имели, как правило, легкий и обратимый характер. Тяжелая (3 и 4 степени тяжести) нейтропения отмечена у 4.2% пациентов, анемия тяжелой степени тяжести - у 1.1% пациентов, и тромбоцитопения тяжелой степени тяжести - у 1.7% пациентов. В течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера® продолжительностью до 2 лет с более высокой частотой по сравнению с группой наблюдения отмечали развитие лейкопении (5% по сравнению с 2%, 3 и 4 степень тяжести) и нейтропении (10% по сравнению с 4%, 3 и 4 степень тяжести).
Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (<1%, 3 и 4 степени тяжести) и не отличалась между группами терапии.
В исследованиях препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией следующие явления обычно наблюдались чаще, чем при использовании только химиотерапии: лейкопения 3 и 4 степени тяжести (88% по схеме R-CHOP по сравнению с 79% по схеме CHOP; 23% по схеме R-FC по сравнению с 12% по схеме FC), нейтропении (24% по схеме R-CVP (ритуксимаб + циклофосфамид, винкристин, преднизолон) по сравнению с 14% по схеме CVP; 97% по схеме R-CHOP по сравнению с 88% по схеме CHOP, 30% по схеме R-FC по сравнению с 19% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение) и панцитопения (3% по схеме R-FC по сравнению с 1% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение). Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией, не ассоциировалась с повышением частоты возникновения инфекционных и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом, было установлено, что примерно у 25% пациентов, получавших лечение по схеме R-FC, нейтропения характеризовалась длительным течением (уровень нейтрофилов сохранялся ниже 1 x 109/л с 24 по 42 день после введения последней дозы) или более поздними сроками манифестации (уровень нейтрофилов ниже 1 x 109/л по истечении 42 дня после введения последней дозы у пациентов с отсутствием предшествующей длительной нейтропении или с разрешившейся до 42 дня нейтропенией) после проведения терапии по схеме препарат Мабтера® в комбинации с FC. Различий в частоте возникновения анемии не отмечали. Сообщали о нескольких случаях поздней нейтропении, развившихся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера®. В исследовании первой линии терапии хронического лимфолейкоза у пациентов с заболеванием в стадии С по классификации Binet отмечали больше нежелательных явлений в группе R-FC по сравнению с группой FC (83% по сравнению с 71% соответственно). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в исследованиях у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом: у 11% пациентов в группе R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.
В исследованиях применения препарата Мабтера® у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема после начала терапии наблюдалось транзиторное повышение концентрации IgM в сыворотке крови, которое, вероятно, ассоциируется с повышенной вязкостью крови и связанными с этими симптомами. Транзиторное повышение концентрации IgM обычно возвращается к минимальному исходному значению через 4 месяца.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8% пациентов в ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера®. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 или 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. В ходе поддерживающей терапии частота нарушений со стороны сердечнососудистой системы 3 и 4 степеней тяжести была сопоставима в группе наблюдения и в группе терапии препаратом Мабтера®. Сердечно-сосудистые нарушения (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) расценивались как серьезные, и возникали у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера®, и у менее 1% пациентов в группе наблюдения. В исследованиях по оценке применения препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14 пациентов, 6.9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как в первой линии терапии (4% в группе R-FC, 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% в группе FC).
Нарушения со стороны дыхательной системы
Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, некоторые из них были с летальным исходом.
Нарушения со стороны нервной системы
Во время терапии (фаза индукционной терапии по схеме R-CHOP в течение максимум восьми циклов) у четырех пациентов (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Напротив, у трех пациентов (1.5%) из группы CHOP развились нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота неврологических нарушений 3 или 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R-FC, 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% в группе FC).
У пациентов, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
При терапии неходжкинской лимфомы препаратом Мабтера® у пациентов наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев препарат Мабтера® применялся в комбинации с химиотерапией.
Концентрация IgG
В клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии препаратом Мабтера® при рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфоме медиана концентрации IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционной терапии в группе пациентов, получавших препарат Мабтера®, и в группе наблюдения. В группе наблюдения медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей препарат Мабтера®, медиана концентрации IgG не изменилась. Доля пациентов с концентрацией IgG ниже нижней границы нормы в группе, получавшей препарат Мабтера® в течение 2 лет терапии, составляла около 60%, в то время как в группе наблюдения концентрация IgG снизилась (у 36% пациентов через 2 года).
При применении препарата Мабтера® у пациентов детского возраста наблюдалось небольшое число спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в ряде случаев тяжелой степени тяжести, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула B-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Особые категории пациентов - монотерапия препаратом Мабтера®
Пожилой возраст (≥65 лет)
Частота и степень тяжести всех НР и НР 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (<65 лет).
Высокая опухолевая нагрузка
У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой была повышена частота НР 3 и 4 степени тяжести по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25.6% по сравнению с 15.4%). Частота НР любой степени тяжести была сходной в обеих группах.
Повторная терапия
Доля пациентов, у которых отмечали НР во время повторных курсов терапии препаратом Мабтера®, была сопоставима с долей пациентов, у которых отмечали НР при проведении первоначальной терапии (НР любой степени тяжести и 3 либо 4 степени тяжести).
Особые категории пациентов - комбинированная терапия препаратом Мабтера®
Пожилой возраст (≥65 лет)
Частота НР со стороны крови и лимфатической системы 3 или 4 степеней тяжести была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет) с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом или ранее не получавшими лечения.
Опыт применения препарата Мабтера® при терапии распространенной CD20- положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы у пациентов детского возраста
Резюме профиля безопасности
Проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование Lymphome Malin B (LMB) химиотерапии с или без препарата Мабтера® у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой. Все 309 пациентов детского возраста получали препарат Мабтера® и были включены в популяцию для оценки безопасности. Пациентам детского возраста, рандомизированным в группу Lymphome Malin B (LMB) химиотерапии с препаратом Мабтера® или включенным в несравнительную часть исследования, вводили препарат Мабтера® в дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела; пациенты получили в общей сложности шесть в/в инфузий препарата Мабтера® (по две во время каждого из двух курсов индукционной терапии и по одной во время каждого из двух курсов консолидационной терапии по схеме LMB). Профиль безопасности препарата Мабтера® у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой, в целом, соответствовал по типу, природе и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом.
Добавление препарата Мабтера® к химиотерапии увеличивало риск развития некоторых нежелательных явлений, таких как инфекции (включая сепсис), в сравнении только с химиотерапией.
Не было выявлено никаких специфических для пациентов детского возраста нежелательных реакций, и текущий список нежелательных реакций для взрослых онкологических пациентов применим к детской популяции с В-клеточной неходжкинской лимфомой.
Опыт применения препарата при ревматоидном артрите
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности препарата Мабтера® при терапии ревматоидного артрита основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.
Профиль безопасности препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести обобщен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили, как минимум, один курс терапии и в последующем наблюдались в течение периодов, варьирующих в диапазоне от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов терапии, и более 1000 пациентов получили 5 или более курсов терапии. Информация по безопасности, полученная при пострегистрационном наблюдении препарата Мабтера®, отражает ожидаемый профиль НР, наблюдавшихся в клинических исследованиях препарата (см. раздел "Особые указания").
Пациенты получали 2 инфузии препарата Мабтера® в дозе 1000 мг каждая с интервалом в две недели как дополнение к метотрексату (10-25 мг/неделя). Инфузии препарата Мабтера® проводили после внутривенной инфузии метилпреднизолона в дозе 100 мг; пациенты также получали лечение преднизолоном перорально в течение 15 дней.
Список нежелательных реакций в табличном формате
НР приведены в таблице 7. Частоту возникновения НР определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, НР представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся НР при применении препарата Мабтера®. Общая частота возникновения инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23% при первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Тяжелые инфузионные реакции возникали нечасто (0.5% пациентов) и преимущественно наблюдались во время первоначального курса терапии. В дополнение к НР, наблюдавшимся в клинических исследованиях препарата Мабтера® при терапии ревматоидного артрита, при пострегистрационном наблюдении отмечали PML (см. раздел "Особые указания") и реакции, напоминающие сывороточную болезнь.
Таблица 7. НР, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Мабтера®.
| Класс систем органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна |
| Инфекции и инвазии | инфекции верхних дыхательных путей инфекции мочевыводящих путей | бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп | | | PML, реактивация вируса гепатита В | серьезные вирусные инфекции1 |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | | нейтропения2 | | поздняя нейтропения3 | реакции, напоминающие сывороточную болезнь | |
| Нарушения со стороны иммунной системы Общие нарушения и реакции в месте введения | 4инфузионные реакции (повышение артериального давления, тошнота, сыпь, пирексия, зуд, крапивница, першение в горле, приливы, понижение артериального давления, ринит, дрожь, тахикардия утомляем ость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема) | | 4инфузионные реакции (генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция) | | | |
| Нарушения метаболизма и питания | | гиперхолестеринемия | | | | |
| Психические расстройства | | депрессия, тревога | | | | |
| Нарушения со стороны нервной системы | головная боль | парестезии, мигрень, головокружение, ишиас | | | | |
| Нарушения со стороны сердца | | | | стенокардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда | Трепетание предсердий | |
| Желудочно-кишечные нарушения | | диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в верхней части живота | | | | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | | алопеция | | | токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона6 | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | | артралгия/костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит | | | | |
| Лабораторные и инструментальные данные | снижение концентрации иммуноглобулинов M (IgM)5 | снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG)5 | | | | |
| 1 См. также подраздел "Инфекции" ниже. 2 Частота возникновения определена на основании лабораторных данных, полученных в рамках стандартного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях. 3 Частота возникновения определена на основании пострегистрационных данных. 4 Реакции, развившиеся во время или в течение 24 часов после инфузии. См. также "Инфузионные реакции" ниже. Инфузионные реакции могут возникать вследствие гиперчувствительности и/или механизма действия. 5 Включая наблюдения, зафиксированные в рамках стандартного лабораторного мониторинга. 6 Включая случаи с летальным исходом. |
Повторная терапия
Профиль НР при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Частота возникновения всех НР была наибольшей в ходе первых 6 месяцев после первого применения препарата Мабтера® и затем снижалась. Это обусловлено преимущественно инфузионными реакциями (наиболее часто встречавшимися во время первого курса лечения), ухудшением течения ревматоидного артрита и инфекциями, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Самыми частыми НР после терапии препаратом Мабтера® в клинических исследованиях были инфузионные реакции (см. таблицу 7). Из 3189 пациентов, получавших терапию препаратом Мабтера®, у 1135 (36%) пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция и у 733 пациентов из 3189 (23%) наблюдались инфузионные реакции после первого применения препарата Мабтера®. Частота возникновения инфузионных реакций снижалась при последующих инфузиях.
В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития в клинических исследованиях. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Премедикация с помощью в/в введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания"). Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом в пострегистрационном периоде наблюдения.
В исследовании для оценки безопасности более быстрой инфузии препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом, пациентам со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, допускалось проведение в/в инфузии препарата Мабтера® в течение 2 часов.
Пациентов, у которых были серьезные инфузионные реакции на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, исключали из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.
Инфекции
При терапии препаратом Мабтера® общая частота инфекций в клинических исследованиях составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота тяжелых инфекций или инфекций, которые потребовали в/в введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет.
Частота возникновения тяжелых инфекций не показала существенного увеличения при последующих многократных инфузиях препарата Мабтера®. Сообщалось о случаях инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) в клинических исследованиях, частота возникновения была схожей в группах лечения препаратом Мабтера® и в контрольных группах.
При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб.
Сообщалось о случаях развития PML с летальным исходом после применения препарата Мабтера® для терапии аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит и не одобренные для применения препарата аутоиммунные заболевания, в том числе системная красная волчанка и васкулит.
Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. подраздел "Опыт применения препарата Мабтера® при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза" в начале раздела "Побочное действие"). Поступали очень редкие сообщение о реактивации вируса гепатита B также у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера® (см. раздел "Особые указания").
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Серьезные реакции со стороны сердца у пациентов, получавших терапию препаратом Мабтера®, регистрировались с частотой 1.3 на 100 пациенто-лет в сравнении с 1.3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых развивались реакции со стороны сердца (все либо серьезные) не увеличивалась с последующими курсами терапии.
Нарушения со стороны нервной системы
У пациентов, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нейтропения
При терапии препаратом Мабтера® сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно транзиторной и легкой или средней степени тяжести. Нейтропения может развиваться спустя несколько месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера® (см. раздел "Особые указания").
В плацебо-контролируемых периодах клинических исследованиях частота тяжелой нейтропении составила 0.94% (13 пациентов из 1382) в группе терапии препаратом Мабтера® по сравнению с 0.27% (2 пациента из 731) в группе плацебо.
Редко при пострегистрационном наблюдении сообщалось о случаях развития нейтропении, включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении, некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к летальному исходу.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Отклонения со стороны лабораторных показателей
Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию препаратом Мабтера®. После снижения концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций (см. раздел "Особые указания").
У пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Мабтера®, сообщалось о небольшом числе спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в некоторых случаях тяжелой степени тяжести и требующей долгосрочной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия долгосрочного угнетения популяции B-лимфоцитов у детей неизвестны.
Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите
Индукция ремиссии у взрослых пациентов (клиническое исследование 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у взрослых пациентов)
В клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите 99 взрослых пациентов получали терапию препаратом Мабтера® (375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
В таблице 8 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата Мабтера® с частотой >5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения.
Таблица 8. НР, отмеченные в клиническом исследовании 1 (ритуксимаб n=99) по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у >5% взрослых пациентов, которые наблюдались в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера®, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения.
| Нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA | Частота |
| Инфекции и инвазии |
| Инфекции мочевыводящих путей | 7% |
| Бронхит | 5% |
| Опоясывающий герпес | 5% |
| Назофарингит | 5% |
| Серьезные вирусные инфекции1 | неизвестно |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
| Тромбоцитопения | 7% |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
| Синдром высвобождения цитокинов | 5% |
| Нарушения метаболизма и питания |
| Гиперкалиемия | 5% |
| Психические расстройства |
| Бессонница | 14% |
| Нарушения со стороны нервной системы |
| Головокружение | 10% |
| Тремор | 10% |
| Нарушения со стороны сосудов |
| Повышение артериального давления | 12% |
| Приливы | 5% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
| Кашель | 12% |
| Одышка | 11% |
| Носовое кровотечение | 11% |
| Заложенность носа | 6% |
| Желудочно-кишечные нарушения |
| Диарея | 18% |
| Диспепсия | 6% |
| Запор | 5% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
| Акне | 7% |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани |
| Мышечные спазмы | 18% |
| Артралгия | 15% |
| Боли в спине | 10% |
| Мышечная слабость | 5% |
| Костно-мышечная боль | 5% |
| Боли в конечностях | 5% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
| Периферические отеки | 16% |
| Лабораторные и инструментальные данные |
| Снижение уровня гемоглобина | 6% |
| 1 Наблюдались при пострегистрационном применении. См. также подраздел "Инфекции" ниже. | |
Поддерживающая терапия у взрослых пациентов (клиническое исследование 2 по применению ритуксимаба при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов)
В клиническом исследований 2 тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали лечение препаратом Мабтера® для поддержания ремиссии (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
Таблица 9. НР, отмеченные в клиническом исследовании 2 (ритуксимаб n=57) при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у ≥5% взрослых пациентов, которые наблюдались при терапии препаратом Мабтера®, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения.
| Нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA | Частота |
| Инфекции и инвазии |
| Бронхит | 14% |
| Ринит | 5% |
| Серьезные вирусные инфекции1 | неизвестно |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
| Одышка | 9% |
| Желудочно-кишечные нарушения |
| Диарея | 7% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
| Пирексия | 9% |
| Гриппоподобное заболевание | 5% |
| Периферические отеки | 5% |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур |
| Инфузионные реакции2 | 12% |
| 1 Наблюдались при пострегистрационном применении. См. также подраздел "Инфекции" ниже. 2 Подробная информация об инфузионных реакциях приведена в подразделе "Описание отдельных нежелательных реакций". |
Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера® при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. В целом у 4% пациентов в группе лечения препаратом Мабтера® развивались НР, которые привели к отмене терапии. Большинство НР у пациентов в группе лечения препаратом Мабтера® были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения препаратом Мабтера® не отмечалось.
Наиболее часто сообщалось о таких НР, как инфузионные реакции и инфекции.
Долгосрочное последующее наблюдение у взрослых пациентов (клиническое исследование 3 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов)
В долгосрочном наблюдательном исследовании по безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом получали лечение препаратом Мабтера® (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой и на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера® для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита, о новых НР не сообщалось.
Пациенты детского возраста
25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6-месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4.5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения препарат Мабтера® применялся на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение препаратом Мабтера®). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
К нежелательным явлениям относили все НР, которые наблюдались при применении препарата Мабтера® с частотой ≥10%. Они включали: инфекции (отмечены у 17 пациентов [68%] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92%] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60%] во время индукции ремиссии, у 17 пациентов [68%] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [ 16%] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20%] в течение всего периода наблюдения).
Профиль безопасности препарата Мабтера® при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Инфузионными реакциями в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом считались любые НР, возникающие в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера®, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности.
У 12% пациентов (12 из 99 пациентов, получивших терапию препаратом Мабтера®) возникла как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Препарат Мабтера® применялся в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, что могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.
В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 12% (7 из 57) пациентов, получавших препарат Мабтера®, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионной реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9%) и уменьшалась при последующих инфузиях (<4%). Все симптомы инфузионной реакции были легкой или средней степени тяжести и в большинстве своем сообщались как нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
В клиническом исследовании по изучению гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32%]), и со временем и количеством инфузий частота возникновения инфузионных реакций уменьшалась (20% - во время второй инфузии, 12% - во время третьей инфузии и 8% - во время четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реакции во время индукции ремиссии были: головная боль, сыпь, слизистые выделения из носа, лихорадка (8% для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были аналогичны таковым у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших препарат Мабтера®. Большинство инфузионных реакций было 1 и 2 степени тяжести, выявлены две несерьезные инфузионные реакции 3 степени и не сообщалось об инфузионных реакциях 4 и 5 степени тяжести. Одна серьезная НР 2 степени тяжести (генерализованный отек разрешился после лечения) сообщалась у 1 пациента (см. раздел "Особые указания").
Инфекции
В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита общая частота возникновения инфекций на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 237 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 197-285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%) при применении препарата Мабтера®.
В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 53% пациентов (30 из 57) в группе лечения препаратом Мабтера® сообщалось о развитии инфекций. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была сопоставима в обеих группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени тяжести. В группе лечения препаратом Мабтера® наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была одинакова в обеих группах лечения (и составила примерно 12%). Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® наиболее часто сообщалось о бронхите легкой или средней степени тяжести.
В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с тяжелым течением гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита сообщалось о развитии инфекций, при этом несерьезные инфекции составляли 91%, а 90% инфекций были легкой или средней степени тяжести.
Наиболее часто встречавшиеся инфекции: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), ушная инфекция (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Сообщалось о развитии серьезных инфекций у 7 пациентов (28%): наиболее часто встречались грипп (2 пациента [8%]) и инфекция нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]).
При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб.
Злокачественные заболевания
В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера® на общую дату закрытия исследования (когда последний пациент завершил период последующего наблюдения) составляла 2.00 на 100 пациенто-лет. На основании стандартизированных отношений заболеваемости такая частота возникновения новых случаев злокачественных заболеваний идентична ранее сообщавшимся данным для популяции с АНЦА-ассоциированным васкулитом (васкулитом, связанным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами).
В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом не сообщалось о возникновении злокачественных заболеваний в течение периода последующего наблюдения продолжительностью до 54 месяцев.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита частота возникновения явлений со стороны сердца на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 273 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 149-470). Частота серьезных явлений со стороны сердца составила 2.1 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 3-15). Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3%) (см. раздел "Особые указания").
Явления со стороны нервной системы
Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS) при лечении аутоиммунных заболеваний. Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения с/без повышения артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Реактивация вируса гепатита B
У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера® в ходе пострегистрационного наблюдения, сообщалось о небольшом числе случаев реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых были с летальным исходом.
Гипогаммаглобулинемия
Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера®.
В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов снижение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера® составило 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.
В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов не было клинически значимых различий между группами лечения, а также снижением уровня общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования.
В течение совокупного времени проведения клинического исследования у детей у 3 из 25 (12%) пациентов сообщалось о случаях развития гипогаммаглобулинемии, у 18 (72%) пациентов было длительное (определенное как снижение концентрации IgG ниже нижней границы нормы на протяжении как минимум 4 месяцев) снижение концентрации IgG (из которых у 15 пациентов также сообщалось о длительном снижении концентрации IgM). Три пациента получали лечение иммуноглобулинами в/в. Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии длительных низких концентраций IgG и IgM на увеличение частоты серьезных инфекций у таких пациентов из-за ограниченности данных. Последствия длительного истощения пула B-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.
Нейтропения
В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения >3 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера® (однократное применение) и у 23% пациентов в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией.
В клиническом исследовании 2 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения любой степени тяжести возникала с частотой 0% в группе препарата Мабтера® и 5% в группе сравнения, получавшей азатиоприн.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной
Резюме профиля безопасности в клиническом исследовании 1 пузырчатки обыкновенной (исследование ML22196) и клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной (исследование WA29330)
Профиль безопасности препарата Мабтера® в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения препаратом Мабтера® (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения препаратом Мабтера®, получали препарат в дозе 1000 мг в/в в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг препарата Мабтера® вводились в/в на 12-й и 18-й месяцы. Пациенты могли получать препарат Мабтера® в дозе 1000 мг в/в во время рецидива (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной - рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность препарата Мабтера® по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение препаратом Мабтера®, начиная с в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 15 курса, введение повторяли на 24 и 26 неделях, вплоть до 52 недели (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").
Профиль безопасности препарата Мабтера® у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям.
Список нежелательных реакций в табличном формате, которые наблюдались в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2
В таблице 10 приведены НР, которые наблюдались при применении препарата Мабтера® у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 НР были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой ≥5% при применении препарата Мабтера® у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей ≥2% по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 . В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 НР были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера® с частотой ≥5%, и считавшиеся связанными с лечением.
Таблица 10. НР, отмеченные в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 (до 24 месяцев терапии) и в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 (до 52 недели терапии), либо в период пострегистрационного наблюдения.
| Класс систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA | Очень часто | Часто | Частота неизвестна |
| Инфекции и инвазии | Инфекции верхних дыхательных путей | Инфекция, вызванная вирусом герпеса Опоясывающий герпес Герпес полости рта Конъюнктивит Назофарингит Кандидоз ротовой полости Инфекции мочевыводящих путей | Серьезные вирусные инфекции1 |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | | Папиллома кожи | |
| Психические расстройства | Хроническое депрессивное расстройство | Большое депрессивное расстройство Раздражительность | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Головокружение | |
| Нарушения со стороны сердца | | Тахикардия | |
| Желудочно-кишечные нарушения | | Боль в верхней части живота | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Алопеция | Зуд Крапивница Нарушение со стороны кожи | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | | Мышечно-скелетная боль Артралгия Боли в спине | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | | Утомляемость Астения Пирексия | |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | Инфузионные реакции2 | | |
| 1 Наблюдались при пострегистрационном применении. См. также подраздел "Инфекции" ниже. 2 К инфузионным реакциям в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 отнесли симптомы, собранные на плановом визите после каждой инфузии, и нежелательные явления, произошедшие в день проведения инфузии или на следующий день. Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1: головная боль, озноб, повышенное артериальное давление, тошнота, астения и боль. Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2: одышка, покраснение, повышенное потоотделение, покраснение/приливы, гипотензия/ пониженное артериальное давление и сыпь/зудящая сыпь. |
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58%). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29% (11 пациентов) после первой инфузии, 40% (15 пациентов) после второй инфузии, 13% (5 пациентов) после третьей инфузии и 10% (4 пациента) после четвертой инфузии. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.
В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17.9%, 4.5%, 3% и 3% пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции ≥3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии препаратом Мабтера®. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией.
Инфекции
В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37%) пациентов в группе лечения препаратом Мабтера® сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера® были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе лечения препаратом Мабтера® сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у 1 пациента (3%) развилась серьезная инфекция - пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii).
В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62.7%) в группе лечения препаратом Мабтера® сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера® были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе лечения препаратом Мабтера® сообщалось о серьезных инфекциях.
При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получавших ритуксимаб.
Отклонения со стороны лабораторных показателей
В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения препаратом Мабтера® после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т-лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона.
В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.