Механизм действия
Пилактам (стерильный пиперациллин и тазобактам) представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора β-лактамазы тазобактама натрия, предназначенный для внутривенного введения. Таким образом, тазобактам и пиперациллин сочетают в себе свойства антибактериального препарата широкого спектра действия и ингибитора β-лактамазы.
Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки. Пиперациллин и другие β-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных бактерий посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства β -лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие р-лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень низкой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих β-лактамаз класса А (пенициллиназ, цсфалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и β-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.
Две особенности тазобактама и пиперациллина лежат в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих β-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию β-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда β-лактамаз.
Так же как и другие β-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.
Механизмы развития резистентности
Существует три основных механизма развития резистентности к β-лактамным антибактериальным препаратам: изменения целевых пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящие к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными β-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.
У грамположительных бактерий главным механизмом резистентности к β-лактамным антибактериальным препаратам, в том числе к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae, также как у стрептококков группы Viridans и у энтерококков. Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Комбинация пиперациллина + тазобактама не активна в отношении штаммов, у которых резистентность к β-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые β-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.
Клиническое исследование MERINO (инфекции кровотока, вызванные микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС))
В проспективном рандомизированном клиническом исследовании не меньшей эффективности, целенаправленное лечение (т.е. основанное на подтвержденной in vitro чувствительности) пиперациллином + тазобактамом не соответствовало критериям не меньшей эффективности в отношении показателей смертности за 30-дневный период при лечении инфекций кровотока, вызванных БРЛС-продуцирующими E.coli или Klebsiella pneumoniae, у тяжело больных взрослых пациентов.
В общей сложности у 23 пациентов из 187 (12,3%), рандомизированных для получения пиперациллина + тазобактама, наблюдался первичный исход в виде летального исхода в течение 30 дней, а среди получавших меропенем таковых было 7 из 191 (3,7%), (разность рисков: 8,6% [1-сторонний 97,5%-ный ДИ: от со до 14,5%]; р = 0,90 для не меньшей эффективности). Клинический и микробиологический ответ к 4 дню наблюдался у 121 из 177 пациентов (68,4%), в группе пиперациллина + тазобактама по сравнению с 138 из 185 (74,6%), рандомизированными для получения меропенема (разница рисков, - 6,2% [95% ДИ,-15,5-3,1 %]; Р = 0.19). Причина несоответствия в показателях летальности не ясна.
Спектр антибактериальной активности
Комбинация тазобактама и пиперациллина продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.
Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:
Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)
Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Acinetobacter baumanii
Escherichia coli
Haemophilus influenzae (исключая β-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные штаммы)
Klebsiella pneumonia
Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм)
Грамотрицательные анаэробы:
Группа В acteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus)
В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клоиническая значимость неизвестна.
Не менее чем в отношении 90 % следующих микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.
Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные штаммы) Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы)
Streptococcus agalactiae+
Streptococcus pneumoniae +(только пенициллин-чувствительные штаммы)
Streptococcus pyogenes +
Streptococcus spp. группа Viridans+
Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Citrobacter koseri
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Providencia stuartii
Providencia rettgeri
Salmonella enterica
Грамположительные анаэробы:
Clostridium perfringens
Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides distasonis
Prevotella melaninogenica
+ Не продуцируют β-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.