Гепатотоксичность
Во время применения препарата Плаквенил были зарегистрированы серьезные случаи лекарственного поражения печени, включая гепатоцеллюлярное поражение, острый гепатит и фульминантную печеночную недостаточность (в том числе случаи с летальным исходом). Факторы риска могут включать ранее существовавшее заболевание печени или такие предрасполагающие состояния, как дефицит уропорфириноген декарбоксилазы или сопутствующее применение гепатотоксических препаратов.
У пациентов с симптомами, которые могут указывать на повреждение печени, следует немедленно провести клиническую оценку и контроль показателей функции печени.
Для пациентов со значимыми нарушениями функции печени врачи должны оценить соотношение пользы и риска продолжения лечения.
Реактивация гепатита В
Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, получавших гидроксихлорохин в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Ретинопатия
Токсическое воздействие на сетчатку глаза является в значительной степени дозозависимым. Риск развития ретинопатии при применении суточных доз до 6,5 мг/кг «идеальной» массы тела невысокий. Превышение рекомендованной суточной дозы резко увеличивает риск развития ретинопатии.
Перед началом длительного курса лечения препаратом следует провести тщательное обследование обоих глаз. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения. Во время терапии такое обследование должно проводиться на ежегодной основе не реже 1 раза в 6 месяцев.
Обследование должно проводиться чаще в следующих ситуациях:
- при суточной дозе, превышающей 6,5 мг/кг «идеальной» массы тела (у пациентов с повышенной массой тела использование абсолютной массы тела для расчета дозы может привести к передозировке);
- при почечной недостаточности;
- при суммарной дозе свыше 200 г;
- у пациентов пожилого возраста;
- при наличии у пациента до начала лечения снижения остроты зрения любой степени тяжести.
При возникновении любых зрительных расстройств (снижение остроты зрения, изменение цветового зрения) препарат следует немедленно отменить и проводить тщательное наблюдение за состоянием зрения пациента, так как изменения сетчатки (и зрительные расстройства) могут прогрессировать даже после отмены препарата (см. раздел «Побочное действие»).
Одновременное применение гидроксихлорохина с препаратами, способными оказывать токсическое воздействие на сетчатку глаза, такими как тамоксифен, не рекомендуется.
Удлинение интервала QT
У пациентов с сопутствующими факторами риска гидроксихлорохин может удлинять интервал QTc. Следует соблюдать осторожность при назначении гидроксихлорохина пациентам с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT и/или следующими факторами риска удлинения интервала QT в анамнезе:
- заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда);
- проаритмические состояния (например, брадикардия с частотой сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту);
- желудочковые нарушения ритма в анамнезе;
- нескорректированная гипокалиемия и/или гипомагниемия;
- одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), из-за повышенного риска развития желудочковых нарушений ритма. Степень удлинения интервала QT возрастает при увеличении концентрации лекарственного препарата. Таким образом, не следует превышать рекомендуемую дозу.
Перед назначением макролидного антибиотика всем пациентам, принимающим гидроксихлорохин, следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска из-за потенциально повышенного риска сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Кардиомиопатия/Хроническая кардиотоксичность
У пациентов при приеме препарата Плаквенил были отмечены случаи кардиомиопатии, приводящие к развитию сердечной недостаточности (в некоторых случаях с летальным исходом). Во многих случаях по результатам эндомиокардиальной биопсии показана связь между кардиомиопатией и фосфолипидозом при отсутствии воспаления, инфильтрации или некроза.
Лекарственный фосфолипидоз может развиваться в других системах органов. Рекомендуется клинический мониторинг признаков и симптомов кардиомиопатии, в случае развития кардиомиопатии прием препарата Плаквенил следует прекратить.
Обнаружение нарушений проводимости сердца (таких как блокады ножек пучка Гиса/нарушения атриовентрикулярной проводимости) и гипертрофии обоих желудочков может свидетельствовать о хронической кардиальной токсичности. Во время лечения следует контролировать функцию сердца в соответствии с клиническими показаниями. При подозрении на кардиотоксичность или при подтверждении ее по результатам биопсии тканей необходимо прекратить лечение препаратом Плаквенил.
Миопатия скелетных мышц или нейропатия
По результатам биопсии мышц и нервов отмечалось наличие сопутствующего фосфолипидоза. Лекарственный фосфолипидоз может развиваться в других системах органов.
При подозрении на токсическое воздействие в отношении мышц и нервов или при подтверждении его по результатам биопсии тканей препарат Плаквенил следует отменить.
Тяжелые кожные нежелательные реакции
Сообщалось о случаях тяжелых кожных нежелательных реакций, развившихся на фоне приема гидроксихлорохина, включая реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОЕЭП), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, так как эти состояния могут быть жизнеугрожающими и иногда с летальным исходом. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии тяжелых кожных реакций, следует незамедлительно отменить гидроксихлорохин и рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.
Гипогликемия
Было показано, что гидроксихлорохин может вызывать развитие тяжелой гипогликемии, в том числе с потерей сознания, которая может угрожать жизни пациентов, как принимающих, так и не принимающих гипогликемические препараты.
Пациенты, принимающие гидроксихлорохин, должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии и связанных с ней клинических признаках и симптомах.
Пациентам, у которых во время лечения гидроксихлорохином отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии гипогликемии, следует определить концентрацию глюкозы в крови и при необходимости пересмотреть терапию.
Дополнительный мониторинг при длительном применении препарата
Пациентам, длительно принимающим гидроксихлорохин, периодически следует проводить полный анализ крови. При возникновении гематологических нарушений гидроксихлорохин должен быть отменен.
Все пациенты, длительно принимающие препарат, должны периодически обследоваться в отношении функций скелетных мышц и выраженности сухожильных рефлексов. При возникновении слабости в мышцах препарат следует отменить.
Потенциальный канцерогенный риск
Данные по канцерогенности у животных доступны только для хлорохина, и результат исследования был отрицательным. Недостаточно данных для исключения повышенного риска развития рака у людей при длительном применении.
Заболевания печени и почек
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении гидроксихлорохина у пациентов с заболеваниями печени и почек, у которых может потребоваться снижение доз препарата, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, способные оказывать неблагоприятное воздействие на эти органы.
Дети
Дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов, поэтому следует тщательно следить за тем, чтобы гидроксихлорохин хранился в местах, недоступных для детей.
Суицидальное поведение и психические расстройства
Сообщалось о суицидальном поведении и психических расстройствах у некоторых пациентов, получающих гидроксихлорохин.
Нежелательные реакции в виде психических расстройств обычно развивались в первый месяц после начала лечения гидроксихлорохином и наблюдались в том числе у пациентов без психических нарушений в анамнезе. Пациентов необходимо предупредить о важности незамедлительного обращения за медицинской помощью в случае появления психических нарушений во время лечения.
Экстрапирамидные расстройства
При применении препарата Плаквенил возможно развитие экстрапирамидных расстройств (см. раздел «Побочное действие»).
Малярия
Препарат Плаквенил неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его применении в профилактических целях, а также не может предотвратить рецидив заболевания, вызванный этими возбудителями.
Острый генерализованный экзантематозный пустулез
При возникновении в начале применения препарата генерализованной эритемы с образованием пустул и повышением температуры тела возможно развитие генерализованного экзантематозного пустулеза. Следует прекратить терапию препаратом Плаквенил и не назначать препарат повторно.
Нефротоксичность
При лечении препаратом Плаквенил сообщалось о развитии протеинурии с умеренным снижением скорости клубочковой фильтрации или без него. Биопсия почек показала фосфолипидоз без иммунных отложений, воспаления и (или) повышенной целлюлярности. Врачи должны рассматривать фосфолипидоз как возможную причину повреждения почек у пациентов с сопутствующими заболеваниями соединительной ткани, и получающих препарат Плаквенил. Лекарственный фосфолипидоз может развиваться в других системах органов. При подозрении на нефротоксичность или при подтверждении его по результатам биопсии тканей препарат Плаквенил следует отменить.
Поздняя кожная порфирия
Пациенты с поздней кожной порфирией более подвержены к гепатотоксическому действию гидроксихлорохина.