Сальвозол - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-ланостерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обусловливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамика:

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guillermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaidis и Trychosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика:

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCt). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUCt в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 4 мг/кг. При внутривенном введении или приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров Сmах и АUСt снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Распределение

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro, вориконазол метаболизируется под действием изоферментов СYР2С19, СYР2С9, СYР3А4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент СYР2С19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % пациентов азиатского происхождения и у 3-5 % европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом АUСt вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом АUСt вориконазола в среднем в два раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полу выведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Возраст

При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и АUСt у здоровых пожилых мужчин (> 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и АUСt у здоровых пожилых женщин (> 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети

У детей отмечается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяции показало, что предполагаемая АUСt у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте, и в этом случае может быть показано внутривенное введение. Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

Связывание с белками плазмы сходно у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке > 220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUCt у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCt у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (> 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 91 % выше, чем у мужчин после приема препарата в виде суспензии. Необходимости в коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

Показания:

Инвазивный аспергиллез;
кандидемия у пациентов без нейтропении;
тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei);
кандидоз пищевода;
тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;
профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);
профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому к компоненту препарата;
одновременное применение вориконазола и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- субстраты изофермента СУРЗА4, которые могут приводить к удлинению интервала QТ: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;

- сиролимус;

- рифампицин;

- карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);

- эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);

- ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);

- алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента СYР3А4;

- зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина);

детский возраст до 2 лет.

С осторожностью:

Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;
почечная и/или печеночная недостаточность тяжелой степени;
проаритмические состояния: врожденное или приобретенное увеличение интервала QТ, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QТ (см. раздел «Особые указания»);
применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Беременность и лактация:

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

Внутривенно (в/в) капельно. Препарат нельзя вводить внутримышечно или внутривенноболюсно (струйно)! Рекомендуемая скорость инфузии составляет 3 мг/кг в час, продолжительность инфузии 1-3 ч.

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальцемию, при необходимости, следует корректировать до начала и во время лечения вориконазолом.

Взрослые пациенты

Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при приеме внутрь, достигающую 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице 1 приведена подробная информация по режимам дозирования вориконазола.

Таблица 1. Дозирование вориконазола.

	Внутривенно	Внутрь
	Внутривенно	Пациенты с массой тела 40 кг и более	Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч)	6 мг/кг каждые 12 ч	Не рекомендуется	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов	3-4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции	4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении	3-4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Кандидоз пищевода	Не установлено	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч

^* - относится к пациентам от 15 лет и старше

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вофйк&назола для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Применение у пациентов особых групп

Нарушение функции почек

У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-х часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (клаис С тго классификацииЧайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.

Применение у детей

Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены (см. раздел «Противопоказания»),

В таблице 2 приведена информация по режимам дозирования вориконазола у детей в возрасте старше 2 лет.

Таблица 2. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и у подростков (в возрасте от 12 до 14 лет) с массой тела менее 50 кг.

	Внутривенно	Внутрь
Насыщающая доза (первые 24 ч)	9 мг/кг каждые 12 ч	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.

Следует принимать во внимание, что терапевтическое воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более и от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекция дозы у детей

При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Инструкция по использованию препарата:

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор для инфузий готовят в два этапа.

Первый этап: содержимое флакона растворяют при помощи введения во флакон 19 мл воды для инъекций или 19 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. В результате получают концентрат объемом 20 мл, содержащий вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Для растворения рекомендуется использовать стандартный неавтоматический шприц, чтобы удостовериться в объеме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если в процессе растворения растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.

Флакон следует встряхивать до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора; в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.

Полученный раствор (концентрат) можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.

Второй этап: полученный на первом этапе концентрат в необходимом объеме (см. таблицу 3) следует разбавить путем добавления к следующим совместимым растворам для инфузий для получения раствора, содержащего вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл:

- 0,9 % раствор натрия хлорида;

- раствор Рингера лактата;

- 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата;

- 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида;

- 5 % раствор декстрозы;

- 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида;

- 0,45 % раствор натрия хлорида;

- 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Таблица 3. Необходимые объемы концентрата вориконазола 10 мг/мл.

Масса тела (кг)	Объемы концентрата вориконазола (10 мг/мл), необходимые для приготовления:
Масса тела (кг)	Доза 3 мг/кг (число флаконов)	Доза 4 мг/кг (число флаконов)	Доза 6 мг/кг (число флаконов)	Доза 8 мг/кг (число флаконов)	Доза 9 мг/кг (число флаконов)
10	-	4,0 мл (1)	-	8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15	-	6,0 мл (1)	-	12,0 мл( 1)	13,5 мл (1)
20	-	8,0 мл (1)	-	16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25	-	10,0 мл (1)	-	20,0 мл (1)	22,5 мл (2)
30	9,0 мл (1)	12,0 мл (1)	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12,0 мл (1)	16,0 мл( 1)	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	36,0 мл (2)
45	13,5 мл (1)	18,0 мл (1)	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	40,5 мл (3)
50	15,0 мл (1)	20,0 мл (1)	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	36,0 мл (2)	48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	42,0 мл (3)	-	-
75	22,5 мл (2)	30,0 мл (2)	45,0 мл (3)	-	-
80	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	48,0 мл (3)	-	-
85	25,5 мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)	-	-
90	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	54,0 мл (3)	-	-
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)	-	-
100	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	60,0 мл (3)	-	-

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре не выше 30 °С.

Побочные эффекты:

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата и возможно были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы и пола не выявлено.

По рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития: очень часто - ≥ 10 %; часто - от ≥ 1 % до < 10 %; нечасто - от ≥ 0,1 % до < 1 %; редко - от ≥ 0,01 % до < 0,1 %; очень редко - ≤ 0,01 %; неизвестно - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Нарушения со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов: часто - снижение артериального давления, флебит; нечасто - лимфангит, тромбофлебит.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто - угнетение костномозгового кроветворения, лимфоаденопатия, эозинофилия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, судороги, тремор, парестезия, сонливость, синкопе; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия (по гипоксически-ишемическому типу или метаболическая), экстрапирамидные расстройства, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - синдром Гийена-Барре, нистагм.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - зрительные нарушения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - отек диска зрительного нерва, нарушения со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва*), окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - снижение остроты слуха (гипоакузия), шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто - нарушения дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке); часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, боль в грудной клетке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - диспепсия, запор, гингивит, хейлит; нечасто - панкреатит, перитонит, дуоденит, глоссит, отёк языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - изменение лабораторных показателей функции печени (ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза); часто - желтуха (в т.ч. холестатическая), гепатит; нечасто - печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз; редко - печеночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - синусит, гастроэнтерит; редко - псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, кожный зуд, алопеция, эритема; нечасто - макуляраная сыпь, папулезная сыпь, фототоксические реакции, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), мультиформная эритема, экзема, крапивница, аллергический дерматит, пурпура; редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема, псориаз, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); частота неизвестна - кожная форма красной волчанки*.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - астения, озноб, отек лица (в том числе периорбитальный отек, отек губ); нечасто - гриппоподобный синдром, реакция/воспаление в месте введения.

Психические расстройства: часто - галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация.

Исследования: часто - повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто - удлинение интервала ОТ на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови.

Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. Данные пострегистрационных исследований позволяют предположить, что частота развития кожных реакций (особенно эритемы) среди пациентов детского возраста, может быть выше, чем среди взрослых. Сообщалось о случаях развития панкреатита среди пациентов детского возраста.

^* - Нежелательные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде.

Передозировка:

В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи наблюдались у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз. Была отмечена единичная побочная реакция, проявившаяся в виде светобоязни, длившаяся 10 минут. Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия - с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.

Взаимодействие:

Вориконазол метаболизируется и ингибирует активность изоферментов Р450, включая CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. Также существует вероятность, что вориконазол может повышать плазменную концентрацию препаратов, метаболизирующихся при участии этих изоферментов.

Исследования по межлекарственному взаимодействию были проведены среди здоровых взрослых пациентов мужского пола, которым перорально назначался вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови. Данные результаты подходят и для оценки вероятности взаимодействия при использовании в других популяциях и других способов введения препарата.

Таблица взаимодействий

Взаимодействие между вориконазолом и другими медицинскими препаратами представлены в таблице 4. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения геометрических средних, которые могут быть: в диапазоне (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона, составляющего 80-125 %. Звездочка (*) означает двустороннее взаимодействие. AUCt, AUCt и AUC_o-∞ представляют собой площадь под кривой интервала дозирования, от времени 0 до времени с определяемым показателем, а также от времени 0 до бесконечности соответственно.

Взаимодействия в таблице представлены согласно следующему порядку: противопоказания, требуется корректировка дозы и тщательный клинический и/или биологический мониторинг, а также препараты, с которыми не отмечено существенного фармакокинетического взаимодействия, но которые могут быть клинически интересны в данной терапевтической сфере.

Таблица 4. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении.

Медицинский препарат [Принцип взаимодействия]	Взаимодействие Изменения геометрического среднего (%)	Рекомендации по сопутствующему приему
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4]	Несмотря на отсутствие данных исследований, повышение концентрации в плазме крови данных препаратов может привести к удлинению интервала QTс и к редким случаям развития желудочковой тахикардии типа «пируэт».	Противопоказано
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)[мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450]	Несмотря на отсутствие данных исследований, карбамазепин и длительно действующие барбитураты могут существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.	Противопоказано
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]		Использование стандартных доз вориконазола и стандартных доз эфавиренза (400 мг 1 раз в сутки или большие дозы) противопоказано. Вориконазол может использоваться вместе с эфавирензом, если доза вориконазола повышена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. Когда прекращается лечение вориконазолом, следует вернуть первоначальную дозу эфавиренза.
Эфавиренз, 400 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 200 мг 2 раза в сутки*	Эфавиренз, Сmах ↑ 38 % Эфавиренз, АUСt ↑ 44 % Вориконазол, Сmах ↓ 61 % Вориконазол, АUСt ↓ 77 %
Эфавиренз, 300 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 400 мг 2 раза в сутки*	В сравнении с эфавирензом, 600 мг 1 раз в сутки: Эфавиренз, Стах ↔ Эфавиренз, АUСt ↑ 17 % В сравнении с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки: Вориконазол, Сmах ↑ 23 % Вориконазол, АИСt ↓ 7 %
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Несмотря на отсутствие данных, вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма.	Противопоказано
Рифабутин [мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450]		Сопутствующего применения вориконазола и рйфабутина следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск. Доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или увеличена с 200 мг до 350 мг внутрь 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки у пациентов с массой менее 40 кг). Рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (в т.ч. на предмет развития увеита) в случаях, когда рифабутин применяется совместно с вориконазолом.
Рифабутин, 300 мг 1 раз в сутки	Вориконазол, Сmах ↓ 69 % Вориконазол, АUСt ↓ 78 %
Рифабутин, 300 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 350 мг 2 раза в сутки	В сравнении с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки: Вориконазол, Сmах ↑ 4 % Вориконазол, АUСt ↑ 32 %
Рифабутин, 300 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 400 мг 2 раза в сутки*	Рифабутин, Сmах ↑ 195 % Рифабутин, АUСt ↑ 331 % В сравнении с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки: Вориконазол, Сmах ↑ 104 % Вориконазол, АUСt ↑ 87 %
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450]	Вориконазол, Сmах ↓ 93 % Вориконазол, АUСt ↓ 96 %	Противопоказано
Ритонавир(ингибитор протеазы) [мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента СYР3А4]
Ритонавир в высокой дозе (400 мг 2 раза в сутки)	Ритонавир, Сmах и АUСt ↔ Вориконазол, Сmах ↓ 66 % Вориконазол, АUСt ↓ 82 %	Противопоказано
Ритонавир в низкой дозе (100 мг 2 раза в сутки)*	Ритонавир, Сmах ↓ 25 % Ритонавир, АUСt ↓ 13 % Вориконазол, Сmах ↓ 24 % Вориконазол, АUСt ↓ 39 %	Следует избегать совместного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), за исключением случаев, когда предполагаемая польза применения вориконазола превышает потенциальный риск.
Зверобой продырявленный [индуктор изофермента цитохрома Р450; индуктор Р-гликопро- теина] 300 мг 3 раза в сутки и сопутствующий прием вориконазола, 400 мг однократно	В рамках независимого опубликованного исследования: Вориконазол, АUС_0-∞ ↓ 59 %	Противопоказано
Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор изоферментов СYР2С9, СYР2С19 и СYР3А4]	Вориконазол, Сmах ↑ 57 % Вориконазол, АUСt ↑ 79 % Изменения Сmах и АUСt флуконазола не установлены.	Подходящий режим дозирования и частота применения вориконазола и флуконазола не установлен. В случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется мониторинг связанных с приемом вориконазола нежелательных реакций.
Фенитоин [субстрат изофермента СYР2С9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450]		Следует избегать совместного применения вориконазола и фенитоина за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает потен- циальный риск. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно назначать вместе с вориконазолом в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг.
Фенитоин, 300 мг 1 раз в сутки	Вориконазол, Сmах ↓ 49 % Вориконазол, АUСt ↓ 69 %
Фенитоин, 300 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 400 мг 2 раза в сутки*	Фенитоин, Сmах ↑ 67 % Фенитоин, AUСt ↑ 81 % В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки: Вориконазол, Сmах ↑ 34 % Вориконазол, АUСt ↑ 39 %
Эверолимус [субстрат изофермента СYР3А4; субстрат Р-гликопротеина]	Несмотря на отсутствие исследований считается, что вориконазол может существенно повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови.	Не рекомендуется совместное применение вориконазола и эверолимуса, так как ожидается, что вориконазол может существенно повысить концентрацию эверолимуса в плазме крови.
Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно и вориконазол, 300 мг 2 раза в сутки) [субстрат изофермента СYР2С9]	Максимальное повышение протромбинового времени примерно в 2 раза.	Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других показателей свертывающей системы крови, доза антикоагулянтов должна быть соответствующим образом скорректирована.
Пероральные антикоагулянты кумаринового ряда (например, фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4]	Несмотря на отсутствие данных исследований, вориконазол может повышать концентрацию кумаринов в плазме крови, которые могут вызывать увеличение протромбинового времени.
Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты СYР3А4]	Несмотря на отсутствие данных клинических исследований предполагается, что вориконазол может повышать концентрацию в плазме крови бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии изофермента СYР3А4 и приводят к длительному седативному эффекту.	Следует рассмотреть возможности снижения дозы бензодиазепинов.
Иммунодепрессанты [субстраты изофермента СYРЗА4] Сиролимус (2 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Сиролимус, Сmах ↑ в 6,6 раз Сиролимус, АUС_0-∞ ↑ в 11 раз	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.
Циклоспорин (у пациентов в стабильном состоянии с пересадкой почки, проходящих хроническую терапию циклоспорином)	Цикроспорин, Сmах ↑ 13 % Циклоспорин, АUСt ↑ 70 %	Начиная лечение вориконазолом пациентов, принимающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина на 50 % и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина в плазме крови может сопровождаться нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно следить за концентрацией циклоспорина в плазме крови и, при необходимости, повысить дозу.
Такролимус (0,1 мг/кг однократно)	Такролимус, Сmах ↑ 117 % Такролимус, АUСt ↑ 221 %	Начиная лечение вориконазолом пациентов, принимающих такролимус, рекомендуется снизить дозу такролимуса до трети от начальной и тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса в плазме крови может сопровождаться нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и, при необходимости, повысить дозу.
Опиаты длительного действия [субстраты изофермента СYРЗА4] Оксикодом (10 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Оксикодон, Сmах ↑ 1,7 раза Оксикодон, АUС_0-∞ ↑ в 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность сокращения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизирующихся при участии изофермента СYРЗА4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг связанных с опиатами нежелательных реакций.
Метадон (32-100 мг 1 раз в сутки) [субстрат изофермента СYРЗА4]	R-метадон (активный), Сmах ↑ 31 % R-метадон (активный), АUCt ↑ 47 % S-метадон, Сmах ↑ 65 % S-метадон, АUСt ↑ 103 %	Рекомендуется частый мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанной с метадоном, так как на фоне повышения его концентрации в плазме крови возможно развитие нежелательных реакций, включая удлинение интервала QТ. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента СYР2С9]		Состояние пациентов следует контролировать на предмет возможности развития нежелательных реакций и, при необходимости, корректировать дозу НПВП.
Ибупрофен (400 мг однократно)	S-ибупрофен, Сmах ↑ 20 % S-ибупрофен, АUС_0-∞ ↑ 100 %
Диклофенак (50 мг однократно)	Диклофенак, Сmах ↑ 114 % Диклофенак, АUС_0-∞ ↑ 78 %
Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор изофермента СYР2С19; субстрат изоферментов СYР2С19 и СYР3А4]	Омепразол, Сmах ↑ 116 % Омепразол, АUСt ↑ 280 % Вориконазол, Сmах ↑ 15 % Вориконазол, АUСt ↑ 41 % Вориконазол также может подавлять метаболизм других ингибиторов протонного насоса, которые являются субстратами изофермента СYР2С19, что может привести к повышению концентраций в плазме крови этих препаратов.	Не требуется коррекция дозы вориконазола. Начиная лечение вориконазолом пациентов, принимающих омепразол в дозах 40 мг или выше, следует уменьшить дозу омепразола в 2 раза.
Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента СYРЗА4; ингибиторы изофермента СYР2С19] Норэтистерон/ этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг 1 раз в сутки)	Этинилэстрадиол, Сmах ↑ 36 % Этинилэстрадиол, АUСt ↑ 61 % Норэтистерон, Сmах ↑ 15 % Норэтистерон, АUСt ↑ 53 % Вориконазол, Сmах ↑ 14 % Вориконазол, АUСt ↑ 46 %	Рекомендуется контролировать состояние пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента СYРЗА4] Алфентанил (20 мкг/кг однократно, сопутствующий прием налоксона)	В независимом опубликованном исследовании: Алфентанил, AUC_0-∞ ↑ в 6 раз	Следует рассмотреть возмож-- ность снижения дозы алфен- танила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре с алфентанилом и метаболизи- рующихся при участии изофермента СYР3А4 (например, суфентанил). Следует посто- янно контролировать состояние пациентов для предупреждения угнетения функции дыхания или развития других нежелательных эффектов, связанных с применением наркотических анальгетиков короткого действия. При необходимости их доза может быть снижена.
Фентанил (5 мкг/кг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Фентанил, AUC_0-∞ ↑ в 1,34 раза
Статины (например, ловастагин) [субстраты изофермента СYРЗА4]	Несмотря на отсутствие данных клинических исследований предполагается, что вориконазол может увеличить концентрацию в плазме крови статинов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и могут привести к развитию рабдомиолиза.	Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибурид) [субстраты изофермента СYР2С9]	Несмотря на отсутствие исследований, считается, что вориконазол может увеличивать концентрацию в плазме крови производных сульфонилмочевины и проводить к развитию гипогликемии.	Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в плазме крови. Следует рассмотреть целесообразность снижения дозы сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин) [субстраты изофермента СYР3А4]	Несмотря на отсутствие исследований считается, что вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к нейротоксичности.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы алкалоидов барвинка.
Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [субстраты и ингибиторы изофермента СYР3А4]	Данные клинических исследований отсутствуют. В исследованиях in vitro было показано, что вориконазол может ингибировать метаболизм указанных ингибиторов протеазы ВИЧ, а метаболизм вориконазола может подавляться на фоне их применения.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов на предмет развития любых проявлений токсичности и/или недостаточной эффективности. Может потребоваться коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [субстраты изофермента СYРЗА4; ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450]	Данные клинических исследований отсутствуют. В исследованиях in vitro было показано, что вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ, а метаболизм вориконазола может подавляться на фоне применения ННИОТ. Кроме того, на основании данных о влиянии эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов на предмет развития любых проявлений токсичности и/или недостаточной эффективности. Может потребоваться коррекция дозы препаратов.
Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) [неспецифический ингибитор изоферментов цитохрома Р450; повышает pH желудочного сока]	Вориконазол, Сmах ↑ 18 % Вориконазол, AUCt ↑ 23 %	Не требуется коррекция дозы.
Дигоксин (0,25 мг 1 раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина]	Дигоксин, Сmах ↔ Дигоксин, AUCt ↔	Не требуется коррекция дозы.
Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента СYР3А4]	Индинавир, Сmах ↔ Индинавир, AUCt ↔ Вориконазол, Сmах ↔ Вориконазол, AUCt ↔	Не требуется коррекция дозы.
Антибиотики из группы макролидов	Воздействие вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.	Не требуется коррекция дозы.
Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) [ингибитор изофермента СYР3А4]	Вориконазол, Сmах и AUCt ↔
Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Вориконазол, Сmах и AUCt ↔
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы]	Микофеноловая кислота, Сmах ↔ Микофеноловая кислота, AUCt ↔	Не требуется коррекция дозы.
Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента СУРЗА4]	Преднизолон, Сmах ↑ 11 % Преднизолон, AUC_0-∞ ↑ 34 %	Не требуется коррекция дозы.
Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]	Вориконазол, Сmах и AUCt ↔	Не требуется коррекция дозы.

Фармацевтическая несовместимость

Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями раствора натрия гидрокарбоната неизвестна.

Вориконазол нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются разные катетеры. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания. Однако препарат может вводиться одновременно с парентеральным питанием, а также с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.

Вориконазол не следует смешивать с другими лекарственными средствами за исключением перечисленных в подразделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий» (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особые указания:

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения противогрибковыми средствами. Лечение вориконазолом можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом.

К видам, наиболее часто вызывающим грибковые инфекции у человека, относятся С. albicans, С. paraprilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei. Для всех указанных видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Тем не менее, in vitro активность вориконазола против разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая тяжелое состояние пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Следует с осторожностью вводить вориконазол пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями, такими как:

врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
синусовая брадикардия;
существующие аритмии с клиническими проявлениями;
сопутствующая терапия препаратами, которые могут привести к удлинению интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и при необходимости корректировать до начала лечения и во время лечения вориконазолом.

Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, в рамках которого изучалось влияние на интервал QT однократных доз вориконазола, превышавших ежедневную стандартную дозу не более, чем в 4 раза. Ни у одного из пациентов не было отмечено удлинение интервала QT на 60 мсек или более от нормы или выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичностъ

Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола в некоторых случаях наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно-клеточная недостаточность, в т.ч. с летальным исходом) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными новообразованиями кроветворной системы. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдает его дальнейшее применение.

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения на ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований, сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией нефротоксическими лекарственными препаратами основного или сопутствующих заболеваний.

Мониторинг функции почек

Состояние пациентов следует регулярно контролировать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток), должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные препараты. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом редко отмечались случаи развития эксфолиативных кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, вориконазол следует отменить.

Кроме того, на фоне применения вориконазола возможно развитие фотосенсибилизации (включая веснушки, лентиго и солнечный кератоз) и псевдопорфирии. Рекомендуется всем пациентам, включая детей, избегать сильного или длительного воздействия прямых солнечных лучей во время лечения вориконазолом, а также принимать защитные меры, например, носить защищающую одежду и пользоваться солнцезащитными средствами с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (Sun Protection Factor - SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. В случае возникновения у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и назначения других противогрибковых препаратов. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у перенесших трансплантацию пациентов на фоне длительной терапии вориконазолом. Если у пациента боль в костях и имеются рентгенологические данные, указывающие на наличие периостита, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом после мультидисциплинарной оценки состояния пациента.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 2 лет не изучалась. Вориконазол показан пациентам детского возраста от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени (у детей выше, чем у взрослых, частота повышения «печеночных» ферментов на фоне применения вориконазола). Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасываемости или низкой массы тела. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола. Частота развития фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента СYР3А4)

Период полураспада алфентанила удлиняется в 4 раза при одновременном введении с вориконазолом, поэтому необходим тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (включая более продолжительный мониторинг функции дыхания).

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента СYР3А4)

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков длительного действия, метаболизирующихся при участии изофермента СYР3А4 (например, гидрокодон), при одновременном применении; с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фенитоин (субстрат изофермента СYР2С9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. Следует избегать одновременной терапии вориконазолом и фенитоином, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эфавиренз (индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингбитор и субстрат изофермента СYР3А4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Рифабутин (индуктор изоферментов цитохрома Р450)

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента СYР3А4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эверолимус (субстрат изофермента СYР3А4; субстрат Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрацию эверолимуса в плазме крови. В настоящее время нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по коррекции режима дозирования в такой ситуации.

Метадон (субстрат изофермента СYР3А4)

Рекомендуется постоянный мониторинг нежелательных и токсических реакций, связанных с метадоном, включая удлинение интервала QТс, при совместном применении с вориконазолом, так как возможно увеличение плазменной концентрации метадона. Может потребоваться снижение дозы метадона (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Флуконазол (ингибитор изоферментов СYР2С9, СYР2С19 и СYР3А4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению Сmах и АUСt вориконазола. Подходящий режим дозирования и частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. Рекомендуется мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных реакций, если вориконазол применяется сразу после флуконазола.

Содержание натрия

Извлекаемое из одного флакона препарата количество бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг) соответствует 222,82 мг натрия. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата пациентам, которым следует придерживаться диеты с ограничением содержания поваренной соли.

Реакции, связанные с введением

При внутривенном введении вориконазола могут наблюдаться связанные с инфузией реакции, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Он может вызвать преходящие и обратимые изменения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное визуальное восприятие и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных действий, например, управление автомобилем или работа с механизмами. Пациенты, получающие терапию вориконазолом, не должны управлять автомобилем в темное время суток.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 200 мг.

Упаковка:

200 мг действующего вещества во флаконы вместимостью 30 мл из бесцветного прозрачного стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными.

1 флакон с инструкцией по применению в пачке картонной.

10 флаконов с инструкцией по применению в коробке картонной.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Устаревшее наименование торгового препарата: Вориконазол

Дата переименования: 2023-03-17

Регистрационный номер:ЛП-006413

Дата регистрации:2020-08-19

Дата окончания действия:2025-08-19

Дата переоформления:2023-03-21

Владелец Регистрационного удостоверения:

КРАСФАРМА ПАО Россия

Производитель:

КРАСФАРМА ПАО Россия

Представительство:

КРАСФАРМА ПАО Россия

Дата обновления информации: 2023-05-08

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Сальвозол (Salvozol)