Симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) (Simoctocog alfa (coagulation factor VIII human recombinant))

Клинико-фармакологическая группа: 

Коагулянты (в т.ч. факторы свертывания крови), гемостатики

Входит в состав препаратов
  • Нувик
    лиофилизат в/в
  • Нувик
    лиофилизат в/в
  • АТХ:

    B02BD02   Фактор свертывания крови VIII

    Фармакодинамика:

    Симоктоког альфа, фактор свертывания крови VIII человеческий (рДНК), представляет собой высокоочищенный протеин, состоящий из 1440 аминокислот. Последовательность аминокислот сравнима с таковой фактора свертывания крови VIII (фактор VIII) из плазмы человека, состоящего их двух цепей с молекулярной массой 90 кДа и 80 кДа и не содержащего В-домен. Препарат получают при помощи технологии рекомбинантной ДНК из клеточных линий эмбриональной почки человека (НЕК 293F клетки). Никакие вещества человеческого или животного происхождения в процессе производства и в готовый препарат не добавляются.

    Посттрансляционные модификации симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) аналогичны таковым в эндогенном факторе VIII у здоровых людей, и в отличие от препаратов из клеточных линий хомячка препарат рекомбинантного фактора VIII из клеточных линий человека не имеет карбогидратных эпитопов, обладающих антигенными свойствами.

    Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При введении пациентам с гемофилией фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в кровеносном русле. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора Х в активированный фактор Х. Активированный фактор Х превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, при этом может сформироваться сгусток. Гемофилия А — это связанное с полом наследственное нарушение свертывания крови, связанное со снижением уровня фактора VIII и приводящее к профузным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и в результате случайных травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии достигается временная коррекция дефицита фактора VIII в плазме и коррекция риска возникновения кровотечений.

    Иммуногенность симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) изучалась в клинических исследованиях, в которых приняли участие 190 пациентов с тяжелой гемофилией А, ранее получавших лечение (129 взрослых и 61 ребенок). Ни у одного из пациентов появление ингибиторов не наблюдалось.

    Пациенты взрослого и подросткового возраста (12-65 лет)

    Профилактика

    В клиническом исследовании на 32 взрослых пациентах с тяжелой гемофилией А среднее потребление симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) в целях профилактики составило 468,7 МЕ/кг в месяц.

    Лечение кровотечений

    Средняя доза для лечения острых кровотечений была 33,0 МЕ/кг для пациентов, получавших симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) в профилактических целях. В другом клиническом исследовании 22 взрослых пациента получали лечение при необходимости. Всего 986 случаев кровотечений потребовали лечения со средней дозой 30,9 МЕ/кг. В целом малые кровотечения требуют применения несколько меньших доз препарата, а более тяжелые кровотечения требуют введения препарата в дозах, вплоть до трех раз превышающих средние дозы препарата.

    Индивидуализированная профилактика:

    Индивидуализированная профилактика, основанная на данных фармакокинетики, была оценена у 66 ранее лечившихся взрослых пациентов с тяжелой гемофилией А. По окончании стандартной профилактической фазы (продолжительностью 1-3 месяца; введение с регулярным интервалом один раз в 2 дня либо 3 раза в неделю) 44 пациента (67 %) были переведены на режим дозирования, основанный на данных анализа их фармакокинетики, а 40 пациентов завершили 6-месячный период профилактики в соответствии с назначенными дозами и схемами лечения. Из этих пациентов 34 (85 %) получали препарат два раза в неделю или реже, у 33 (82,5 %) не возникало никаких кровотечений, а у 36 (90,0 %) не возникало спонтанных кровотечений. Среднее значение (± СО) частоты встречаемости кровотечений за год составило 1,2 ± 3,9, а средняя (± СО) доза составила 52,2 ± 12,2 МЕ/кг на инъекцию и 99,7 ± 25,6 МЕ/кг в неделю.

    Важно отметить, что сравнение годовой частоты кровотечений для различных концентраций фактора и в различных клинических исследованиях не представляется возможным.

    Фармакодинамика у детей

    Данные были получены от 29 ранее получавших лечение детей в возрасте от 2 до 5 лет, 31 ребенка в возрасте от 6 до 12 лет и одного подростка 14 лет. Средняя доза профилактических инфузий составила 37,8 МЕ/кг. Двадцать пациентов получали среднюю дозу более 45 МЕ/кг. Среднее потребление симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) в целях профилактики составило 521,9 МЕ/кг в месяц. Исследования показали, что для лечения кровотечений у детей средняя дозировка симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) (43,9 МЕ/кг) выше, чем у взрослых (33,0 МЕ/кг), а также что средняя дозировка, необходимая для остановки от средних до сильных кровотечений, выше чем для слабых кровотечений (78,2 МЕ/кг против 41,7 МЕ/кг). Для детей младшего возраста в основном требуется большая средняя доза (6-12 лет: 43,9 МЕ/кг, 2-5 лет: 52,6 МЕ/кг). Эти данные были подтверждены при последующем долгосрочном наблюдении 49 из этих детей, получавших лечение в течение дополнительного периода, продолжительностью в среднем около 30 месяцев (от 9,5 до 52 месяцев); за этот период у 45 % детей спонтанных кровотечений не наблюдалось.

    Фармакокинетика:

    Таблица 1. Фармакокинетика симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) (50 МЕ/кг) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=20)

    Фармакокинетический

    параметр

    Хромогенный анализ

    Среднее ± СО

    Медиана (интервал)

    AUC (ч*МЕ/мл)

    22,6 ± 8,0

    22,3 (8,4 – 38,1)

    Т1/2(ч)

    14,7 ± 10,4

    12,5 (5,4 – 55,6)

    IVR (%/МЕ/кг)

    2,5 ± 0,4

    2,5 (1,7 – 3,2)

    CL (мл/ч/кг)

    3,0 ± 1,2

    2,7 (1,5 – 6,4)

    Таблица 2. Фармакокинетика симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) (50 МЕ/кг) у детей в возрасте от 6 до 12 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=12)

    Фармакокинетический

    параметр

    Хромогенный анализ

    Среднее ± СО

    Медиана (интервал)

    AUC (ч*МЕ/мл)

    13,2 ± 3,4

    12,8 (7,8 – 19,1)

    Т1/2(ч)

    10,0 ± 1,9

    9,9 (7,6 – 14,1)

    IVR (%/МЕ/кг)

    1,9 ± 0,4

    1,9 (1,2 – 2,6)

    CL (мл/ч/кг)

    4,3 ± 1,2

    4,2 (2,8 – 6,9)

    Таблица 3. Фармакокинетика симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) (50 МЕ/кг) у детей в возрасте от 2 до 5 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=13)

    Фармакокинетический

    параметр

    Хромогенный анализ

    Среднее ± СО

    Медиана (интервал)

    AUC (ч*МЕ/мл)

    11,7 ± 5,3

    10,5 (4,9 – 23,8,)

    Т1/2(ч)

    9,5 ± 3,3

    8,2 (4,3 – 17,3)

    IVR (%/МЕ/кг)

    1,9 ± 0,3

    1,8 (1,5 – 2,4)

    CL (мл/ч/кг)

    5,4 ± 2,4

    5,1 (2,3 – 10,9)

    AUC = площадь под кривой (FVIII:C), Т 1/2 = период полувыведения, IVR — восстановление фактора in vivo, CL = клиренс, СО = стандартное отклонение

    Фармакокинетика у детей

    В соответствии с литературными данными время восстановления и период полувыведения несколько меньше у детей, чем у взрослых, в то же время клиренс препарата у детей выше, что может быть связано с известным фактом, что у детей объем плазмы на килограмм массы тела выше, чем у взрослых.

    Разделение на подгруппы по весу

    Таблица 4. Фармакокинетика симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) (50 МЕ/кг) в зависимости от веса у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=20)

    Фармако-кинетический параметр

    все

    (n=20)

    Нормальный

    вес

    (n=14)

    Предожирение (n=4)

    Ожирение (n=2)

    Хромогенный анализ (среднее ± СО)

    AUC (ч*МЕ/мл)

    22,6 ± 8,0

    20,4 ± 6,9

    24,9 ± 8,9

    33,5 ± 6,5

    Т1/2(ч)

    14,7 ± 10,4

    14,7 ± 12,1

    13,4 ± 5,9

    17,2 ± 4,8

    IVR (%/МЕ/кг)

    2,5 ± 0,4

    2,4 ± 0,4

    2,7 ± 0,4

    2,8 ± 0,3

    СL (мл/ч/кг)

    3,0 ± 1,2

    3,2 ± 1,3

    2,6 ± 1,0

    1,8 ± 0,4

    Хромогенный анализ Медиана (интервал)

    AUC (ч*МЕ/мл)

    22,3 (8,4 – 38,1)

    21,2 (8,4 – 32,6)

    23,3 (17,4 – 35,5)

    33,5 (28,9 – 38,1)

    Т1/2(ч)

    12,5 (5,4 – 55,6)

    12,3 (5,4 – 55,6)

    11,2 (9,3 – 22,0)

    17,2 (13,8 – 20,6)

    IVR (%/МЕ/кг)

    2,5 (1,7 – 3,2)

    2,4 (1,7 – 3,1)

    2,8 (2,3 – 3,2)

    2,8 (2,6 – 3,0)

    СL (мл/ч/кг)

    2,7 (1,5 – 6,4)

    2,8 (1,7 – 6,4)

    2,5 (1,6 – 3,7)

    1,8 (1,5 – 2,0)

    Нормальный вес: индекс массы тела (ИМТ) 18,5-25 кг/м2; Предожирение: ИМТ 25-30 кг/м2; Ожирение: ИМТ > 30 кг/м2 ; СО — стандартное отклонени

    Показания:

    Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

    Симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) может применяться у всех возрастных групп пациентов.

    D66   Наследственный дефицит фактора VIII

    R58   Кровотечение, не классифицированное в других рубриках

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата.

    Беременность и лактация:

    Поскольку гемофилия А редко наблюдается у женщин, опыт лечения фактором VIII во время беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) следует применять при беременности и в период грудного вскармливания только при наличии абсолютных показаний.

    Способ применения и дозы:

    Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с гемофилией. Препарат вводят внутривенно после растворения в прилагаемом растворителе (вода для инъекций). Следует использовать только прилагаемые приспособления для растворения и введения, так как вследствие адсорбции фактора VIII на внутренней поверхности любых других контейнеров и устройств для проведения инъекции лечение может быть неэффективным.

    Скорость введения раствора не должна превышать 4 мл/мин.

    Доза и длительность проведения заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от объективного состояния пациента.

    Количество единиц фактора VIII в препарате выражается в Международных Единицах (МЕ), установленных действующим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (относительно содержания фактора VIII в нормальной человеческой плазме) или в МЕ (относительно Международного Стандарта фактора VIII).

    1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна содержанию фактора VIII в мл нормальной человеческой плазмы.

    Режим терапии «по требованию»

    Расчет требуемой дозы основан на эмпирически полученных результатах, согласно которым 1 МЕ фактора VIII/кг массы тела повышает уровень активности фактора VIII в плазме примерно на 2 % от нормальной активности (или 2 МЕ/дл). Расчет требуемой дозы проводят по формуле:

    • Необходимая доза = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) х (МЕ/кг на МЕ/дл)
    • Ожидаемое повышение уровня фактора VIII (% от нормы):

    2 × количество введенного фактора VIII (МЕ)

    масса тела (кг)

    Дозы и частота применения препарата всегда должны быть ориентированы на достижение клинического эффекта в каждом индивидуальном случае.

    В случае последующих кровотечений уровень активности фактора VIII не должен уменьшаться ниже заданного уровня активности в плазме (% от нормального содержания) в соответствующий период времени. Таблица ниже может быть использована в качестве ориентира для выбора доз при различных кровотечениях и хирургических вмешательствах.

    Таблица 5. Рекомендуемые дозы симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) при различных видах кровотечений и хирургических вмешательствах

    Тяжесть кровотечения/тип хирургического вмешательства

    Необходимый уровень фактора VIII (%)

    Частота введения (часы)/

    Длительность лечения (дни)

    Кровотечение

    Ранние гемартрозы, внутримышечные кровотечения, кровотечения ротовой полости

    20 - 40

    Каждые 12-24 ч не менее 1 суток, пока эпизод кровотечения (определяется по наличию боли) не разрешится или до заживления источника кровотечения.

    Более обширные гемартрозы, внутримышечные кровотечения или гематомы

    30 - 60

    Каждые 12-24 ч в течение не менее 3-4 дней до исчезновения боли и острых функциональных нарушений.

    Угрожающие жизни кровотечения.

    60 - 100

    Каждые 8-24 ч до полного исчезновения угрозы кровотечения.

    Хирургические вмешательства

    Малые вмешательства, включая удаление зубов

    30 - 60

    Каждые 24 ч не менее 1 суток до достижения заживления.

    Крупные вмешательства

    80-100

    (до- и пост-операционный)

    Каждые 8-24 ч до адекватного

    Заживления источника кровотечения, затем не менее 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне 30-60 %

    Режим терапии «профилактика»

    Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А средняя доза фактора VIII составляет 20-40 МЕ/кг массы тела с интервалами в 2-3 дня. Допускается изменение режима терапии в зависимости от ответа пациента. В некоторых случаях, особенно у более молодых пациентов, может возникнуть необходимость сокращения промежутка между введениями или же повышения дозы.

    Во время курса лечения рекомендуется определять уровень фактора VIII с целью коррекции дозы и частоты повторных введений. В случае больших хирургических вмешательств необходим тщательный мониторинг заместительной терапии путем контроля свертываемости крови (активность фактора VIII в плазме). Ответ на лечение может быть разным у отдельных пациентов, что свидетельствует о различиях в периоде полувыведения и восстановления.

    Пациенты, ранее не получавшие лечения

    Информация о безопасности и эффективности симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) у пациентов, ранее не получавших лечение, на данный момент отсутствует.

    Применение у детей

    Применение препарата у детей соответствует таковому у взрослых, однако для детей могут потребоваться более короткие интервалы введения или более высокие дозы.

    Подготовка препарата к введению

    Лиофилизат разводят с помощью прилагаемого растворителя (2,5 мл воды для инъекций) и приспособлений для растворения и введения. Раствор после восстановления должен быть бесцветным, прозрачным или слегка опалесцирующим, рН от 6,5 до 7,5.

    Восстановленный препарат используют немедленно.

    Если планируется использовать несколько флаконов с препаратом для одной процедуры введения, можно использовать ту же иглу для введения восстановленного препарата из других флаконов.

    Адаптер флакона и шприц предназначены только для одноразового использования.

    Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с существующими правилами.

    Побочные эффекты:

    Общая характеристика профиля безопасности

    Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, сыпь, жжение и зуд в месте введения препарата, озноб, покраснение лица, генерализованную крапивницу, головную боль, местную крапивницу, гипотензию, заторможенность, тошноту, беспокойство, тахикардию, чувство стеснения в груди, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) при применении препаратов фактора VIII наблюдались редко, но в некоторых случаях прогрессировали с развитием тяжелой анафилаксии (включая шок).

    В ходе клинических исследований применения симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) у получавших предшествующее лечение детей (от 2 до 11 лет, n = 58), подростков (от 12 до 17 лет, n = 3) и взрослых пациентов (n = 129) с тяжелой формой гемофилии А в общей сложности было зарегистрировано 12 нежелательных реакций (НЛР) (8 у взрослых и 4 у детей) у 8 пациентов (4 взрослых и 4 ребенка).

    Частота встречаемости нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).

    Таблица 6. Сведения о частоте нежелательных реакций в клинических исследованиях

    Поражение органов и систем (MedDRA)

    Нежелательные реакции

    Частота

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Геморрагическая анемия

    Ингибирование фактора

    VIII

    Нечасто*

    Очень часто (РНП) ** нечасто (РЛП)**

    Со стороны иммунной системы

    Гиперчувствительность

    Часто*

    Со стороны нервной системы

    Парестезия

    Головная боль Головокружение

    Нечасто*

    Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

    Вертиго

    Нечасто*

    Со стороны желудочно-кишечного тракта

    Сухость во рту

    Нечасто*

    Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

    Боль в спине

    Нечасто*

    Общие расстройства и нарушения в месте введения

    Повышение температуры

    Воспаление в месте введения препарата

    Боль в месте введения препарата

    Общая слабость

    Часто*

    Нечасто*

    Нечасто*

    Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

    Положительный результат определения не-нейтрализующих антител (у РЛП)

    Нечасто*

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    Одышка

    Нечасто*

    *расчет производился на основании нежелательных реакций у 280 пациентов в клинических исследованиях симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный), из которых 190 пациентов ранее получали лечение препаратом (РЛП) и 90 пациентов ранее не получали лечение препаратом (РНП).

    **частота в клинических исследованиях всех препаратов фактора свертывания крови VIII, включая пациентов с тяжелой гемофилией А у пациентов, которые ранее получали лечение препаратами фактора свертывания VIII (РЛП) и у пациентов, которые ранее не получали лечение препаратами фактора свертывания VIII СНП).

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Не-нейтрализующие антитела к фактору VIII определялись у одного взрослого пациента. Тест выполнялся в центральной лаборатории при восьми разведениях. Результат был положительным только при коэффициенте разбавления 1, при этом титр антител был очень низким. Ингибирующая активность по данным модифицированного Бетезда-теста не определялась. Клиническая эффективность и восстановление активности симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) in-vivo у данного пациента не изменялись.

    Применение у детей

    Предполагается, что частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей сходны с данными показателями у взрослых.

    Передозировка:

    О случаях передозировки не сообщалось.

    Взаимодействие:

    Исследования взаимодействий симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) с другими лекарственными средствами не проводились. Ввиду отсутствия исследований совместимости симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) не следует смешивать с другими препаратами.

    Особые указания:

    Гиперчувствительность

    Как и при применении любого белкового препарата для внутривенного введения, возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности. Симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) содержит следы человеческих белков хозяина, отличных от фактора VIII. При появлении симптомов реакции гиперчувствительности пациенту следует немедленно прекратить применение симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) и обратиться к врачу. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая аллергическую сыпь, генерализованную крапивницу, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию.

    В случае развития шока следует проводить стандартное лечение.

    Ингибиторы

    Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Обычно этими ингибиторами являются направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII иммуноглобулины IgG, содержание которых определяется в модифицированных единицах Бетезда (BU) на мл плазмы с использованием модифицированного метода.

    Риск появления ингибиторов коррелирует с количеством раз (дней) введения фактора VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях ингибиторы могут появиться после первых 100 дней введения.

    Случаи рецидивирующего появления ингибиторов (с низким титром) наблюдались после перехода с лечения одним препаратом фактора VIII на лечение другим препаратом фактора VIII у пациентов, ранее получавших препарат (введение более 100 дней), у которых отмечалось появление ингибиторов в анамнезе. Поэтому рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет появления ингибиторов после перехода с одного препарата фактора VIII на другой.

    Клиническое значение появления ингибиторов зависит от титра ингибиторов. При преходящем низком титре или постоянно низком титре ингибиторов, риск недостаточного клинического эффекта меньше, чем при высоком титре ингибиторов.

    В целом состояние пациентов, получающих лечение препаратами фактора VIII следует тщательно мониторировать на предмет появления ингибиторов путем соответствующего клинического наблюдения и проведения лабораторных тестов (необходимо периодически определять уровень активности фактора VIII). Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если при применении адекватной дозы не удается контролировать кровотечение, необходимо выполнить соответствующий анализ для выявления ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов лечение фактором VIII может быть неэффективным, при этом необходимо рассмотреть вопрос о применении альтернативных методов лечения (например, индукция иммунной толерантности). Лечение таких пациентов должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилии при наличии ингибиторов к фактору VIII.

    Сердечно - сосудистые заболевания

    У пациентов с существующими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при заместительной терапии препаратами фактора свертывания крови VIII риск сердечно-сосудистых заболеваний может увеличиться.

    Осложнения, связанные с применением катетера

    При необходимости применения устройства для центрального венозного доступа следует учитывать риск осложнений, связанных с его применением, в том числе местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте введения катетера.

    При каждом введении симоктокога альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) пациенту настоятельно рекомендуется регистрировать название препарата и номер серии для того, чтобы можно было проследить связь состояния пациента с введением препарата конкретной серии.

    Применение у детей

    Выше приведенные указания в одинаковой степени относятся как к взрослым, так и к детям.

    Инструкции
    Вверх