Фармакокинетика рисанкизумаба схожа у пациентов с бляшечным псориазом и пациентов с псориатическим артритом.
Всасывание
Рисанкизумаб характеризуется линейной фармакокинетикой с дозозависимым повышением экспозиции в диапазоне доз от 18 до 300 мг и от 0,25 до 1 мг/кг при подкожном введении, а также от 200 до 1200 мг и от 0,01 до 5 мг/кг при внутривенном введении.
После подкожного введения рисанкизумаба максимальная концентрация в плазме крови была достигнута через 3-14 дней, предполагаемая абсолютная биодоступность составила 89%. Подсчитано, что средняя максимальная концентрация в состоянии равновесия и остаточная концентрация препарата в плазме крови составляют 12 и 2 мкг/мл соответственно при следующем режиме введения пациентам с псориазом: 150 мг на неделе 0, неделе 4 и каждые 12 недель после этого.
Была продемонстрирована биоэквивалентность между однократным введением рисанкизумаба 150 мг/мл в предварительно заполненном шприце и двумя инъекциями рисанкизумаба 75 мг/0,83 мл в предварительно заполненных шприцах.
Распределение
У типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 11,2 л, что указывает на то, что распределение рисанкизумаба в основном ограничивается сосудистым и интерстициальным пространством.
Метаболизм
Терапевтические моноклональные антитела IgG обычно разлагаются на мелкие пептиды и аминокислоты в результате катаболизма подобно эндогенным IgG. Рисанкизумаб не метаболизируется ферментами цитохрома Р450.
Выведение
Для типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг системный клиренс (CL) рисанкизумаба составляет 0,31 л/день, а терминальный период полувыведения - 28 дней. Поскольку рисанкизумаб является моноклональным антителом иммуноглобулина IgG1, не предполагается, что рисанкизумаб подвергается клубочковой фильтрации в почках или выделяется с мочой в виде интактной молекулы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследование лекарственных взаимодействий проводилось у пациентов с бляшечным псориазом для оценки влияния многократного введения рисанкизумаба на фармакокинетику маркерных субстратов, чувствительных к цитохрому Р450 (CYP). Экспозиция кофеина (субстрат CYP1A2), варфарина (субстрат CYP2C9), омепразола (субстрат CYP2C19), метопролола (субстрат CYP2D6) и мидазолама (субстрат CYP3A) при введении рисанкизумаба была сопоставима с их экспозицией до введения рисанкизумаба. Это указывает на отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий с помощью данных ферментов.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что на экспозицию рисанкизумаба не влияли сопутствующие препараты, которые использовали некоторые пациенты с бляшечным псориазом во время клинических исследований. Аналогичная ситуация наблюдалась в случае применения при псориатическом артрите на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика рисанкизумаба у детей нс изучалась.
Пожилые пациенты
Из 2234 пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию препаратом Скайризи®, 243 пациента были старше 65 лет, а 24 пациента - старше 75 лет. В целом не было выявлено различий в экспозиции рисанкизумаба, безопасности и эффективности терапии препаратом Скайризи® между пациентами более старшего и более молодого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек или печени
Специальные исследования для определения влияния почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику рисанкизумаба нс проводились. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, уровни креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина или маркеры функции печени (АЛТ/АСТ/билирубин) не оказывали значимого влияния на клиренс рисанкизумаба у пациентов с псориазом или с псориатическим артритом.
Поскольку рисанкизумаб является моноклональным антителом IgG1, в основном он выводится при внутриклеточном катаболизме. Ожидается, что рисанкизумаб не подвергается метаболизму с помощью ферментов цитохрома Р450 или элиминации почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела
Клиренс рисанкизумаба и объем его распределения увеличиваются в зависимости от увеличения массы тела. Однако клинически значимые изменения параметров эффективности и безопасности рисанкизумаба при увеличении массы тела не наблюдались, поэтому коррекция дозы на основании массы тела не требуется.
Пол, раса
Пол, раса нс оказывали клинически значимого влияния на клиренс рисанкизумаба у взрослых пациентов с бляшечным псориазом или псориатическим артритом. Согласно данным клинического исследования по изучению фармакокинетики, у пациентов из Китая и Японии не наблюдались клинически значимые различия концентраций рисанкизумаба в плазме крови по сравнению с пациентами европеоидной расы.
Краткая информация о клинических исследованиях
Бляшечный псориаз
Эффективность и безопасность препарата Скайризи® изучалась у 2109 пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом (статичная общая оценка врачом sPGA ≥3 и индекс тяжести и площади поражения PASI ≥12) в 4-х многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых исследованиях (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE и IMMVENT).
У 9,8% пациентов отмечался сопутствующий псориатический артрит в анамнезе, 42,1% до включения в исследование получали лечение другим биологическим препаратом. В исследованиях ULTIMMA-1 и ULTIMMA-2 по всем первичным и вторичным конечным точкам [статичная общая оценка врачом «чисто» или «почти чисто» (sPGA 0/1), статичная общая оценка врачом «чисто» (sPGA 0), PASI 75, PASI 90 и PASI 100] отмечалось статистически достоверное преимущество препарата Скайризи® по сравнению с плацебо и устекинумабом на неделях 16 и 52. Улучшение на фоне лечения препаратом Скайризи® также наблюдалось со стороны псориаза волосистой части головы, ногтей, ладоней и стоп. Среди пациентов, достигших sPGA 0/1 на неделе 28 в исследовании IMMHANCE, 87,4% поддерживали ответ к неделе 52 при непрерывной терапии препаратом Скайризи® по сравнению с 61,3% пациентов, которые получили последнюю дозу препарата на неделе 16 (повторная рандомизация на неделе 28). Среди пациентов, достигших полного или почти полного очищения кожи по оценке (sPGA) на неделе 28, у которых отмечалась потеря ответа (sPGA ≥3) после прекращения приема препарата Скайризи®, 83,7% (128/153) восстановили ответ sPGA «чисто» или «почти чисто» после 16 недель повторной терапии препаратом Скайризи®.
В исследовании IMMVENT по конечным точкам sPGA 0/1, PASI 75, PASI 90 и PASI 100 отмечалось статистически достоверное преимущество препарата Скайризи® по сравнению с адалимумабом на неделе 16. У пациентов с недостаточным ответом на адалимумаб на неделе 16 (PASI 50 - < PASI 90) переход на лечение препаратом Скайризи® позволил достигнуть достоверно лучших результатов по параметрам sPGA 0, sPGA 0/1, PASI 90 и PASI 100 на неделе 44 по сравнению с продолжением терапии адалимумабом.
Псориатический артрит
Эффективность и безопасность препарата Скайризи® изучалась у 1407 пациентов в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов в возрасте 18 лет и старше с активным псориатическим артритом (исследования KEEPSAKE 1 и KEEPSAKE2). Пациенты, участвующие в данных исследованиях, имели диагноз псориатический артрит в течение периода нс менее 6 месяцев на основании критериев классификации псориатического артрита (CASPAR). У пациентов исходно отмечалось: средняя продолжительность заболевания псориатическим артритом 4,9 года, ≥5 болезненных и ≥5 припухших суставов, а также активный бляшечный псориаз или псориаз ногтей. У 55,9% пациентов отмечалось ≥3% площади поражения кожи бляшечным псориазом. У 63,4% и 27,9% пациентов наблюдался энтезит и дактилит соответственно. В исследовании KEEPSAKE 1, где дополнительно оценивался псориаз ногтей, у 67,3% пациентов наблюдался псориаз ногтей. Псориатический спондилит был зарегистрирован у 19,6% и 19,6% пациентов в исследованиях KEEPSAKE 1 и KEEPSAKE2 соответственно. В исследовании KEEPSAKE 1 все пациенты ранее имели неадекватный ответ или непереносимость базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и нс получали до включения в исследование биологическую терапию. В исследовании KEEPSAKE2 46,5% пациентов ранее имели неадекватный ответ или непереносимость биологической терапии. 59,6% пациентов из обоих исследований получали сопутствующую терапию метотрексатом, 11,6% получали сопутствующую терапию другими БПВП, отличными от метотрексата, и 28,9% получали монотерапию препаратом Скайризи®.
В обоих исследованиях терапия препаратом Скайризи® привела к значительному улучшению показателей активности заболевания (достижение клинических ответов ACR 20/50/70 и минимальной активности заболевания) по сравнению с плацебо на неделе 24. Эффективность препарата достигалась быстро по веем критериям с более высокими ответами на терапию, наблюдаемыми уже на неделе 4 для ACR20, по сравнению с плацебо. Терапия препаратом Скайризи® привела к статистически значимому улучшению показателей в лечении дактилита и энтезита у пациентов с ранее диагностированным дактилитом или энтезитом. Достижение ACR 20/50/70, минимальной активности заболевания, улучшение дактилита и энтезита сохранялось вплоть до недели 52. В обоих исследованиях наблюдались аналогичные ответы независимо от сопутствующей терапии БПВП, количества ранее применявшихся БПВП, возраста, пола, расы и индекса массы тела. В исследовании KEEPSAKE2 ответы на лечение наблюдались независимо от предшествующей биологической терапии.
В обоих исследованиях доля пациентов, достигших модифицированного ответа PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) на неделе 24, была выше среди пациентов, получавших терапию препаратом Скайризи®, по сравнению с плацебо. Кроме того, в обоих исследованиях пациенты, получавшие препарат Скайризи®, достигли большего улучшения показателя активности заболевания (28 суставов) при использовании индекса DAS28-CPB по сравнению с плацебо на неделе 24. Улучшения сохранялись до недели 52 для PsARC и DAS28-CPB в обоих исследованиях. В обоих исследованиях были показаны улучшения по всем компонентам оценок ACR, включая оценку боли пациентом.
По данным модифицированного индекса тяжести псориаза ногтей (mNAPSI) и 5-балльной глобальной оценки тяжести поражения ногтей на пальцах рук (PGA-F) терапия препаратом Скайризи® привела к статистически значимому улучшению псориаза ногтей у пациентов, имеющих соответствующие проявления исходно (67,3%) в исследовании KEEPSAKE 1. Данное улучшение сохранялось вплоть до недели 52.
В исследовании KEEPSAKE 1 ингибирование прогрессирования структурных повреждений оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение модифицированной общей шкалы Шарпа (mTSS) на неделе 24 по сравнению с исходным уровнем. При применении препарата Скайризи® отмечалось численно более низкое среднее прогрессирование структурных повреждений на неделе 24 по сравнению с плацебо (средний балл mTSS составлял 0,23 в группе Скайризи® по сравнению с 0,32 в группе плацебо [статистически недостоверно]). Доля пациентов без рентгенологического прогрессирования (определяемого как изменение по сравнению с исходным уровнем mTSS ≤0) была выше в группе Скайризи® (92,4%) по сравнению с плацебо (87,7%) на неделе 24 (номинальное значение р = 0,016).
У пациентов, получавших терапию препаратом Скайризи® наблюдалось статистически значимое улучшение физической функции по сравнению с исходным уровнем по оценке HAQ-DI на неделе 24 по сравнению с плацебо. Улучшения сохранялись до 52 недели.
На неделе 24 у пациентов, получавших терапию препаратом Скайризи®, также наблюдались значительные улучшения в сводных оценках физического компонента шкалы качества жизни SF-36 V2 и в оценке утомляемости по шкале FACIT по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Улучшения сохранялись до 52 недели.
У пациентов с псориатическим спондилитом, которые получали терапию препаратом Скайризи® наблюдались улучшения по сравнению с исходным уровнем в показателях индекса активности анкилозирующего спондилита (BASDAI) и активности заболевания анкилозирующим спондилитом (ASDAS) по сравнению с плацебо на неделе 24. Улучшения сохранялись до недели 52.