Софосбувир-ТЛ - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с коричневатым оттенком цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное средство

АТХ:

J05AP08 Софосбувир

Механизм действия:

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B-полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. В диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС, вызывая ее 50% ингибирование (IC₅₀).

Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.

Фармакодинамика:

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а значения ЕС₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, - 0,014-0,015 мкмоль. Среднее значение и стандартное отклонение (M±SD) ЕС₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1а, 0,110±0,029 мкмоль для генотипа 1b, 0,035±0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085±0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной таковой в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки крови человека.

Резистентность

В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что замена S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с вирусом гепатита С дикого типа. Рекомбинантная NS5В-полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях у взрослых

Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований, 226 были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС > 1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценивали у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) были получены у 221 из этих пациентов. Замена S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов - ни методом глубокого секвенирования, ни методом популяционного секвенирования. Замена S282T в регионе NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Замена S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель и больше уже не определялась методом глубокого секвенирования через 12 недель после прекращения терапии.

Две замены в регионах NS5B, L159F и V321A были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках клинического исследования. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими заменами не обнаружено. Кроме того, замены S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения

Взрослые

При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (замена S282T) и эффективностью лечения.

Дети 12 лет и старше

У 47 пациентов в исследовании фазы 2 на исходном уровне были получены NS5B-последовательности. У одного из пациентов данного исследования была выявлена замена F289L в регионе NS5B, ассоциированная с резистентностью, при этом пациент достиг устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после лечения (УВО12).

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с заменами L159F и L320F в регионе полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении замен, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3-протеазы и ингибиторы NS5A.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность софосбувира оценивалась в 5 исследованиях с участием 1568 взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов 1-6.

Дети 12 лет и старше

Эффективность софосбувира у пациентов с ХГС в возрасте от 12 до 18 лет оценивали в открытом клиническом исследовании фазы 2, в которое было включено 50 пациентов с генотипом 2 (n=13) или генотипом 3 (n=37) ВГС. Пациенты с ВГС генотипа 2 или 3 в рамках клинического исследования получали софосбувир с рибавирином в течение 12 или 24 недель соответственно.

У 100% (13/13) пациентов с генотипом 2 и у 97% (36/37) пациентов с генотипом 3 был достигнут УВО12. Ни у одного пациента не было зафиксировано вирусологической неудачи или рецидива. Один пациент с генотипом 3 достиг устойчивого вирусологического ответа через 4 недели после лечения (УВ04), однако не явился на визит, соответствующий показателю УВО12.

Фармакокинетика:

Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит (GS-331007) неактивен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (С_max) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч независимо от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами ВГС 1-6, значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 ч после приема препарата (AUC_0-24) для софосбувира и его неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии составили 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Влияние пищи

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров снижал скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на С_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом транспортных белков захвата в печени, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 или 1В3, а также транспортного белка органических катионов (ОСТ) 1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является субстратом почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3 или ОСТ 2, белки множественной лекарственной резистентности (MRP2), Р-гликопротеин (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP) или белок-переносчик МАТЕ1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортных белков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и это связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг ¹⁴С-софосбувира здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1-1 (UGT1A1) или изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После однократного перорального приема 400 мг ¹⁴С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90% соответственно от системной экспозиции софосбувира и его метаболитов (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного перорального приема 400 мг ¹⁴С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла собой неактивный метаболит GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети 12 лет и старше

Экспозиция софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 после применения софосбувира (400 мг) у детей от 12 до 18 лет была сравнима с экспозицией у взрослых в исследованиях фазы 2/3. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей до 12 лет не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинического исследования частота ответа у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у молодых пациентов была схожей.

Пол и этническая принадлежность

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 80 мл/мин/1,73 м²), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести площадь под фармакокинетической кривой от момента однократного приема препарата до бесконечности (AUC_0-inf) софосбувира была выше на 61%, 107% и 171% соответственно, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) - на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН достоверно определить было невозможно. Однако данные показывают как минимум 10- и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести изменения дозы препарата не требуется. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз печени не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести изменять дозу софосбувира не рекомендуется.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (УВО12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Показания:

Препарат Софосбувир-ТЛ показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов и детей в возрасте с 12 до 18 лет.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата.

- Беременность.

- Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность у данной популяции не установлены).

- Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность у данной популяции пациентов не установлена).

- Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлены).

- У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин и фенитоин, фенобарбитал) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

С осторожностью:

- У пациентов с генотипами 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответа на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллеля генотипа IL28B).

- У пациентов с сахарным диабетом.

- У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

- В комбинации с амиодароном.

- В сочетании с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил).

- В комбинации с антимикобактериальными препаратами (например, рифапентин).

Беременность и лактация:

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

В доклинических исследованиях не обнаружена прямая или опосредованная репродуктивная токсичность софосбувира. При применении максимальных доз у крыс и кроликов не выявлено влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Применение софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина). Если софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел "Особые указания"). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени согласно рекомендациям по применению рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные доклинических исследований фармакокинетики свидетельствуют об экскреции метаболитов с грудным молоком.

Поскольку нельзя исключить риск для плода/новорожденного, софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В доклинических исследованиях не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

Способ применения и дозы:

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Софосбувир-ТЛ должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Взрослые

Одну таблетку (400 мг) препарата Софосбувир-ТЛ рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества. Если опоздание в приеме препарата Софосбувир-ТЛ составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.

Если опоздание в приеме препарата Софосбувир-ТЛ составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.

Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.

Если в течение 2 часов после приема препарата Софосбувир-ТЛ у пациента возникла рвота, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если рвота возникла спустя 2 часа после приема препарата Софосбувир-ТЛ, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).

Препарат Софосбувир-ТЛ должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Монотерапия препаратом Софосбувир-ТЛ не рекомендуется. Также см. инструкции по медицинскому применению на лекарственные препараты, применяемые совместно с препаратом Софосбувир-ТЛ. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софосбувир-ТЛ, и длительность комбинированной терапии представлены в таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софосбувир-ТЛ, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов

Популяция пациентов*	Терапия	Длительность
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 или 6	Софосбувир-ТЛ + рибавирин + пэгинтерферон альфа	12 недель^a,b
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 или 6	Софосбувир-ТЛ + рибавирин Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа (см. раздел "Особые указания")	24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2	Софосбувир-ТЛ + рибавирин	12 недель^b
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Софосбувир-ТЛ + рибавирин + пэгинтерферон альфа	12 недель^b
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Софосбувир-ТЛ + рибавирин	24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантации печени	Софосбувир-ТЛ + рибавирин	До трансплантации печени^c
* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). ^a Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Софосбувир-ТЛ, рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел "Особые указания"). ^b Следует учитывать возможное продление терапии сверх 12 недель и до 24 недель, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллеля гена IL28B, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином). ^cСм. ниже раздел "Особые группы пациентов" ("Пациенты, ожидающие трансплантации печени").

Доза рибавирина в комбинации с препаратом Софосбувир-ТЛ определяется исходя из массы тела пациента (< 75 кг - 1000 мг и ≥ 75 кг - 1200 мг), препарат принимают внутрь во время еды в два приема.

Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С см. в разделе "Особые указания".

Корректировка дозы у взрослых пациентов

Не рекомендуется снижать дозу препарата Софосбувир-ТЛ.

Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа и у пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа см. инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа.

Если у пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если возможно, до того момента, пока нежелательная реакция не исчезнет или не уменьшится ее тяжесть. В таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 2. Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Софосбувир-ТЛ у взрослых пациентов

Лабораторные значения	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если:	Отменить прием рибавирина, если:
Концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца	< 10 г/дл	< 8,5 г/дл
Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии	снижение концентрации гемоглобина на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель терапии	< 12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе

После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сут, а затем увеличить дозу до 800 мг/сут, однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной (1000-1200 мг/сут).

Дети 12 лет и старше

Рекомендованная доза препарата Софосбувир-ТЛ у детей 12 лет и старше - одна таблетка (400 мг) один раз в сутки во время еды (см. раздел "Фармакокинетика").

Не рекомендуется назначать препарат Софосбувир-ТЛ в виде монотерапии; его следует назначать в комбинации с другими лекарственными препаратами. Рекомендованный режим и продолжительность комбинированного лечения препаратом Софосбувир-ТЛ представлены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3. Рекомендованный режим и продолжительность лечения препаратом Софосбувир-ТЛ у детей 12 лет и старше

Популяция пациентов*	Режим и продолжительность лечения
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2	Софосбувир-ТЛ + рибавирин^a в течение 12 недель^b
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Софосбувир-ТЛ + рибавирин^a в течение 24 недель
* В том числе пациенты с сочетанной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). ^aРекомендации по коррекции дозы рибавирина в зависимости от массы тела см. в таблице 4. ^bСледует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель, особенно для подгрупп, у которых имеется один или несколько факторов, ранее связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, генотип IL28B не-СС, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

Таблица 4. Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с препаратом Софосбувир-ТЛ у детей 12 лет и старше

Масса тела, кг	Суточная доза рибавирина*
< 47	15 мг/кг/сут
47-49	600 мг/сут
50-65	800 мг/сут
66-80	1000 мг/сут
> 81	1200 мг/сут
* Суточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.

Коррекция дозы у детей 12 лет и старше

Снижение дозы препарата Софосбувир-ТЛ не рекомендуется.

Если у пациента наблюдается серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с применением рибавирина, следует скорректировать дозу рибавирина или отменить препарат, если применимо, до прекращения нежелательной реакции или уменьшения степени тяжести реакции. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина или его отмене см. в инструкции по применению рибавирина.

Отмена терапии у взрослых и детей 12 лет и старше

Если полностью прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Софосбувир-ТЛ, следует отменить и терапию препаратом Софосбувир-ТЛ (см. раздел "Особые указания").

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

Не требуется корректировать дозу препарата Софосбувир-ТЛ у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата Софосбувир-ТЛ не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Не требуется корректировать дозу препарата Софосбувир-ТЛ у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Фармакокинетика"). Безопасность и эффективность препарата Софосбувир-ТЛ у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

При определении длительности применения препарата Софосбувир-ТЛ у пациентов, ожидающих трансплантации печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения польза/риск для конкретного пациента.

Пациенты, перенесшие пересадку печени

Терапия препаратом Софосбувир-ТЛ в комбинации с рибавирином в течение 24 недель показана к применению у пациентов, перенесших пересадку печени. Рекомендуется принимать рибавирин в начальной дозе, соответствующей 400 мг для приема внутрь, в два приема во время еды. При хорошей переносимости начальной дозы ее можно увеличить вплоть до максимальной - 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг). При плохой переносимости начальной дозы рибавирина ее необходимо снизить в соответствии с клиническими показателями на основании значения уровня гемоглобина (см. раздел "Фармакодинамика").

Дети до 12 лет

Безопасность и эффективность терапии препаратом Софосбувир-ТЛ у детей до 12 лет не установлены. Данные о применении у пациентов до 12 лет отсутствуют (см. раздел "Противопоказания").

Побочные эффекты:

Обзор профиля безопасности у взрослых

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе терапии софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.

Из-за развития НЛР лечение полностью прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.

Софосбувир изучали в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмечавшимися у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Обзорная таблица НЛР, связанных с препаратом, основанная на клиническом исследовании и пострегистрационном опыте применения

Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (таблица 5) в клинических исследованиях. НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000) или очень редко (< 1/10 000).

Таблица 5. НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Частота НЛР	Софосбувир + рибавирин	Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто	Назофарингит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Снижение уровня гемоглобина	Анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов
Часто	Анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто		Снижение аппетита
Часто		Снижение массы тела
Нарушения психики
Очень часто	Бессонница	Бессонница
Часто	Депрессия	Депрессия, тревожность, возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головокружение, головная боль
Часто	Нарушение внимания	Мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Нарушения со стороны органа зрения
Часто	Неясное зрение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто		Одышка, кашель
Часто	Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель	Одышка при физической нагрузке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота	Диарея, тошнота, рвота
Часто	Дискомфорт в животе, запор, диспепсия	Запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	Повышение уровня билирубина в крови	Повышение уровня билирубина в крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто		Сыпь, зуд
Часто	Алопеция, сухая кожа, зуд	Алопеция, сухая кожа
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто		Артралгия, миалгия
Часто	Артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия	Боль в спине, мышечные спазмы
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто	Утомляемость, раздражительность	Озноб, утомляемость, гриппоподобные симптомы, раздражительность, боль, лихорадка
Часто	Лихорадка, астения	Боль в грудной клетке, астения

Описание отдельных НЛР

Брадикардия и блокада сердца

Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов, содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Другие особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантации печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Пациенты, перенесшие пересадку печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, перенесших пересадку печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе фазы 3 клинических исследований. В клиническом исследовании 0126 (фаза 2) очень частым явлением, отмеченным у 32,5% пациентов (у 13 из 40 пациентов), было снижение уровня гемоглобина <10 г/дл во время лечения, причем у одного пациента снижение уровня гемоглобина составило <8,5 г/дл. Восьми пациентам (20%) были назначены эритропоэтин и/или препараты крови. Прием исследуемых препаратов был прекращен, модифицирован или прерван в связи с нежелательными явлениями у 5 пациентов (12,5%).

Дети 12 лет и старше

Безопасность и эффективность софосбувира у детей от 12 до 18 лет основаны на данных, полученных у 50 пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином в открытом клиническом исследовании фазы 2; из них 13 пациентов с генотипом 2 получали лечение в течение 12 недель и 37 пациентов с генотипом 3 - в течение 24 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми в клинических исследованиях комбинированного лечения софосбувиром и рибавирином у взрослых (см. табл. 5).

Передозировка:

Симптомы

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная сверхтерапевтическая доза 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Лечение

Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности. Лечение передозировки софосбувиром включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. При помощи гемодиализа можно эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. При проведении сеанса гемодиализа длительностью 4 ч выводится 18% от принятой дозы препарата.

Взаимодействие:

Софосбувир - нуклеотидное пролекарство. После приема софосбувира препарат быстро абсорбируется и подвергается выраженному пресистемному метаболизму в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление пролекарства катализируется ферментами, включая карбоксилэстеразу 1; последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводит к формированию фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата. Преимущественным неактивным метаболитом, циркулирующим в крови, является GS-331007, составляющий более 90% связанного с препаратом системного воздействия и образующийся в результате последовательных биохимических путей, идущих параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4% связанной с препаратом системной экспозиции (см. раздел "Фармакокинетика"). В исследованиях клинической фармакологии в целях фармакокинетического анализа исследовали как софосбувир, так и GS-331007.

В отличие от GS-331007, софосбувир является субстратом переносчика P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Лекарственные препараты - мощные индукторы P-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) могут существенно понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности софосбувира, поэтому их применение одновременно с софосбувиром противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Лекарственные препараты, относящиеся к умеренным индукторам P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение таких лекарственных препаратов с софосбувиром не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Совместное применение софосбувира с лекарственными препаратами - ингибиторами P-gp и/или BCRP может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации GS-331007. Таким образом, софосбувир можно применять одновременно с ингибиторами P-gp и/или BCRP.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами P-gp и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К

В связи с изменениями функции печени в ходе терапии софосбувиром рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Другие взаимодействия

В таблице 6 приведена информация о лекарственном взаимодействии софосбувира с возможными сопутствующими лекарственными препаратами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен (↔), увеличен (↑) или уменьшен (↓) по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 6. Взаимодействия между софосбувиром и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)	Влияние на концентрации препарата; среднее отношение (90% ДИ) для AUC, С_max, С_min^a,b	Рекомендация при совместном применении с софосбувиром
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил	Взаимодействие не изучалось Предполагается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении софосбувира с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению его терапевтической эффективности. Такое совместное применение не рекомендуется
АНТИАРИТМИКИ
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось	Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с софосбувиром рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания")
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучалось	Рекомендуется тщательное наблюдение значений МНО при совместном применении с антагонистами витамина К. Это связано с изменениями функции печени во время лечения софосбувиром
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучалось Предполагается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007	Применение софосбувира противопоказано в сочетании с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, мощными индукторами P-gp в кишечнике (см. раздел "Противопоказания")
Окскарбазепин	Взаимодействие не изучалось Предполагается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении софосбувира с окскарбазепином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению его терапевтической эффективности. Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел "Особые указания")
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин^c (600 мг однократная доза)	Софосбувир: ↓ C_max 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) С_min (NA) GS-331007: ↔ C_max1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) С_min (NA)	Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифампицином, мощным индуктором P-gp в кишечнике (см. раздел "Противопоказания")
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось Предполагается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007	Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифабутином, мощным индуктором P-gp в кишечнике (см. раздел "Противопоказания") Предполагается, что при совместном применении софосбувира с рифапентином снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению его терапевтической эффективности. Такое совместное применение не рекомендуется
ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось Предполагается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007	Применение софосбувира противопоказано одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор P-gp в кишечнике (см. раздел "Противопоказания")
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС
Боцепревир (ВОС) Телапревир (TPV)	Взаимодействие не изучалось Предполагается: ↑ софосбувир (TPV) ↔ софосбувир (ВОС) ↔ GS-331007 (TPV или ВОС)	Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон^c (поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сут])	R-метадон: ↔ C_max 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) С_min 0,94 (0,77, 1,14) S-метадон: ↔ C_max 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ С_min 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувир: ↓ C_max 0,95^d (0,68, 1,33) ↑ AUC l,30^d (1,00, 1,69) С_min (NA) GS-331007: ↓ C_max 0,73^d (0,65,0,83) ↔ AUC 1,04^d (0,89, 1,22) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира и метадона не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин^e (600 мг однократная доза)	Циклоспорин: ↔ C_max 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) С_min (NA) Софосбувир: ↑ C_max 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) С_min (NA) GS-331007: ↓ C_max 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира и циклоспорина не требуется корректировать дозу софосбувира или циклоспорина
Такролимус^e (5 мг однократная доза)	Такролимус: ↓ C_max 0,73 (0,59, 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40) С_min (NA) Софосбувир: ↓ C _max 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13(0,81, 1,57) С_min (NA) GS-331007: ↔ C_max 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира и такролимуса не требуется корректировать дозу софосбувира или такролимуса
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренз^c (600 мг 1 раз в сутки)^f	Эфавиренз: ↔ C_max 0,95 (0,85, 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03) ↔ С_min 0,96 (0,93, 0,98) Софосбувир: ↑ C_max 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) С_min (NA) GS-331007: ↓ C_max 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира и эфавиренза не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренза
Эмтрицитабин^c (200 мг 1 раз в сутки)^f	Эмтрицитабин: ↔ C_max 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05) ↔ С_min 1,04 (0,98, 1,11) Софосбувир: ↓ C_max 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) С_min (NA) GS-331007: ↓ C_max 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира и эмтрицитабина коррекции дозы софосбувира или эмтрицитабина не требуется
Тенофовира дизопроксила фумарат^c (300 мг 1 раз в сутки)^f	Тенофовир: ↑ C_max 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ С_min 0,99 (0,91, 1,07) Софосбувир: ↓ C_max 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) С_min (NA) GS-331007: ↓ C_max 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира с тенофовира дизопроксила фумаратом не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира дизопроксила фумарата
Рилпивирин^c (25 мг 1 раз в сутки)	Рилпивирин: ↔ C_max 1,05 (0,97, 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09) ↔ С_min 0,99 (0,94, 1,04) Софосбувир: ↑ C_max 1,21 (0,90, 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27) С_min (NA) GS-331007: ↔ C_max 1,06 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,04) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира и рилпивирина не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Дарунавир, усиленный ритонавиром^c (800/100 мг 1 раз в сутки)	Дарунавир: ↔ C_max 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ С_min 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувир: ↑ C_max 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34(1,12, 1,59) С_min (NA) GS-331007: ↔ C_max 0,97 (0,90, 1,05) ↔AUC 1,24 (1,18, 1,30) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира и дарунавира не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира, усиленного ритонавиром
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир^c (400 мг 1 раз в сутки)	Ралтегравир: ↓ C_max 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ С_min 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувир: ↔ C_max 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) С_min (NA) GS-331007: ↔ C_max 1,09 (0,99, 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97, 1,08) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира и ралтегравира не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилэстрадиол	Норгестромин: ↔ C_max 1,06 (0,93, 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20) С_min (NA) Норгестрел: ↔C_max 1,18 (0,99, 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44) С_min (NA) Этинилэстрадиол: ↔ C_max 1,14 (0,96, 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25) С_min (NA)	При совместном применении софосбувира и норгестимата/этинилэстрадиола не требуется корректировать дозу норгестимата/этинилэстрадиола
NA - отсутствует/неприменимо. ^a Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1,00. ^b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах. ^c Граница эквивалентности 70-143%. ^d Сравнение на основе исторического контроля. ^e Граница биоэквивалентности 80-125% ^f Применялся в виде препарата Атрипла.

Особые указания:

Общие

Софосбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с софосбувиром, софосбувир также должен быть отменен (см. раздел "Способ применения и дозы"). Перед началом применения софосбувира следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов, содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.

В клинических исследованиях софосбувира сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона с софосбувиром допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. Пациенты, также получавшие терапию бета-адреноблокаторами, или пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующим заболеванием печени могут иметь повышенный риск развития симптоматической брадикардии при совместном применении с амиодароном.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения софосбувиром. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 ч в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.

При необходимости начать терапию софосбувиром пациентам, ранее принимавшим амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения.

Все пациенты, принимающие софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение

Не проводилось клинических исследований софосбувира у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллеля гена IL28B).

Лечение пациентов с ХГС генотипа 5 или 6

Объем данных клинических исследований в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона

Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.

Беременность и одновременное применение рибавирина

В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени согласно рекомендациям по применению рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Одновременное применение с умеренными индукторами Р-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность софосбувира. Совместное назначение таких лекарственных препаратов с софосбувиром не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.

Почечная недостаточность

Безопасность применения софосбувира не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с рСКФ < 50 мл/мин/1,73 м² см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина (раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ

Поступали сообщения о реактивации вируса гепатита В (ВГВ) в ходе терапии противовирусными препаратами прямого действия или после ее проведения, в некоторых случаях с летальным исходом. До начала терапии всем пациентам необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и в связи с этим им необходимы наблюдение и терапия, соответствующие текущим национальным рекомендациям.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. При появлении указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.

Упаковка:

По 28 или 84 таблетки в банку полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена) с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.

На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.

Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-006601

Дата регистрации:2020-11-24

Дата окончания действия:2025-11-24

Владелец Регистрационного удостоверения:

Р-ФАРМ АО Россия

Производитель:

Р-ФАРМ АО Россия

Представительство:

Р-ФАРМ АО Россия

Дата обновления информации: 2023-10-21

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Софосбувир-ТЛ (Sofosbuvir-TL)