Треосульфан - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Треосульфан является бифункциональным алкилирующим цитотоксическим средством, который продемонстрировал противоопухолевую активность при тестировании на опухолях у животных и в клинических исследованиях. Действие треосульфана основано на образовании эпоксидных соединений в организме человека. В условиях in vitro близких к физиологическим (pH 7.4; 37°С) треосульфан сначала переходит в моноэпоксидную, а затем в диэпоксидную форму (диэпоксибутан) с периодом полувыведения 2.2 ч. Образующиеся эпоксиды взаимодействуют с нуклеофильными центрами ДНК и оказывают противоопухолевое действие посредством вторичных биологических механизмов. Важно, что в организме уже в моноэпоксидной форме треосульфан способен алкилировать нуклеофильные центры ДНК. Сначала моноэпоксид фиксируется на нуклеофильном центре ДНК, а затем он переходит в диэпоксидную форму.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в конце инфузии. Сmах (среднее ± стандартное отклонение (ЭП)) у взрослых пациентов после 2-часовой внутривенной инфузии треосульфана в дозе 10, 12 или 14 г/м² составила 306±94 мкг/мл, 461±102 мкг/мл и 494 ±126 мкг/мл соответственно.

После внутривенного введения треосульфан быстро распределяется в организме. Треосульфан не связывается с белками плазмы. Проникновение треосульфана через гематоэнцефалический барьер весьма ограничено.

Объем распределения у взрослых пациентов составляет около 20-30 литров. Никакого накопления треосульфана при рекомендуемом ежедневном лечении в течение трех дней подряд не наблюдалось.

Средний (± SD) конечный период полувыведения (Т_1/2β) внутривенно введенного треосульфана (8 г/м²) составляет 1,94±0,99 часа, при этом совокупная почечная элиминация неизмененного треосульфана составляет около 25% (диапазон 5-49%).

Конечный период полувыведения (Т_1/2β) треосульфана, вводимого внутривенно (до 47 г/м²), составляет примерно 2 часа. Приблизительно 25-40% дозы треосульфана выводится в неизмененном виде почками в течение 24 часов, почти 90% из которых - в течение первых 6 часов после введения.

Почечная и печеночная недостаточность

Фармакокинетические исследования треосульфана у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью не проводились, поскольку такие пациенты обычно исключаются из аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Около 25^0% треосульфана выводится почками; однако влияния функции почек на почечный клиренс треосульфана не наблюдалось.

Дети

Обычный расчет дозы, основанный на площади поверхности тела (ППТ), приводит к значительно более высокому воздействию (AUC) на детей младшего возраста и младенцев с низкой ППТ по сравнению с подростками или взрослыми. Следовательно, подбор дозы треосульфана для пациентов детского возраста должен проводиться на основании ППТ. Средний конечный T_1/2 треосульфана был сопоставим между различными возрастными группами и составлял от 1,3 до 1,6 часа.

Показания:

Треосульфан применяется как в режиме монотерапии (при наличии противопоказаний к применению цисплатина), так и в комбинации с цисплатином или другими противоопухолевыми препаратами для паллиативного лечения эпителиальных опухолей яичников, стадии II-IV, после хотя бы одной линии стандартной терапии.

Треосульфан применяется в комбинации с флударабином как часть режима кондиционирования перед аллоТГСК у взрослых пациентов со злокачественными и незлокачественными заболеваниями, а также у детей старше одного месяца со злокачественными заболеваниями.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к треосульфану;
беременность и период грудного вскармливания;
выраженное и продолжительное угнетение костного мозга (при лечении эпителиальных опухолей яичников);
активное неконтролируемое инфекционное заболевание (при применении в режиме кондиционирования);
тяжелая сердечная, легочная, печеночная и почечная недостаточность (при применении в режиме кондиционирования);
анемия Фанкони и другие нарушения репарации ДНК (при применении в режиме кондиционирования);
введение живой вакцины (при применении в режиме кондиционирования).

С осторожностью:

Пожилые пациенты и пациенты с нарушением функции почек (при лечении эпителиальных опухолей яичников).

Беременность и лактация:

Данные о применении Треосульфана у беременных женщин отсутствуют и в настоящее время неизвестно, проникает ли Треосульфан в грудное молоко.

Применение препарата Треосульфан при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы:

Эпителиальные опухоли яичников

Препарат вводится строго внутривенно в виде непродолжительной инфузии, в течении 15- 30 мин.

Треосульфан в режиме монотерапии назначают в дозе 8 г/м² поверхности тела 1 раз в 3-4 недели.

Пациентам с факторами риска возникновения угнетения костного мозга (предшествующая терапия миелосупрессивными препаратами, лучевая терапия, снижение кроветворных резервов костного мозга, вызванного другими причинами, плохое общее состояние), треосульфан в виде монотерапии должен назначаться в начальной дозе, не превышающей 6 г/м² поверхности тела.

При комбинированном лечении совместно с цисплатином, треосульфан назначается в дозе 5 г/м² поверхности тела также 1 раз в 3-4 недели.

Рекомендации по коррекции дозы треосульфана

При снижении в предыдущем курсе терапии треосульфаном количества лейкоцитов менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 25000/мкл следующая доза треосульфана должна быть уменьшена на 1 г/м².

В случае, если через 3 недели после очередного введения треосульфана количество лейкоцитов в периферической крови составляет менее 3500/мкл или количество тромбоцитов - менее 100000/мкл, то начало следующего курса должно быть отсрочено на 1 неделю. Если по истечении этого срока показатели периферической крови не превысили указанных выше величин, то при монотерапии доза треосульфана должна быть уменьшена до 6 г/м² поверхности тела пациента, а при комбинации с цисплатином - до 3 г/м².

В случае, если после очередного введения треосульфана не было отмечено снижения количества лейкоцитов в периферической крови менее 3500/мкл или количества тромбоцитов менее 100000/мкл, при следующем введении треосульфана его доза может быть увеличена на 1 г/м² поверхности тела пациента.

В большинстве случаев при условии ответа опухоли на терапию треосульфаном лечение состоит из 6 последовательных введений с 3-4 недельными интервалами. При отсутствии ответа на терапию, появлении признаков прогрессирования опухолевого процесса или развитии осложнений, не позволяющих использовать препарат Треосульфан, его введение должно быть прекращено.

Особые группы пациентов

Следует проводить тщательный контроль показателей крови у пожилых пациентов. При необходимости следует корректировать дозу у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Режим кондиционирования

Препарат вводится в виде двухчасовой внутривенной инфузии.

Применение треосульфана должно контролироваться врачом, имеющим опыт проведения режимов кондиционирования с последующей аллоТГСК.

Взрослые пациенты со злокачественными заболеваниями

Треосульфан применяется в комбинации с флударабином.

Рекомендуемая доза и схема:

Треосульфан в дозе 10 г/м² площади поверхности тела (ППТ) в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии, в течение трех дней (в -4, -3, -2 день) перед вводом стволовых клеток (день 0). Общая доза треосульфана составляет 30 г/м²;
Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в виде 0,5-часовой внутривенной инфузии, в течение пяти дней (в -6, -5, -4, -3, -2 день) перед вводом стволовых клеток (день 0). Общая доза флударабина составляет 150 мг/м²;
Треосульфан следует вводить перед флударабином в дни -4, -3, -2 (режим FT10).

Взрослые пациенты с доброкачественными заболеваниями

Треосульфан применяется в комбинации с флударабином и тиотепой или без тиотепы.

Рекомендуемая доза и схема:

Треосульфан 14 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии, в течение трех дней (в -6, -5, -4 день) перед вводом стволовых клеток (день 0). Общая доза треосульфана составляет 42 г/м²;
Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в виде 0,5-часовой внутривенной инфузии, в течение пяти дней (в -7, -6, -5, -4, -3 день) перед вводом стволовых клеток (день 0). Общая доза флударабина составляет 150 мг/м²;
Треосульфан следует вводить перед флударабином в дни -6, -5, -4 (режим FТ14).
Тиотепа 5 мг/кг два раза в сутки в виде внутривенных инфузий в течение 2-4 часов в день -2 до ввода стволовых клеток (день 0).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная и печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется при нарушении функции печени и почек легкой или средней степени тяжести. Треосульфан противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и почек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты детского возраста

Треосульфан применяется в комбинации с флударабином, с тиотепой (усиленный режим; режим FТ10-14ТТ) или без тиотепы (режим FT 10-14).

Рекомендуемая доза и схема:

Треосульфан 10-14 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии, в течение трех дней (день -6, -5, -4) до ввода стволовых клеток (день 0). Общая доза треосульфана составляет 30-42 г/м²;

Дозу треосульфана следует рассчитывать исходя из ППТ пациента следующим образом:

Площадь поверхности тела (м²)	Доза треосульфана (г/м²)
≤ 0,5	10
< 0,5-1,0	12
> 1,0	14

Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в виде 0,5-часовой внутривенной инфузии, в течение пяти дней (в -7, -6, - 5, -4, -3 день) перед вводом стволовых клеток (день 0). Общая доза флударабина составляет 150 мг/м²;
Треосульфан следует вводить перед флударабином;
Тиотепа (усиленный режим 5 мг/кг два раза в сутки), в виде 2-4 часовых внутривенных инфузий в день -2 перед вводом стволовых клеток (день 0).
Безопасность и эффективность треосульфана у детей в возрасте до 1 месяца не установлены.

Рекомендации по приготовлению раствора препарата Треосульфан

Перед разведением лекарственного препарата или его введением необходимо принять соответствующие меры предосторожности.

При работе с препаратом Треосульфан следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками. Беременные женщины из медицинского персонала не должны допускаться до работы с цитотоксическими препаратами.

Внутривенное введение следует выполнять безопасным способом, чтобы избежать экстравазации.

Содержимое одного флакона (5 г треосульфана) растворяют в 100 мл воды для инъекций или 0,45% раствором натрия хлорида (при использовании в режиме кондиционирования). Во избежание проблем, связанных с растворением при приготовлении раствора препарата Треосульфан, необходимо учитывать следующее:

Растворитель (воду для инъекций или 0,45% раствор натрия хлорида) нагревают до температуры 25 - 30° С (не выше!) на водяной бане.
Осторожно встряхивая флакон, добиваются отделения порошка от внутренних стенок флакона. Эта процедура очень важна, поскольку при контакте с растворителем, порошок, находящийся на стенках флакона, может образовывать слипшуюся массу. В случае если это произошло, флакон нужно долго и энергично встряхивать.
Для растворения препарата Треосульфан необходимо использовать двухстороннюю канюлю для смешивания растворов. Один конец канюли вводят через резиновую пробку во флакон со 100 мл предварительно подогретым растворителем (вода для инъекций или 0,45% раствор натрия хлорида). Другой конец канюли вводят во флакон с препаратом Треосульфан, который необходимо перевернуть вверх дном. Затем полученную конструкцию из двух флаконов, соединенных канюлей, необходимо перевернуть на 180°, так чтобы флакон с препаратом Треосульфан оказался внизу.

Растворитель будет свободно перетекать во флакон с препаратом, при этом необходимо осторожно встряхивать флакон с порошком треосульфана.

При соблюдении данных рекомендаций, вся процедура приготовления раствора препарата займет не более 2 мин. Полученный раствор содержит 50 мг треосульфана на мл.

Полученный раствор препарата Треосульфан должен быть использован непосредственно после приготовления.

Для приготовления 0,45% раствора натрия хлорида (4,5 мг/мл) можно смешивать эквивалентные объемы 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг/мл) и воды для инъекций.

Побочные эффекты:

Возможные побочные эффекты приведены в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения ниже по убыванию частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Эпителиальные опухоли яичника

Наиболее частыми побочными эффектами при применении треосульфана являются миелосупрессия и желудочно-кишечные расстройства. Обычно они носят легкий характер и быстро проходят после прекращения лечения треосульфаном. Угнетение функции костного мозга является дозолимитирующим побочным эффектом треосульфана.

Системно-органный класс	Побочные эффекты/частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Часто: инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые) Очень редко: сепсис
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто: вторичные опухоли, развившиеся вследствие лечения треосульфаном (острый нелимфобластный лейкоз, миеломная болезнь, миелопролиферативные заболевания, миелодиспластический синдром)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: миелосупрессия (лейкоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия) Редко: панцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко: аллергические реакции
Нарушения со стороны эндокринной систем	Очень редко: снижение функции коры надпочечников (болезнь Аддисона)
Нарушения метаболизма питания	Очень редко: гипогликемия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень редко: парестезии
Нарушения со стороны сердца	Очень редко: кардиомиопатия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень редко: альвеолит, пневмония, легочный фиброз
Желудочно-кишечные нарушения	Очень часто: рвота, тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто: алопеция (обычно легкая), пигментация кожи (пятна бронзового цвета). Очень редко: крапивница, эритема, склеродермит, псориатические бляшки
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень редко: геморрагический цистит
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень редко: гриппоподобный синдром, при экстравазации боль, воспаление окружающей подкожной клетчатки.

Режим кондиционирования

Глубокая миелосупрессия/панцитопения является желаемым терапевтическим эффектом кондиционирующей терапии и наблюдается у всех пациентов. Количество эритроцитов обычно восстанавливается после ТГСК.

Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты (взрослые/дети) после режима кондиционирования на основе треосульфана с последующей аллоТГСК включают инфекции (13,1 %/11,4%), желудочно-кишечные нарушения (тошнота [39,5%/30,7%], стоматит [36,0%/69,3%], рвота [22,5%/43,2%], диарея [15,6%/33,0%], боль в животе [10,4%/17%]), усталость (15,1%/2,3%), фебрильную нейтропению (11,3%/1,1 %), отек (7,8%/0%), сыпь (7,2%/12,5%) и повышение активности аланинтрансаминазы (АЛТ) (5,1%/9,1%), аспартаттрансаминазы (АСТ (4,4%/8,0%), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) (3,7%/2,3%) и концентрации билирубина (18,8%/5,7%).

Взрослые

Данные по частоте побочных эффектов, указанных в таблице ниже, получены из 5 клинических исследований (включая в общей сложности 564 пациента), в которых изучался треосульфан в комбинации с флударабином в режиме кондиционирования перед аллоТГСК. Треосульфан вводили в дозе 10-14 г/м2 ППТ в течение 3 дней.

Системно-органный класс	Все побочные эффекты/частота	Побочные эффекты 3-4 степени/частота
Инфекции и инвазии*	Очень часто: инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые) Часто: сепсис^а Неизвестно: септический шок^с	Часто: инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), сепсис^а Частота неизвестна: септический шок^с
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)*	Частота неизвестна: вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением^а	Частота неизвестна: вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением^а
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*	Очень часто: миелосупрессия, панцитопения, фебрильная нейтропения	Очень часто: миелосупрессия, панцитопения, фебрильная нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто: гиперчувствительность
Нарушения метаболизма и питания	Часто: снижение аппетита Нечасто: гипергликемия Частота неизвестна: ацидоз^b, снижение толерантности к глюкозе, нарушение электролитного баланса	Часто: cнижение аппетита Редко: гипергликемия Частота неизвестна: ацидоз^b, снижение толерантности к глюкозе, нарушение электролитного баланса
Психические нарушения	Часто: бессонница Нечасто: спутанность сознания Частота неизвестна: тревожность	Редко: спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы	Часто: головная боль, головокружение Нечасто: периферическая сенсорная нейропатия Частота неизвестна: энцефалопатия, внутричерепное кровотечение, экстрапирамидные расстройства, обморок, парестезия	Редко: головная боль, периферическая сенсорная нейропатия Частота неизвестна: энцефалопатия, внутричерепное кровотечение, обморок
Нарушения со стороны органа зрения	Частота неизвестна: сухость глаз
Нарушение со стороны сердца*	Часто: аритмия (например, мерцательная аритмия, синусовая аритмия) Частота неизвестна: остановка сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, экссудативный перикардит	Редко: аритмия (например, мерцательная аритмия синусовая аритмия) Частота неизвестна: остановка сердца, инфаркт миокарда
Нарушение со стороны сосудов	Часто: повышение артериального давления, «приливы» Нечасто: гематомы, снижение артериального давления Частота неизвестна: эмболия, кровотечение	Нечасто: повышение артериального давления Частота неизвестна: эмболия, кровотечение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто: одышка, носовое кровотечение Нечасто: пневмонит, плевральный выпот, воспаление глотки или гортани, кашель, боль в гортани, икота Частота неизвестна: орофарингеальная боль, гипоксия, дисфония	Редко: одышка, плевральный выпот, воспаление глотки или гортани Редко: носовое кровотечение, пневмония Частота неизвестна: гипоксия
Желудочно-кишечные нарушения*	Очень часто: стоматит/мукозит, диарея, тошнота, рвота, боль в животе Часто: боль в ротовой полости, гастрит, диспепсия, запор, дисфагия Нечасто: кровотечение во рту, вздутие живота, боль в пищеводе или желудочно-кишечном тракте, сухость во рту Частота неизвестна: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропенический колит, эзофагит, воспаление заднего прохода, язвы во рту	Часто: стоматит/мукозит, диарея, тошнота, рвота, боль в животе Нечасто: рвота, боль в ротовой полости, дисфагия, кровотечение во рту, боль в пищеводе или желудочно-кишечном тракте Частота неизвестна: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропенический колит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*	Нечасто: веноокклюзионная болезнь печени, гепатотоксичность Частота неизвестна: печеночная недостаточность, гепатомегалия, печеночная боль	Редко: веноокклюзионная болезнь печени, гепатотоксичность Частота неизвестна: печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто: макулопапулезная сыпь, пурпура, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожный зуд, алопеция Нечасто: многоформ ная эритема, угревой дерматит, сыпь, гипергидроз Частота неизвестна: генерализованная эритема, дерматит, некроз или язва кожи, гиперпигментация кожи^d, сухость кожи	Редко: макулопапулезная сыпь, пурпура, эритема Неизвестно: некроз кожи
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Часто: боль в конечностях, боль в спине, боль в костях, артралгия, миалгия Частота неизвестна: мышечная слабость	Редко: боль в конечностях, в костях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто: острое повреждение почек, гематурия Частота неизвестна: почечная недостаточность, цистит, дизурия	Редко: острое повреждение почек, гематурИЯ
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто: астеническое состояние (утомляемость, астения, вялость) Часто: отек, гипертермия^е, озноб Нечасто: боль в груди несердечного происхождения, боль Частота неизвестна: реакция в месте введения, ощущение холода	Часто: утомляемость Редко: боль в груди несердечного происхождения, отек, гипертермия^е
Лабораторные и инструментальные данные	Очень часто: повышение концентрации билирубина Часто: повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ), ГГТ, щелочной фосфатазы в крови, повышение С-реактивного белка, снижение массы тела, повышение массы тела Частота неизвестна: повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности лактатдегидрогеназа (ЛДГ)	Часто: повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ), ГГТ Нечасто: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение С-реактивного белка Частота неизвестна: повышение активности ЛДГ в крови

*см. пробные разделы ниже

^а Клинически или микробиологически подтвержденная инфекция с нейтропенией 3 или 4 степени (абсолютное число нейтрофилов [АЧН] <1,0 х 10⁹/л) и сепсис

^b Ацидоз может быть следствием высвобождения метансульфоновой кислоты в результате активации/расщепления треосульфана в плазме.

^с Отчеты о случаях (> 2) после режима кондиционирования на основе треосульфана, полученные из других источников

^d Бронзовая пигментация

^е Лихорадка при отсутствии нейтропении, где нейтропения определяется как АЧН <1,0 х 10⁹/л

Описание некоторых побочных эффектов

Инфекции

Общая частота инфекций составила 13,1% (74/564). Наиболее частым типом была инфекция легких (12/74 [16,2%]). Патогены включали бактерии (например, Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), вирусы (например, цитомегаловирус [ЦМВ], вирус Эпштейн-Барр [ЭБВ], герпес), а также грибы (например, Candida). Частота инфекций была самой низкой у пациентов, получавших режим дозирования 10 г/м² треосульфана в сутки, с -4 по -2 день (7,7%).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

У одного из 564 взрослых пациентов (0,2%) развилось вторичное злокачественное новообразование (рак молочной железы). Сообщалось еще о нескольких случаях вторичных злокачественных новообразований после режима кондиционирования на основе треосульфана. После длительной терапии общепринятыми дозами треосульфана для приема внутрь, у 1,4% из 553 пациентов с солидными опухолями наблюдался острый миелоидный лейкоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нарушения со стороны крови наблюдались у 67 из 564 взрослых пациентов (11,9%). Наиболее частым побочным эффектом была фебрильная нейтропения (11,3%). Наименьшая частота фебрильной нейтропении была отмечена для дозы 10 г/м²/сут, с -4 по -2 день (4,1%). Средняя продолжительность нейтропении (25%/75% перцентилей) составила 14 (12, 20) дней для дозы треосульфана 10 г/м² и 17,5 (14,21) дней для дозы треосульфана 14 г/м².

Нарушение со стороны сердца

Нарушения со стороны сердца наблюдались у 25 пациентов (4,4%). Наиболее частыми побочными эффектами были аритмии, например фибрилляция предсердий (1,2%), синусовая тахикардия (0,9%), суправентрикулярная тахикардия (0,4%) и желудочковая экстрасистолия (0,4%). Отмечались единичные случаи остановки сердца, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Наименьшая частота нарушений со стороны сердца наблюдалась для дозы 10 г/м²/сут, с -4 по -2 день (2,7%).

Желудочно-кишечные нарушения

Желудочно-кишечные нарушения наблюдались у 357 пациентов (63,3%). Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (39,5%), стоматит (36%), рвота (22,5%), диарея (15,6%) и боль в животе (10,4%). Наименьшая частота этих побочных эффектов наблюдалась для дозы 10 г/м² в день, с -4 по -2 день (20,4%, 30,3%, 13,1%, 5,0% и 5,5% соответственно).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Общая частота веноокклюзионной болезни печени (ВОБ) составила 0,9% (5/564). ВОБ возникла только при дозе треосульфана 14 г/м²/сутки. Ни один из этих случаев не был смертельным или опасным для жизни.

Дети

Данные о побочных эффектах, указанных в таблице ниже, получены в результате двух клинических исследований (включают в общей сложности 88 пациентов; средний возраст 8 лет [диапазон 0-17 лет]), в которых треосульфан в сочетании с флударабином (и в основном с добавлением тиотепы) применялся в режиме кондиционирования перед аллоТГСК у детей со злокачественными или доброкачественными заболеваниями, треосульфан вводили в дозе 10- 14 г/м² ППТ в течение трех дней.

Системно-органный класс	Все побочные эффекты/частота	Побочные эффекты 3-4 степени/частота
Инфекции и инвазии*	Очень часто: инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые)	Часто: инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), сепсис^а
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)*	Частота неизвестна: вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением*	Частота неизвестна: вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*	Очень часто: миелосупрессия, панцитопения Частота неизвестна: фебрильная нейтропения	Очень часто: миелосупрессия, панцитопения Частота неизвестна: фебрильная нейтропения
Нарушения со стороны метаболизма и питания	Частота неизвестна: алкалоз, нарушение электролитного баланса, гипомагниемия	Частота неизвестна: алкалоз
Нарушения со стороны нервной системы	Частота неизвестна: головная боль, парестезия, судороги	Частота неизвестна: парестезия
Нарушения со стороны органа зрения	Частота неизвестна: конъюнктавальные кровотечения, сухость глаз
Нарушение со стороны сосудов	Частота неизвестна: синдром повышенной проницаемости капилляров, повышение артериального давления, снижение артериального давления	Частота неизвестна: синдром повышенной проницаемости капилляров, повышение артериального давления, снижение артериального давления
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто: орофарингеальная боль, носовое кровотечение Частота неизвестна: гипоксия	Частота неизвестна: гипоксия
Желудочно-кишечные нарушения*	Очень часто: стоматит/мукозит, диарея, тошнота, рвота, боль в животе Часто: дисфагия, боль в ротовой полости Частота неизвестна: нейтропенический колит, воспаление заднего прохода, диспепсия, проктит, желудочно-кишечные боли, запор	Очень часто: стоматит/мукозит, тошнота Часто: дисфагия, диарея, рвота, боль в животе Частота неизвестна: нейтропенический колит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*	Частота неизвестна: веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия, гепатотоксичность	Частота неизвестна: веноокклюзионная болезнь печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто: кожный зуд Часто: эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, эритема, кожная боль, гиперпигментация кожи^b, алопеция Частота неизвестна: язвы кожи, многоформная эритема, крапивница, буллезный дерматит, угревой дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, пеленочный дерматит^а	Часто: эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, эритема
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Частота неизвестна: боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Частота неизвестна: острое повреждение почек, почечная недостаточность, неинфекционный цистит	Частота неизвестна: острое повреждение почек, почечная недостаточность
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Частота неизвестна: эритема мошонки
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто: гипертермия^с Частота неизвестна: озноб, утомляемость, боль
Лабораторные и инструментальные данные	Часто: повышение активности АЛТ/АСТ, повышение концентрации билирубина Частота неизвестна: повышение активности ГГТ	Часто: повышение концентрации билирубина Нечасто: повышение активности АЛТ/АСТ Частота неизвестна: повышение активности ГГТ

* См. подробные разделы ниже

^а Сообщения о случаях (> 1) после режима кондиционирования на основе Треосульфана, полученные из других источников

^b Бронзовая пигментация

^c Лихорадка при отсутствии нейтропении, когда нейтропения определяется как АЧН <1,0 х 10⁹/л

Описание некоторых побочных эффектов

Инфекции

Общая частота инфекций у 88 пациентов детского возраста составила 11,4% (10/88) и, таким образом, сравнима с частотой инфекций у взрослых пациентов. Частота была выше в возрастной группе 12-17 лет (6/35 [17,1%]) по сравнению с детьми младшего возраста (4/53 [7,5%]).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Сообщалось о пяти случаях вторичного злокачественного новообразования (миелодиспластический синдром, острый лимфобластный лейкоз, саркома Юинга) после режима кондиционирования на основе треосульфана. Все пять пациентов детского возраста получили аллоТГСК для лечения первичного иммунодефицита, то есть заболеваний с повышенным риском развития новообразований как таковых.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Средняя продолжительность нейтропении (25%/75% перцентилей) составила 21 (16, 26) дней у пациентов детского возраста со злокачественными заболеваниями и 24 (17, 26) дня у пациентов с доброкачественными заболеваниями.

Нарушения со стороны нервной системы

У одного из 88 пациентов детского возраста были зафиксированы судороги, связанные с инфекционным энцефалитом. В отчете из исследования, проведенного у детей с первичными иммунодефицитами, перечислены четыре случая возникновения судорог, после применения других схем кондиционирования на основе треосульфана.

Передозировка:

Возможные симптомы при случайной передозировке - угнетение костно-мозгового кроветворения, тошнота, рвота и гастрит. Длительное применение или высокие дозы могут вызывать необратимое угнетение функции костного мозга. В случае передозировки препарат должен быть немедленно отменен. Лечение симптоматическое. Антидот к треосульфану не известен.

Взаимодействие:

Возможно снижение эффективности ибупрофена и/или хлорохина при одновременном назначении с треосульфаном. Взаимодействия треосульфана при высоких дозах химиотерапии не наблюдалось. Подробные исследования in vitro полностью не исключили потенциального взаимодействия между треосульфаном в высоких концентрациях в плазме и субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-gp. Поэтому лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном (например, дигоксин), которые являются субстратами для CYP3A4, CYP2C19 или P-gp, не следует применять во время лечения треосульфаном. Влияние треосульфана на фармакокинетику флударабина не известно.

Особые указания:

Лечение препаратом Треосульфан следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Риск инфекций

При лечении треосульфаном повышается риск развития инфекций (грибковых, вирусных и бактериальных).

Изменения со стороны крови и контроль за показателями крови

Миелосупрессия является дозолимитирующим побочным эффектом препарата Треосульфан и обычно является обратимой. Она проявляется снижением количества лейкоцитов и тромбоцитов, а также снижением уровня гемоглобина. Восстановление показателей количества лейкоцитов и тромбоцитов до первоначального уровня обычно происходит через 28 дней после последнего введения треосульфана.

Терапия треосульфаном должна проводиться под тщательным контролем показателей периферической крови (не реже 1 раза в неделю). Учитывая кумулятивный характер миелосупрессии, контроль показателей крови начиная с третьего курса терапии должен производиться с более короткими интервалами. Это особенно важно при комбинации треосульфана с другими видами миелосупрессивной терапии, такими, как, например, лучевая терапия или при комбинации с препаратами, подавляющими функции костного мозга.

Тщательный контроль показателей крови следует проводить у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек.

Глубокая миелосупрессия с панцитопенией - это желаемый терапевтический эффект режима кондиционирования на основе треосульфана, наблюдаемый у всех пациентов. Поэтому рекомендуется частый контроль показателей периферической крови до восстановления кроветворной системы. Во время фаз тяжелой нейтропении (средняя продолжительность нейтропенического периода 14-17,5 дней у взрослых и 21-24 дней у детей) повышается риск развития инфекций. Поэтому следует рассмотреть возможность профилактического или эмпирического лечения инфекций (антибактериальные, противовирусные, противогрибковые препараты). При необходимости следует применять факторы роста (гранулоцитарный, гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор роста) для восстановления количества тромбоцитов и/или эритроцитов.

Риск развития опухолей

В течение длительной пероральной терапии треосульфаном отмечено развитие острого нелимфоцитарного лейкоза у 8 пациентов (1,4% из 553 пациентов). Риск развития вторичных опухолей зависит от кумулятивной дозы треосульфана. Также сообщалось о единичных случаях миеломной болезни, миелопролиферативных заболеваний и миелодиспластического синдрома.

Вторичные злокачественные заболевания являются хорошо известным осложнением у пациентов после аллоТГСК. Неизвестно насколько треосульфан способствует возникновению вторичных злокачественных новообразований. Пациенту следует объяснить возможный риск развития вторичного злокачественного заболевания. На основе клинических данных треосульфан был классифицирован Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген для человека.

Мукозиты

Мукозит полости рта (включая тяжелую степень тяжести) является очень частым осложнением при режиме кондиционирования на основе треосульфана с последующей аллоТГСК (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется применять меры профилактики мукозита (например, местные противомикробные препараты, средства барьерной защиты, холод и надлежащая гигиена полости рта).

Риск развития геморрагического цистита В связи с риском развития геморрагического цистита пациентам рекомендуется обильный прием жидкости в течение 24 ч после введения треосульфана.

Сердечно-сосудистая токсичность

Нельзя полностью исключить возможность развития кардиомиопатии на основании сообщения об одном случае данного сердечнососудистого осложнения.

Почечная недостаточность

Поскольку треосульфан выводится почками, необходимо тщательно контролировать показатели крови у пациентов с эпителиальными опухолями яичника пожилого возраста и/или почечной недостаточностью (соответствующим образом корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»)).

Вакцинация живыми вакцинами

Цитотоксическая терапия может повышать риск генерализации инфекции после иммунизации живыми вакцинами. Поэтому вакцинация живыми аттенуированными вакцинами не должна проводиться пациентам, проходящим лечение препаратом Треосульфан.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

В случае развития аллергического альвеолита или легочного фиброза применение препарата Треосульфан следует прекратить.

Экстравазация

При введении раствора препарата Треосульфан необходимо избегать его попадания во внесосудистое пространство (экстравазации), поскольку это может привести к болезненной воспалительной реакции со стороны близлежащих тканей.

При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию треосульфана следует немедленно прекратить; оставшаяся часть раствора препарата должна быть введена в другую вену.

Контрацепция

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение первых шести месяцев после окончания лечения.

Фертильность

Треосульфан может снизить фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам следует проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за риска необратимого наступления бесплодия. Известно, что треосульфан может вызывать подавление функции яичников и аменорею с симптомами менопаузы у женщин в пременопаузе.

Пациенты детского возраста

Судороги

Имеются отдельные сообщения о судорогах у детей (в возрасте < 4 месяцев) с первичным иммунодефицитом после лечения треосульфаном в сочетании с флударабином или циклофосфамидом. Поэтому у детей в возрасте до 4 месяцев следует контролировать наличие признаков неврологических побочных эффектов. Хотя не доказано, что причиной судорог является треосульфан, можно рассмотреть возможность использования клоназепама в качестве профилактики судорог у детей младше 1 года.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Была обнаружена значительная связь между возрастом и токсическим поражением органов дыхания у пациентов детского возраста, получавших режим кондиционирования на основе треосульфана. У детей младше одного года (в основном незлокачественные заболевания, особенно первичные иммунодефициты) возникало более тяжелое токсическое поражение органов дыхания III/IV степени, возможно, из-за инфекций дыхательных путей, которые уже присутствовали до начала лечения.

Пеленочный дерматит

Пеленочный дерматит может возникнуть у детей младшего возраста из-за выведения треосульфана с мочой. Поэтому подгузники следует часто менять через 6-8 часов после каждой инфузии треосульфана.

Руководство по безопасному обращению с цитотоксическими средствами:

Растворение препарата должно проводиться опытным персоналом.
Растворы препарата необходимо готовить в специально предусмотренном для этого месте.
Персонал должен быть одет в специальную защитную одежду, перчатки и маску.
Следует принять меры предосторожности, чтобы избежать случайного попадания лекарственного средства в глаза. В случае попадания раствора на кожу или в глаза пораженный участок следует промыть большим количеством воды или физиологическим раствором. Для снятия жжения кожи можно использовать мягкий крем. В случае поражения глаз следует обратиться к врачу.
Беременные женщины не должны работать с треосульфаном.
Все необходимые меры предосторожности должны быть предприняты по утилизации вспомогательных средств, использованных для приготовления раствора препарата Треосульфан (шприцы, иглы и др.).
Рабочая поверхность должна быть покрыта одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе.
Необходимо использовать Луер Лок коннекторы при пользовании шприцами и системами для внутривенного введения. Рекомендуется использовать большие иглы, чтобы снизить давление и предотвратить образование аэрозоля. С этой целью можно также использовать специальные вентиляционные иглы.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследований о влиянии треосульфана на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Однако при развитии таких нежелательных явлений, как тошнота, рвота и головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и от работы с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5 г.

Упаковка:

По 5 г лиофилизата во флакон из прозрачного бесцветного стекла тип I вместимостью 100 мл, укупоренный бромбутиловой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком со съёмной пластиковой крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-007403

Дата регистрации:2021-09-15

Дата окончания действия:2025-12-31

Дата переоформления:2022-09-30

Владелец Регистрационного удостоверения:

ЭМКЮР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД Представительство Россия

Производитель:

ЭМКЮР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД Представительство Россия

Представительство:

ЭМКЮР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД Представительство Россия

Дата обновления информации: 2022-01-06

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Треосульфан (Treosulfan)