7-[N-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло-[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Противовирусные средства

Входит в состав препаратов

НИОХ-14

капсулы внутрь

ВЕКТОР ВБ ГНЦ ФГУН Россия

АТХ:

J05AX Другие противовирусные препараты

Фармакокинетика:

Всасывание и биодоступность

В клиническом исследовании при однократном пероральном применении препарата в дозе 200 мг максимальная концентрация активного метаболита ST-246 в плазме крови (С_mах) достигала 215 нг/мл через 6 ч (Т_mах), время полувыведения (Т_1/2) составило 17,8 ч; однократно в дозе 600 мг: С_mах= 375 нг/мл, Т_mах= 6 ч, Т_1/2= 19,8 ч; однократно в дозе 1200 мг: С_mах= 1212 нг/мл,T_max = 6 ч, Т_1/2= 29 ч. При использовании в течение 6 суток по 200 мг в день были следующие фармакокинетические параметры активного метаболита ST-246 в плазме крови: С_mах= 189 нг/мл, Т_mах= 6 ч, Т_1/2 = 26 ч; в течение 6 суток по 600 мг в день: С_mах= 740 нг/мл, Т_mах= 6 ч, Т_1/2 = 29 ч; в течение 6 суток по 1200 мг в день: С_mах= 607 нг/мл, Т_mах= 96 ч, Т_1/2 = 18 ч.

После однократного перорального применения препарата Тековиримат в дозе 600 мг фармакокинетические параметры в плазме крови людей были следующими: С_mах= 1070 нг/мл, Т_mах= 4 ч, Т_1/2= 24,4 ч. Кроме того, через 1 сут после его применения в дозе 250 мг С_mах в крови была 985 (±346) нг/мл, а после применения в течение 6 сут С_mах достигала 1212 (±350) нг/мл. При этом через 1 сут после применения Тековиримата в дозе 400 мг С_mах была 1392 (±411) нг/мл, а увеличение времени приема его в этой дозе до 6 сут не сопровождалось увеличением С_mах и составляло 1298 (±277) нг/мл.

Фармакокинетические показатели препарата, полученные в экспериментах на мышах, свидетельствуют о его высокой биодоступности. После однократного перорального введения в дозе 50 мкг/г массы мыши тканевая доступность (f_ԏ) препарата, рассчитанная на основе показателей его активного метаболита ST-246, для легких была 7,2 %, для печени - 9,8 %, для селезенки - 3,2 %, а абсолютная биодоступность (F_abs) препарата составляла 61,1 %.

Абсолютная биодоступность препарата Тековиримат при пероральном введении в дозах от 30 до 2000 мг/кг была равна 4-45 % у мышей, 8-29 % у кроликов и 28-50 % у обезьян. Кроме того, в экспериментах на мышах показано, что Тековиримат распространялся в организме в пределах 4 ч, достигая наиболее высоких концентраций в крови, печени, легких и костном мозге.

Тековиримат достигает максимальных концентраций в плазме крови через 4 - 6 ч после перорального приема с пищей. Прием Тековиримата с пищей умеренного содержания жиров и калорий (~600 ккал и ~25 граммов жира), по сравнению с Тековириматом, принимаемым в натощак, увеличивал лекарственное воздействие (AUC) на 39 %.

Распределение

В клинических исследованиях было установлено, что кажущийся объем распределения препарата, т.е. гипотетический объем жидкости, в котором могло бы распределиться общее количество введенного вещества для создания его концентрации, такой как в крови, при однократном пероральном введении в дозах 200, 600 и 1200 мг был равен 950, 1400 и 1760 л соответственно.

При однократном пероральном применении препарата Тековиримат у здоровых добровольцев в дозах 200 и 600 мг его объем распределения составлял 986 и 1356 л соответственно.

Тековиримат на 77,3-82,2 % связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 600 мг дозы [¹⁴С]-тековиримата у здоровых субъектов концентрации общей радиоактивности во всех временных точках были ниже в цельной крови по сравнению с плазмой, причем во всех временных точках отношение цельной крови к плазме варьировалось от 0,62-0,90. Тековиримат имеет большой объем распределения (1356 л).

Биотрансформация (Метаболизм)

При проведении доклинических исследований препарата было установлено, что в растворителях, используемых для масс-спектрометрии, в организме, сыворотке крови и гомогенатах органов животных превращается в активный метаболит ST-246 (4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-етеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)-бензамид) и неактивный метаболит К (4-трифторметилбензойная кислота).

Основываясь на исследованиях на людях, Тековиримат метаболизируется с образованием метаболитов М4 (N-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]додек-11-ен-4-ил}амин), М5 (3,5-диоксо-4-аминотетрацикло[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]додек-1-ен) и TFMBA (4-трифторметил бензойная кислота). Ни один из метаболитов не является фармакологически активным. Тековиримат является субстратом UGT1A1 и UGT1A4. В моче первичный глюкуронидный конъюгат тековиримата и конъюгат глюкуронида М4 были наиболее распространенными компонентами, составляющими средние 24,4 % и 30,3 % дозы соответственно. Однако ни один из глюкуронидных конъюгатов не был обнаружен в качестве основного метаболита в плазме.

Выведение

Собственных исследований выделения препарата с мочой и калом не проводилось. После перорального применения препарата в дозе 200 время полувыведения его активного метаболита ST-246 из крови составило 17,8 часов.

После однократного приема Тековиримата примерно у 95 % здоровых субъектов изотоп [¹⁴С] был обнаружен в моче и кале в течение 192-часового периода после введения дозы. При этом примерно у 73 % изотоп [¹⁴С] был обнаружен в моче, а у 23 % обнаруживался в кале, что указывает на то, что почечный путь является основным путем выведения. Почечная экскреция исходного соединения была минимальной и составляла менее 0,02 %. Большая часть препарата, выводимого почками, находится в глюкуронизированной форме. С калом выделялся в основном неизмененный Тековиримат. Конечный период полувыведения Тековиримата составлял 19,3 часа.

Особые группы населения

Собственных исследований фармакокинетики препарата в зависимости от возраста, пола или расы не проводилось.

У здоровых людей не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике Тековиримата в зависимости от возраста, пола или расы.

Нарушение функции почек

Собственных исследований препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

Согласно имеющимся данным о применении Тековиримата у пациентов с нарушением функции почек (на основе расчетной СКФ) не наблюдалось клинически значимых различий в его фармакокинетике.

Нарушение функции печени

Собственных исследований фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Согласно имеющимся данным о препарате Тековиримат у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (на основании баллов Чайлд-Пью А, В или С) не наблюдалось клинически значимых различий в его фармакокинетике. Однако возможно, что у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью могут быть более высокие уровни несвязанного лекарственного средства и метаболитов.

Педиатрические пациенты

Фармакокинетика препарата у детей не оценивалась.

Фармакокинетика Тековиримата у детей не оценивалась. Ожидается, что рекомендуемый режим дозирования у детей для пациентов с массой тела не менее 13 кг приведет к воздействию Тековиримата, сопоставимому с таковым у взрослых пациентов в возрасте от 18 до 50 лет.

Показания:

Препарат показан к применению у взрослых пациентов от 18 лет для лечения инфекций, вызванных:

вирусом натуральной оспы;
вирусом оспы обезьян;
вирусом коровьей оспы.

МКБ-10

B03 Оспа

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата (и другим);

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности);

Дети до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, так как его эффективность и безопасность в этот период не изучались.

Препарат Тековиримат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, так как его эффективность и безопасность в этот период не изучались. При проведении исследований на животных было продемонстрировано, что Тековиримат передается потомству через молоко. Исследований на животных относительно репродуктивной токсичности Тековиримата недостаточно. Риск для новорожденных не может быть исключен. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способ применения и дозы:

Препарат принимают внутрь, в течение 30 минут после еды (пища богатая жирами, молочные продукты).

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Рекомендуемая доза препарата составляет 600 мг (3 капсулы препарата по 200 мг) 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Максимальная суточная доза - 1200 мг.

Длительность лечения 14 дней.

Корректировка дозы у пожилых пациентов, пациентов с нарушением функции печени или почек не требуется.

Побочные эффекты:

Безопасность препарата не была изучена у больных оспой или другими ортопоксвирусными инфекциями.

В собственном клиническом исследовании препарата у 1 пациента наблюдались нежелательные явления со стороны пищеварительной системы - боли в животе (7%). Частота развития нежелательных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: «очень часто» ≥1/10, «часто» ≥1/100, но < 1/10, «нечасто» ≥ 1/1000, но <1/100, «редко» ≥1/10000, но <1/1000 и «очень редко» <1/10000, включая отдельные сообщения.

Резюме профиля безопасности препарата Тековиримат

Побочные действия, о которых наиболее часто сообщают, были головная боль (12,3 %) и тошнота (4,5%).

Резюме побочных реакций препарата Тековиримат

Системно-органный класс	очень часто	часто	нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы			Снижение гемоглобина, развитие тромбоцитопении, лейкопении.
Нарушение пищеварения и обмена веществ			Снижение аппетита.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Увеличение активности печеночных ферментов.
Нарушения со стороны нервно- психической сферы			Паническая атака. Раздражительность. Дисфория. Депрессия. Беспокойства.
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение	Нарушение в электроэнцефалограмме. Нарушения вкусовых ощущений. Нарушение внимания. Сонливость Мигрень. Бессонница.
Нарушения со стороны сердца			Сердцебиение. Увеличение частоты сердцебиения
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Боль в ротоглотке.
Нарушения со стороны ЖКТ		Боль в животе. Диарея. Дискомфорт в верхней части брюшной полости. Тошнота. Рвота	Вздутие живота. Язвенный стоматит. Метеоризм. Отрыжка. Диспепсия. Сухость во рту. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Высыпания. Зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани			Остеоартрит. Артралгии.
Общие расстройства			Усталость. Озноб. Жажда. Повышение температуры. Недомогание.

Передозировка:

Нет данных

Взаимодействие:

Исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Тековиримат и его метаболиты являются индукторами цитохрома Р450 (CYP) 3А, CYP2B6 и CYP3A4, а также слабым ингибитором CYP2C8 и CYP2C19. Совместное назначение Тековиримата с другими препаратами может привести к изменению эффектов назначенных препаратов. Рекомендуется контроль во время совместного назначения Тековиримата с CYP2C8 и субстратами CYP2C19, имеющими узкие терапевтические окна.

Следует с осторожностью назначать одновременно с Тековириматом такие препараты как Вориконазол, Рилпивирин, Маравирок, Аторвастатин, Такролимус, Метадон, Силденафил, Тадалафил, Варденафил, Дарунавир, Рабепразол, Лансопразол. Данные лекарственные взаимодействия не были изучены. Совместно применение Тековиримата с Мидазоламом, Омепразолом, Бупропионом может повлиять на эффективность последних. Сочетание данных препаратов требует осторожности.

Совместное применение Репаглинида и Тековиримата может привести к гипогликемии. Рекомендован контроль глюкозы крови.

Взаимодействия с вакцинами

Исследования взаимодействия препарата с вакцинами на людях и животных не проводилось.

Исследования взаимодействия Тековиримата с вакцинами на людях не проводились. Некоторые исследования на животных показали, что при одновременном применении Тековиримата и живой вакцины против оспы может привести к снижению иммунного ответа на вакцину. Клиническое влияние этого взаимодействия на эффективность вакцины неизвестно.

Особые указания:

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Препарат содержит краситель азорубин Е122, который может вызвать аллергические реакции.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата в пожилом возрасте. Препарат не изучался у данной группы пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек и (или) печени должен использоваться с осторожностью, поскольку клинические данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата не была оценена в людях с ослабленным иммунитетом.

При развитии побочного действия препарата необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Препарат Тековиримат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Это позволит в короткий срок выявить новую информацию о безопасности препарата. Работники здравоохранения просят сообщить о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Инструкции

7-[N-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло-[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота (7-[N-(4-triftormethylbenzoili)-hydrazinocarbonili]-triacyklo-[3.2.2.0^2,4]non-8-en-6- carbonic acidum)