Пациенты с клинически нестабильным ОПЛ относятся к группе особого риска, у них требуется более частое проведение контроля содержания электролитов в плазме крови и концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания.
Синдром активации лейкоцитов (синдром дифференциации ОПЛ).
При рецидиве/рефракции ОПЛ у 27% пациентов, получавших терапию препаратом Тризенокс, было отмечено развитие симптомов, напоминающих проявления СРК при ОПЛ или синдрома дифференциации ОПЛ, в виде повышения температуры, одышки, увеличения массы тела, образования инфильтратов в легких, а также плеврального или перикардиального выпота в сочетании с лейкоцитозом или без него. Развитие данного синдрома может быть причиной летального исхода. При впервые диагностированном ОПЛ, у пациентов, получающих Тризенокс и политрансретиноевую кислоту (ПТРК), синдрома дифференциации ОПЛ симптомы наблюдался у 19%, включая 5 тяжелых случаев. При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), лечение препаратом Тризенокс необходимо временно прекратить и немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза в сутки), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Если это клинически обосновано, рекомендуется также сопутствующая терапия диуретиками. У большинства пациентов при развитии синдрома дифференциации ОПЛ прекращение введения препарата Тризенокс не требуется. Как только признаки и симптомы прекратятся, лечение препаратом Тризенокс можно возобновить на уровне 50% от предыдущей дозы в течение первых 7 дней. После этого, при отсутствии ухудшения ранее отмеченной токсичности, введение препарата можно возобновить в полной дозировке. В случае повторного появления симптомов токсичности дозу препарата Тризенокс следует уменьшить до предыдущей дозировки. Для того чтобы предотвратить развитие синдрома дифференциации ОПЛ во время индукционной терапии, можно вводить преднизолон (0,5 мг/кг/сут в течение всего курса индукционной терапии), начиная с 1 дня применения препарата Тризенокс до конца индукционной терапии у пациентов с впервые диагностированным ОПЛ. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется, поскольку опыт одновременного применения химиотерапии и ГКС у пациентов с синдромом активации лейкоцитов, развившимся на фоне лечения препаратом Тризенокс, отсутствует. Данные пострегистрационного применения препарата указывают на то, что схожий симптомокомплекс может развиться у пациентов с другими типами злокачественных новообразований. Контроль состояния таких пациентов и их ведение должны проводиться в соответствии с рекомендациями, изложенными выше.
Изменения на ЭКГ.
Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа ”пируэт” с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа ”пируэт” зависит от степени удлинения интервала QT, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала (таких как антиаритмические средства классов Iа и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT(например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа ”пируэт” в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии. В клинических испытаниях препарата Тризенокс при рецидивирующем/рефрактерном ОПЛ не менее чем у 40% пациентов наблюдалось увеличение скорректированного интервала QT(QTc) до величины более 500 мсек. Удлинение интервала QTc отмечалось в промежутке между 1-ой и 5-ой неделями от начала терапии препаратом Тризенокс, а затем, к концу 8-ой недели терапии, величина QTc возвращалась к исходной. У одной из пациенток, получавшей терапию множеством лекарственных препаратов, включая амфотерицин В, на фоне применения мышьяка триоксида для индукции ремиссии рецидивирующего ОПЛ отмечалось развитие асимптомной желудочковой тахикардии типа ”пируэт”. При впервые диагностированном ОПЛ у 15,6 % пациентов наблюдалось удлинение интервала QTc при лечении мышьяка триоксидом в сочетании с ПТРК. У одного пациента с впервые диагностированным ОПЛ индукционная терапия была прекращена в силу очень тяжелого удлинения интервала QTc и аномальными показателями электролитов в день 3 индукционной терапии.
Рекомендации по мониторингу ЭКГ и содержания электролитов в плазме крови. До начала терапии препаратом Тризенокс следует выполнить ЭКГ в 12-ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTc или риском развития желудочковой тахикардии типа ”пируэт” требуется проведение постоянного ЭКГ-мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом Тризенокс следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерением QTc в серии нескольких повторных ЭКГ. В период проведения терапии препаратом Тризенокс содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния - более 1,8 мг/дл. При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследование ЭКГ и предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии препаратом Тризенокс. В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение препарата Тризенокс должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца. После восстановления надлежащего состояния пациента лечение следует возобновить на уровне 50 % от предыдущей суточной дозы. Если удлинение QTc не возобновляется в течение 7 дней с момента повторного начала лечения с сокращенной дозой, можно продолжать лечение препаратом Тризенокс в дозе 0.11 мг/кг/сутки в течение следующей недели. Если удлинения интервала не происходит, суточную дозу можно повысить снова до 100% от первичной дозы. Данные по влиянию препарата Тризенокс на величину интервала QTc в процессе проведения инфузии отсутствуют. В ходе индукции и консолидации ремиссии ЭКГ обследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще.
Гепатотоксичность (степень 3 или выше)
У пациентов с впервые диагностированным ОПЛ с низкой или умеренной степенью риска у 63.2% развились явления гепатотоксичности 3 или 4 степени в ходе индукционной или консолидирующей терапии препаратом Тризенокс в комбинации с ПТРК. Тем не менее, токсические эффекты самопроизвольно разрешились при временной отмене терапии препаратом Тризенокс и/или ПТРК. Лечение препаратом Тризенокс необходимо прекратить до запланированного окончания лечения в любой момент, если у пациента наблюдается гепатотоксичность степени 3 или выше по шкале ОКТ Национального Института Онкологии США. Как только показатели билирубина и/или АСТ и/или щелочной фосфатазы снизятся до уровня в 4 раза менее нормальной верхней границы, следует возобновить лечение препаратом Тризенокс на уровне 50 % от предыдущей дозы в течение первых 7 дней. Затем, при отсутствии признаков ухудшения прежней токсичности, следует возобновить введение препарата Тризенокс в полной дозе.
В случае рецидива гепатотоксичности Тризенокс необходимо полностью отменить.
Отсрочки введения очередной дозы и изменение дозы.
При выявлении признаков токсичности 3 степени или более по ОКТ Национального института рака, которые имеют возможную связь с терапией препаратом, следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.
Лабораторные исследования.
В фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свертывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов еще чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии - не реже 1 раза в неделю.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Учитывая недостаточное количество данных по применению препарата Тризенокс у пациентов с различной выраженностью почечной недостаточности, при проведении терапии препаратом Тризенокс у пациентов с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность. Малый опыт применения препарата Тризенокс при тяжелой почечной недостаточности не позволяет определить необходимость изменения дозы у таких пациентов. Исследования терапии препаратом Тризенокс у пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Недостаточно данных о применении препарата Тризенокс у пациентов с различной степенью тяжести печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тризенокс у пациентов с нарушением функции печени. Малый опыт применения препарата Тризенокс при тяжелой печеночной недостаточности не позволяет определить необходимость изменения величины дозировки у таких пациентов.
Пожилые пациенты.
Клинические данные по применению препарата Тризенокс у пациентов пожилого возраста ограничены. Проведение терапии у таких пациентов требует соблюдения осторожности.
Гиперлейкоцитоз.
У некоторых пациентов с редицивирующим/рефрактерным ОПЛ терапия препаратом Тризенокс сопровождалась развитием гиперлейкоцитоза (число лейкоцитов не менее 10 х 103/мкл). По всей видимости, отсутствует как взаимосвязь между исходным числом лейкоцитов и вероятностью развития гиперлейкоцитоза, так и корреляция между исходным и максимальным числом лейкоцитов. При терапии гиперлейкоцитоза никогда не применялись дополнительные химиотерапевтические препараты, по мере продолжения терапии препаратом Тризенокс нежелательное явление регрессировало. В фазу консолидации ремиссии число лейкоцитов было ниже, чем в индукционной фазе терапии (менее 10 х 103/мкл), за исключением одного пациента, у которого в фазе консолидации число лейкоцитов составило 22 х 103/мкл. Развитие лейкоцитоза отмечалось у 20 (50%) пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ; в то же время у всех пациентов число лейкоцитов к моменту наступления костномозговой ремиссии снизилось или нормализовалось, поэтому применение цитотоксических химиотерапевтических препаратов или лейкофереза не потребовалось. У 35 из 74 (47%) пациентов с впервые диагностированным ОПЛ низкого или умеренного риска лейкоцитоз развивался в фазе индукционной терапии. Однако все случаи были успешно излечены при помощи гидроксикарбамида. Пациентам со стойким лейкоцитозом после начала терапии следует вводить гидроксикарбамид. Гидроксикарбамид следует продолжать вводить в указанной дозе для поддержания количества белых кровяных телец в крови на уровне ≤ 10 х 103/мкл, а затем постепенно снижать.
Рекомендации для начала введения гидроксикарбамида: |
Количество лейкоцитов | Гидроксикарбамид |
10-50 х 103/мкл | 500 мг четыре раза в день |
> 50 х 103/мкл | 1000 мг четыре раза в день |
Энцефатопатия
Сообщалось о случаях энцефалопатии при лечении триоксидом мышьяка. Сообщалось о возникновении Энцефалопатии Вернике у пациентов с дефицитом витамина В1 после начала лечения триоксидом мышьяка. Пациентов с риском дефицита витамина В1 следует тщательно контролировать на предмет возникновения симптомов энцефалопатии после начала лечения. Некоторые пациенты выздоравливали после приема витамина В 1.
Развитие другого первичного злокачественного новообразования
Действующее вещество лекарственного препарата Тризенокс, мышьяка триоксид, является канцерогеном для человека. Необходимо контролировать развитие злокачественных новообразований.
Вспомогательные вещества
Препарат Тризенокс содержит натрий. Содержание натрия в одной дозе составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, поэтому может не учитываться при назначении препарата.