Веклури - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК. В качестве дополнительного механизма действия ремдесивира трифосфат может также ингибировать синтез вирусной РНК после ее встраивания в матричную РНК в результате считывания с помощью вирусной полимеразы, что может происходить при более высоких концентрациях нуклеотидов. Когда ремдесивира трифосфат присутствует в матричной РНК вируса, эффективность встраивания комплементарного нуклеотида снижается, тем самым ингибируя синтез вирусной РНК.

Фармакодинамика:

Фармакокинетические свойства ремдесивира изучались на здоровых добровольцах. Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют.

Всасывание

Фармакокинетические параметры ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита GS-441524 оценивались у здоровых взрослых добровольцев. После внутривенного введения ремдесивира взрослым пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с периодом полувыведения около 1 часа. Максимальные концентрации метаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1,5-2,0 часа после начала 30-минутной инфузии.

Распределение

Ремдесивир примерно на 93% связывается с белками плазмы человека (данные ex-vivo) со свободной фракцией от 6,4 до 7,4%. Связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 до 10 мкм, отсутствуют признаки насыщения связывания ремдесивира. После однократного введения 150 мг [¹⁴С]-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение [¹⁴С]-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0,68 через 15 минут после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1,0 через 5 часов, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.

Метаболизм

Ремдесивир экстенсивно метаболизируется до фармакологически активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902 (образуется внутриклеточно). Путь метаболической активации включает гидролиз эстеразами, который приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277. Расщепление фосфорамидата с последующим фосфорилированием ведет к образованию активного трифосфата GS-443902. Дефосфорилирование всех фосфорилированных метаболитов может привести к образованию нуклеозидного метаболита GS-441524, который может повторно не эффективно фосфорилироваться. Исследование балансом масс у человека также указывает на наличие в плазме неидентифицированного основного метаболита (М27).

Выведение

После однократного внутривенного введения 150 мг ¹⁴С-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92%, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74% и 18% соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49%) и 10% составлял ремдесивир. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного периода полувыведения ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 и 27 часов соответственно.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст

Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались.

Дети

Популяционные фармакокинетические модели ремдесивира и его циркулирующих метаболитов (GS-704277 и GS-441524), разработанные с использованием объединенных данных исследований у здоровых добровольцев, а также у взрослых и детей с COVID-19, использовались для прогнозирования фармакокинетического воздействия у 50 детей в возрасте ≥ 28 дней до < 18 лет и весом ≥ 3 кг. Среднее геометрическое воздействие (AUCtau, Сmах и Ctau) у этих пациентов в отношении введенных доз было выше для ремдесивира (от 44% до 147%), GS-441524 (от -21% до 25%) и GS-704277 (от 7% до 91%) по сравнению с соответствующими показателями у взрослых госпитализированных пациентов с COVID-19. Увеличение не считалось клинически значимым.

Почечная недостаточность

Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Ремдесивир в значительной степени не выводится в неизмененном виде с мочой, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Препарат Веклури™ не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73м².

Печеночная недостаточность

Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна.

Взаимодействие с другими препаратами

Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2С9 и CYP2D6 in vitro. Ремдесивир не является временным ингибитором ферментов CYP450 in vitro. Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277. Ремдесивир. в отличие от своих метаболитов, ингибировал UGT1А1 in vitro.

Единственным ферментом, метаболизм которого можно было обнаружить для GS-441524 и GS-704277, был UGT1A3.

Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТ3. МАТЕ1, ОСТЕ ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.

Фармакокинетика:

Всасывание

Распределение

Ремдесивир примерно на 88% связывается с белками плазмы человека (данные ex-vivo) со свободной фракцией от 6,4 до 7,4%. Связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 до 10 мкм, отсутствуют признаки насыщения связывания ремдесивира.После однократного введения 150 мг ¹⁴С-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение ¹⁴С-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0,68 через 15 минут после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1,0 через 5 часов, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.

Метаболизм

Выведение

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст

Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались.

Дети

Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста неизвестна.

Почечная недостаточность

Печеночная недостаточность

Взаимодействие с другими препаратами

Потенциал взаимодействия ремдесивира не изучался в отношении ингибирования гидролитического пути (эстераза). Возможность клинически значимого взаимодействия неизвестна.

Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro. Однако, ремдесивир может временно ингибировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 в первый день введения. Клиническая значимость этого ингибирования не изучалась. Возможность зависимого от времени ингибирования изоферментов системы CYP450 ремдесивиром не изучалась.

Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1A1, UGT1A , UGT1A4, UGT1А6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277.

Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Отсутствуют данные об ингибировании ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2 ремдесивиром. Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.

Показания:

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19):

у взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг) с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии (низкопоточная или высокопоточная оксигенотерапия или другие методы неинвазивной вентиляции в начале лечения),
у взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг) с повышенным риском прогрессирования COV1D-19 до тяжелой степени, которым не требуется дополнительная оксигенотерапия.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другому компоненту препарата.
Детский возраст до 12 лет с массой тела менее 40 кг (эффективность и безопасность не установлены для данной популяции).
Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м².
Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥5 верхних границ нормы.
Беременность.
Период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Пожилые пациенты старше 65 лет (см. раздел "Особые указания").

Беременность и лактация:

Беременность

Данные о применении ремдесивира у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследований на животных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно. Ремдесивир противопоказан во время беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ремдесивир с грудным молоком, каково его влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влияние на выработку молока.

В исследованиях на животных метаболит GS-441524 (аналог нуклеозида) был обнаружен в крови крысят, находящихся на вскармливании молоком крыс, получавших ремдесивир. Следовательно, можно предположить наличие экскреции ремдесивира и/или его метаболитов с молоком кормящих животных.

Из-за возможности передачи вируса младенцам с отрицательным результатом на SARS-CoV-2 и нежелательных реакций на препарат, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии ремдесивиром с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Ремдесивир противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность:

Данные о влиянии ремдесивира на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. У самцов крыс лечение ремдесивиром не влияло на спаривание или фертильность. Однако, у крыс-самок наблюдалось нарушение фертильности. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Способ применения и дозы:

Лиофилизат ремдесивира предназначен для внутривенной инфузии после восстановления и последующего разведения.

Запрещено вводить препарат внутримышечно.

Пациенты, получающие ремдесивир, должны находиться под наблюдением.

Применять препарат следует в случаях, когда есть возможность купирования тяжелых реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактических реакций.

Таблица 2: Рекомендуемая доза ремдесивира для взрослых и подростков

	В виде внутривенной инфузии
	Взрослые	Подростки (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг)
День 1 (однократная нагрузочная доза)	200 мг	200 мг
День 2 и далее (один раз в сутки)	100 мг	100 мг

Таблица 3: Продолжительность лечения

	Взрослые	Подростки (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг)
Пациенты с пневмонией, требующей оксигенотерапии	Ежедневно не менее 5 дней и не более 10 дней.	Ежедневно не менее 5 дней и не более 10 дней.
Пациенты, которым не требуется оксигенотерапия и которые имеют повышенный риск прогрессирования СОУШ-19до тяжелой степени	Ежедневно в течение 3 дней, начиная как можно раньше после постановки диагноза COVID-I9 и в течение 7 дней после появления симптомов.	Ежедневно в течение 3 дней, начиная как можно раньше после постановки диагноза COV1D-19 и в течение 7 дней после появления симптомов.

Лиофилизат Веклури™ после растворения в 19 мл стерильной воды для инъекций разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида (см. подраздел «Приготовление раствора для инфузии») и вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30-120 минут. Скорость введения представлена в Таблице 4. После проведения инфузии промывают инфузионный мешок не менее, чем 30 мл 0,9% раствором натрия хлорида, который также вводят пациенту, чтобы убедиться, что необходимая доза препарата введена полностью. Препарат Веклури™ не следует вводить одновременно с другими препаратами. Совместимость с другими растворами, помимо 0,9% раствора натрия хлорида, неизвестна.

Таблица 4: Рекомендуемая скорость введения восстановленного и разведенного лиофилизата ремдесивира для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий для взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг.

Объем инфузионного мешка	Время введения	Скорость введения
250 мл	30 мин	8,33 мл/мин
	60 мин	4,17 мл/мин
	120 мин	2,08 мл/мин
100 мл	30 мин	3,33 мл/мин
	60 мин	1,67 мл/мин
	120 мин	0,83 мл/мин

Инструкция по использованию препарата:

Приготовление раствора для инфузий

Приготовьте раствор для инфузии в асептических условиях в тот же день, когда запланировано введение препарата. Ремдесивир следует проверять визуально на предмет наличия твердых частиц и изменения цвета перед введением, когда это позволяют раствор и контейнер. При наличии любого из перечисленных изменений следует утилизировать раствор и приготовить свежий.

Лиофилизат необходимо восстановить 19 мл стерильной воды для инъекций и развести в растворе 0,9 % хлорида натрия для инъекций, прежде чем начать внутривенную инфузию в течение 30-120 минут.

Восстановление

Извлеките необходимое количество однодозовых флаконов из упаковки. Для каждого флакона:

В асептических условиях восстанавливают лиофилизат ремдесивира для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, добавляя 19 мл стерильной воды для инъекций в каждый флакон, используя шприц и иглу подходящего размера.

Утилизируйте флакон, если вакуум во флаконе не забирает стерильную воду для инъекций во флакон.

Используйте только стерильную воду для инъекций для восстановления лиофилизата ремдесивира.
Немедленно встряхните флакон в течение 30 секунд.
Дайте содержимому флакона отстояться от 2 до 3 минут. В результате должен получиться прозрачный раствор.
Если содержимое флакона полностью не растворяется, встряхните флакон еще раз в течение 30 секунд и дайте содержимому отстояться в течение 2-3 минут.
Повторяйте эту процедуру по мере необходимости, пока содержимое флакона полностью не растворится.
Осмотрите флакон, чтобы убедиться, что крышка контейнера не имеет дефектов, и раствор не содержит твердых частиц.
Разведите сразу после восстановления.

Разведение

Для предотвращения случайной микробной контаминации следует соблюдать осторожность. Поскольку в данном препарате не содержатся консерванты или противомикробные компоненты, приготовление итогового раствора для парентерального введения необходимо осуществлять асептическим способом. По возможности лекарственный препарат рекомендуется вводить незамедлительно после приготовления.

Взрослые и подростки (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг)

Используя Таблицу 5, определите объем 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, для извлечения из инфузионного мешка.

Таблица 5: Рекомендуемые инструкции по разведению - восстановленный ремдесивир, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Доза ремдесивира	Объем используемого инфузионного мешка с 0,9 % раствором натрия хлорида	Объем, подлежащий извлечению и отбрасыванию из инфузионного мешка с 0,9 % раствором натрия хлорида	Необходимый объем восстановленного ремдесивира
200 мг (2 флакона)	250 мл	40 мл	2 х 20 мл
200 мг (2 флакона)	100 мл	40 мл	2 х 20 мл
100 мг (1 флакон)	250 мл	20 мл	20 мл
100 мг (1 флакон)	100 мл	20 мл	20 мл

ПРИМЕЧАНИЕ: Объем 100 мл может быть использован для пациентов с серьезным ограничением объема потребляемой жидкости, например при остром респираторном дистресс-синдроме или почечной недостаточности.

Извлеките и отбросьте необходимый объем 0,9 % раствора натрия хлорида из инфузионного мешка, согласно Таблице 5, используя шприц и иглу соответствующего размера.
Извлеките необходимый объем восстановленного ремдесивира, используя шприц соответствующего размера, согласно Таблице 5. Отбросьте неиспользованный во флаконе с ремдесивиром остаток.
Перенесите необходимый объем восстановленного ремдесивира в выбранный инфузионный мешок.
Осторожно переверните пакет 20 раз для перемешивания раствора в пакете. Не встряхивайте.
Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре (от 20 до 25 °С) или в течение 48 часов в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

После завершения инфузии промойте мешок не менее, чем 30 мл 0,9 % физиологического раствора.

Поскольку препарат не содержит консервантов, любой приготовленный, но не использованный раствор, или раствор, оставшийся после введения, должен быть утилизирован соответствующим способом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы ремдесивира не требуется (см. раздел « Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Пациенты с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² принимали ремдесивир для лечения COVID-19 без коррекции дозы. Ремдесивир противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Неизвестно, требуется ли коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность ремдесивира у детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 40 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Пациенты с иммунодефицитом

Безопасность и эффективность ремдесивира у пациентов с иммунодефицитом не установлены. Доступны только ограниченные данные (см. раздел «Особые указания»).

Побочные эффекты:

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира при применении препарата могут развиваться нежелательные реакции (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось. Информация о безопасности ремдесивира крайне ограничена, и она по-прежнему собирается. Несмотря на то, что причинно- следственная связь неизвестна, сообщалось о развитии нежелательных явлений, описанных ниже. Поскольку существует вероятность возникновения следующих нежелательных реакций на лекарственный препарат, следует тщательно контролировать состояние пациентов и принимать соответствующие меры, в том числе прекращение применения препарата, при обнаружении любых отклонений.

Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у здоровых добровольцев было повышение активности трансаминаз (14%). Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у пациентов с COV1D-19 была тошнота (4%).

Нежелательные реакции, перечисленные в Таблице 6, представлены по классам систем органов и частоте. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Таблица 6: Табличный список нежелательных реакций

Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко	гиперчувствительность
Частота неизвестна	анафилактическая реакция, анафилактический шок
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	головная боль
Нарушения со стороны сердца
Частота неизвестна	синусовая брадикардия*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	тошнота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	повышение активности трансаминаз
Частота неизвестна	печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	сыпь
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто	удлинение протромбинового времени
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко	инфузионные реакции (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор)

* Сообщалось в пострегистрационном периоде. Обычно состояние нормализовалось без дополнительного вмешательства в течение 4 дней после последнего введения ремдесивира.

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышенный уровень трансаминаз

В исследованиях у здоровых добровольцев, получавших ремдесивир, отмечалось повышение уровней АЛТ, аспартатаминотрансферазы (ACT) или обоих показателей 1-й (10%) или 2-й (4%) степени. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с COVID-19 повышение уровней ACT и АЛТ любой степени тяжести (≥1.25 ^х верхний предел нормы (ВПН)) наблюдалось у 33% и 32% пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 44% и 43% пациентов, получавших плацебо. Повышение ACT и АЛТ ≥3 степени (≥ 5,0 х ВПН) наблюдалось у 6% и 3% пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 8% и 6% пациентов, получавших плацебо, соответственно. В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19, получавших ремдесивир в течение 5 (n = 200) или 10 дней (n = 197), повышение уровней ACT и АЛТ любой степени тяжести наблюдалось у 40% и 42% пациентов, соответственно. Изменение лабораторных показателей ≥3 степени в виде повышения ACT и АЛТ наблюдалось у 7% пациентов, получавших ремдесивир. В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании у госпитализированных пациентов с COVID-19 средней тяжести, получавших ремдесивир в течение 5 (n = 191) или 10 дней (n = 193) по сравнению со стандартом терапии (n = 200), повышение ACT и АЛТ любой степени тяжести наблюдалось у 32% и 33% пациентов, получавших ремдесивир, соответственно, и у 33% и 39% пациентов, получавших стандарт терапии, соответственно. Повышение ACT и АЛТ ≥3 степени наблюдалось у 2% и 3% пациентов, получавших ремдесивир. и у 6% и 8% пациентов, получавших стандарт терапии, соответственно.

Увеличение протромбинового времени

В клиническом исследовании у пациентов с COVID-19 частота пролонгированного протромбинового времени или МНО (преимущественно 1-2 степени) была выше у участников, получавших ремдесивир, по сравнению с участниками, принимавшими плацебо, при этом между двумя группами не наблюдалось разницы в частоте возникновения кровотечений. При применении ремдесивира клинически целесообразно проводить контроль протромбинового времени.

В рамках другого исследования частота увеличения протромбинового времени или МНО была схожей у пациентов, получавших ремдесивир. и у пациентов, получавших плацебо.

Дети

Оценка безопасности ремдесивира у детей с COVID-19 основана на данных открытого клинического исследования, в котором приняли участие 53 пациента, получавших ремдесивир (см. раздел «Фармакологические свойства»). Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали таковым в ходе клинических испытаний ремдесивира у взрослых.

Передозировка:

Не зарегистрированы случаи острой передозировки ремдесивиром у человека. В случае передозировки ремдесивиром лечение должно включать общие поддерживающие меры, в том числе контроль жизненно-важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот ремдесивира отсутствует.

Взаимодействие:

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Существует риск снижения противовирусной активности при совместном применении ремдесивира с хлорохином или гидроксихлорохином.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на ремдесивир

По данным исследований in vitro ремдесивир является субстратом для эстераз в плазме и тканях и для изофермента CYP3A4, а также транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1 и транспортеров Р-гликопротеина. GS-704277 (метаболит ремдесивира) является субстратом для ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ.

Было проведено исследование взаимодействия ремдесивира с другими лекарственными препаратами. В таблице 7 обобщены фармакокинетические эффекты исследуемых препаратов на ремдесивир и его метаболиты GS-704277 и GS-441524.

Таблица 7: Влияние других лекарственных препаратов на ремдесивир и его метаболиты GS-704277 и GS- 441524

Дозировка лекарственного препарата (мг)

Влияние на концентрации лекарственного препарата Среднее отношение (90% доверительный интервал)

Рекомендации по совместному применению

Циклоспорин 400 мг однократно

ремдесивир: С_m_ах ↑49% AUC_inf ↑89%

GS-704277: С_m_ах ↑15, AUC_inf ↑197%

GS-441524: С_m_ах ↑17%, AUC_{inf ↔}

He ожидается никаких взаимодействий при одновременном применении ремдесивира с ингибиторами ОАТР1В1/1В3 и/или P-gp.

Корректировка дозы ремдесивира при одновременном применении с ингибиторами OATPIB1 и OATPIВ3 не требуется.

Карбамазепин300 мг два р/д

ремдесивир: С_m_ах ↓13% AUC_inf ↓8%

GS-704277: С_m_ах ↔, AUC_inf ↔

GS-441524: С_m_ах ↔, AUC_inf↓17%

Не ожидается никаких взаимодействий при одновременном применении ремдесивира с сильными индукторами CYP3A4 или ингибиторами CYP3A4.

Корректировка дозы ремдесивира при одновременном применении с сильными индукторами CYP3A4 и/или P-gp не требуется.

Примечание: исследование взаимодействия проводилось на здоровых добровольцах.

Влияние ремдесивира на другие лекарственные препараты

В условиях in vitro ремдесивир является ингибитором изофермента CYP3A4, UGT1A1. МАТЕ1, ОАТ3, ОСТ1, ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Пока не будут получены соответствующие клинические данные, совместный прием ремдесивира с чувствительными субстратами этих ферментов и/или транспортеров следует рассматривать с осторожностью. Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A in vitro. Совместное применение ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом изофермента CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует изофермент CYP3A4, из-за быстрого выведения ремдесивира после внутривенного введения он вряд ли окажет значительное влияние на концентрацию дексаметазона.

Особые указания:

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. До начала применения препарата Веклури™ необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата. Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза, протромбиновое время и т.д.) во время лечения ремдесивиром. Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения, введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски.

Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента.

Учитывая возможное развитие печеночной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию печени, а также тщательно контролировать состояние пациента. Если у пациента наблюдаются симптомы печеночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или щелочной фосфатазы) совместно с повышением АЛТ, то лечение ремдесивиром должно быть прекращено.

Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить прием препарата и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения.

В соответствии с большинством случаев применения препарата в клинических исследованиях на сегодняшний день, ремдесивир в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет ≤94% (при дыхании комнатным воздухом) и требуется дополнительная подача кислорода.

Гиперчувствительность, включая инфузионные и анафилактические реакции

Реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции, наблюдались во время и после введения ремдесивира. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, рвоту, потливость и дрожь. Можно предположить, что более медленная инфузия с максимальным временем введения до 120 минут способна предотвратить развитие вышеуказанных признаков и симптомов. Необходимо отслеживать состояние пациентов на предмет развития реакций гиперчувствительности во время и после окончания введения ремдесивира по мере клинической целесообразности. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции гиперчувствительности, следует немедленно прекратить применение ремдесивира и начать соответствующее лечение.

Пациенты с почечной недостаточностью

Накопление вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилата натрия в почечных канальцах может осложнить течение почечной недостаточности. В ходе доклинических исследований было обнаружено, что ремдесивир оказывает влияние на почечные канальцы. Клинические исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. У всех пациентов рСКФ должна определяться до начала применения ремдесивира и во время его применения в соответствии с клинической целесообразностью. Применение препарата Веклури™ у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Повышение уровня трансаминаз

Повышение активности трансаминаз наблюдалось в клинических исследованиях ремдесивира, в том числе у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19. Перед началом применения ремдесивира следует оценивать функцию печени у всех пациентов и контролировать ее во время лечения в соответствии с клинической практикой. Клинические исследования ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Ремдесивир следует применять у пациентов с нарушением функции печени, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Применение препарата Веклури™ у пациентов с уровнем АКТ ≥5 верхних границ нормы противопоказано. Ремдесивир следует отменить пациентам, у которых во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ поднимается ≥5 верхних границ нормы (введение препарата может быть возобновлено, когда АЛТ станет <5 верхних границ нормы) или при повышении АЛТ, которое сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением конъюгированного билирубина, повышением активности щелочной фосфатазы или повышением международного нормализованного отношения (МНО) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Риск снижения противовирусной активности при одновременном назначении с хлорохином или гидроксихлорохином

Совместное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистическое действие хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира (см. раздела «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с иммунодефицитом

В настоящее время нет ясности, достаточно ли 3 дней лечения для пациентов с иммунодефицитом, с продолжительным выделением вируса. Существует потенциальный риск развития резистентности. Доступны только ограниченные данные.

Пациенты пожилого возраста

Ремдесивир следует применять с осторожностью под постоянным наблюдением за состоянием пациента. В целом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесенные ранее заболевания.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Информация о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствует.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг.

Упаковка:

По 100 мг препарата во флакон прозрачного бесцветного стекла типа I вместимостью 30 мл, укупоренный резиновой пробкой, уплотненный алюминиевым колпачком с отрывающейся пластиковой крышкой типа «Flip-off».

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной с контролем первого вскрытия.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-006506

Дата регистрации:2020-10-14

Дата окончания действия:2025-12-31

Дата переоформления:2021-10-29

Владелец Регистрационного удостоверения:

ГИЛЕАД САЙЕНСИЗ ИНТЕРНЕШНЛ ЛТД Соединенное Королевство

Производитель:

JUBILANT HOLLISTERSTIER GENERAL PARTNERSHIP Канада

Представительство:

ГИЛЕАД САЙЕНСИЗ РАША ООО Россия

Дата обновления информации: 2025-02-18

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Веклури™ (Veklury™)