В целях улучшения отслеживаемости биологических препаратов торговое название и номер серии применяемого препарата должны быть четко записаны в медицинской карте пациента или вложены в карту. Переход с данного препарата на другой биологический лекарственный препарат должен быть одобрен лечащим врачом. Лечение препаратом Версаво® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Перфорации и свищи ЖКТ
У пациентов, получающих бевацизумаб, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ. в том числе и фатальные (у 0,2-1 всех пациентов, получавших бевацизумаб).
При изучении применения бевацизумаба у пациентов с персистирующим. рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфорации ЖКТ (всех степеней тяжести) наблюдались у 3,2 % пациентов, всем этим пациентам ранее проводилась лучевая терапия органов малого таза.
Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала в зависимости от признаков свободного газа в брюшной полости, исчезавшего без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. Во многих случаях сопутствующий перитонит обнаруживался в результате язв желудка или двенадцатиперстной кишки, некроза опухоли, дивертикулита или колита, обусловленного химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией бевацизумабом не установлена. При развитии перфорации ЖКТ применение бевацизумаба следует прекратить.
Свищи ЖКТ (всех степеней тяжести) у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника возникали у 2 % пациентов, реже при других локализациях опухоли. Пациенты, получавшие терапию бевацизумабом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск образования свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (желудочно-кишечно-влагалищные свищи).
При изучении применения бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота образования желудочно-кишечно-влагалищных свищей составила 8,3 %, во всех случаях ранее проводилась лучевая терапия органов малого таза. У пациентов, имеющих желудочно-кишечно-влагалищный свищ, может также иметь место кишечная непроходимость и может потребоваться необходимость хирургического вмешательства, в том числе наложение стомы.
Свищи других локализаций (кроме отделов ЖКТ)
Пациенты могут иметь повышенный риск развития свищей во время терапии препаратом Версаво®.
При терапии бевацизумабом зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом.
При изучении применения бевацизумаба у пациентов с персистирующим. рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи образования свищей негастроинтестинальной локализации (влагалищных, мочепузырных или женских половых путей) наблюдались у 1,8 % пациентов, получавших бевацизумаб.
Нечастые (≥0,1 % - <1 %) сообщения о свищах, не относящихся к желудочно-кишечному тракту (например, бронхоплевральные и желчные свищи), отмечались при разных показаниях к применению.
Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии.
При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию бевацизумабом следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене бевацизумаба.
Кровотечения
У пациентов, получающих бевацизумаб, повышен риск возникновения кровотечений, особенно кровотечений из опухоли. Препарат Версаво® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении бевацизумаба по всем показаниям составляет 0,4-6,9 %. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение).
Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешавшиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования бевацизумаба. Частота небольших слизисто-кожных кровотечений (например, носового кровотечения) зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого.
Возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья являются: определенно установленный плоскоклеточный гистологический тип опухоли, прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения. При этом развитие кровотечений статистически достоверно связано только с наличием опухоли плоскоклеточного гистологического типа, а также с терапией бевацизумабом.
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих бевацизумаб, существует повышенный риск образования серьезных легочных кровотечений/кровохарканья, в некоторых случаях с фатальным исходом. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не должны получать бевацизумаб. У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена.
У пациентов с метастатическими поражениями центральной нервной системы (ЦНС) и у пациентов с глиобластомой в редких случаях отмечали кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния.
Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов внутричерепного кровоизлияния и прекращать лечение бевацизумабом в таких случаях.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или у пациентов, получающих полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечений 3 степени тяжести у пациентов, получавших бевацизумаб и варфарин.
Нарушения со стороны органа зрения
Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения бевацизумаба. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Препарат Версаво® не предназначен для интравитреального введения.
Артериальная гипертензия
В клинических исследованиях бевацизумаба общая частота развития артериальной гипертензии всех степеней тяжести была вариабельной (до 42,1 %), за исключением пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве терапии первой линии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с мутациями, активирующими EGFR. Общая частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0,4-17,9 %; артериальная гипертензия 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1 % пациентов.
У пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве первой линии терапии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR, артериальная гипертензия всех степеней тяжести отмечалась с частотой 77,3 %; артериальная гипертензия 3 степени тяжести наблюдалась у 60,0 % пациентов. Явления артериальной гипертензии 4 или 5 степени тяжести отмечено не было. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Ранее диагностированная артериальная гипертензия должна быть скорректирована до начала терапии препаратом Версаво®. Информация о влиянии бевацизумаба на момент начала терапии у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения нормализации артериального давления.
В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается с помощью пероральных антигипертензивных средств, например, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов, подобранных индивидуально для каждого пациента. Отмена терапии бевацизумабом требовалась редко. Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией бевацизумабом, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией.
Терапию бевацизумабом необходимо полностью прекратить при отсутствии нормализации артериального давления, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
Синдром задней обратимой энцефалопатии
При терапии бевацизумабом зарегистрированы редкие случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга (предпочтительно с помощью магнитно-резонансной томографии). В случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения бевацизумаба у таких пациентов не установлена.
Артериальная тромбоэмболия
При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 5,9% (0,8% с летальным исходом).
При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, сахарный диабет или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии при применении бевацизумаба. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.
Венозная тромбоэмболия
Во время лечения бевацизумабом имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2,8 % до 17,3 %.
Явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести наблюдались у 7,8 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией. У пациентов, перенесших явление венозной тромбоэмболии и получающих терапию бевацизумабом и химиотерапию, имеется повышенный риск рецидива венозной тромбоэмболии.
Пациентки, получавшие бевацизумаб в связи с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, подвергаются повышенному риску венозной тромбоэмболии. Реакции 3-5 степени тяжести были отмечены у 10,6 % таких пациенток. Следует прекратить терапию бевацизумабом у пациентов с жизнеугрожающей (4 степени) венозной тромбоэмболией, включая ТЭЛА, а пациенты с венозной тромбоэмболией ≤ 3 степени тяжести нуждаются в пристальном контроле своего состояния.
Хроническая сердечная недостаточность
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСН, потребовавшая терапии или госпитализации.
ХСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3,5 % пациентов, принимавших бевацизумаб. У пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ХСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении.
Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II-IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) в анамнезе отсутствуют.
В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН.
Необходимо проявлять осторожность при применении бевацизумаба у пациентов с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН.
У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении бевацизумаба и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами.
У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб.
Заживление ран
Препарат Версаво® может отрицательно влиять на заживление ран. При применении бевацизумаба зарегистрированы серьезные случаи осложнений заживления ран с летальным исходом. Применение бевацизумаба следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны.
При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Применение бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
При терапии впервые диагностированной глиобластомы частота послеоперационных осложнений заживления ран 3-5 степени тяжести (включая осложнения после краниотомии) составила 3,3% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией.
У пациентов, получавших бевацизумаб, отмечались редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом). Данное явление, как правило, развивалось вследствие осложнений заживления ран. перфорации органов желудочно-кишечного тракта или формирования свища.
Терапия препаратом Версаво® должна быть прекращена у пациентов, у которых развился некротизирующий фасциит, и должно быть незамедлительно начато соответствующее лечение.
Протеинурия
Протеинурия наблюдалась у 0,7-54,7 % пациентов, получавших бевацизумаб. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести) у 1,4 % пациентов. Большинство случаев классифицированы как протеинурия 1 степени тяжести (по NCI-CTC АЕ). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8,1 % пациентов, получавших бевацизумаб по различным показаниям.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба.
При развитии нефротического синдрома препарат Версаво® необходимо отменить.
До начала и во время терапии препаратом Версаво® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. В большинстве случаев при протеинурии ≥2 г в сутки терапия бевацизумабом временно приостанавливалась до снижения протеинурии <2 г в сутки.
Нейтропения
При терапии бевацизумабом в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).
Инфузионные реакции/реакции гиперчувствительности
У пациентов может быть повышен риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых клинических исследованиях бевацизумаба частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5 % у пациентов, получавших бевацизумаб). Рекомендуется пристальное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Версаво®. В случае развития инфузионной реакции следует прекратить инфузию и провести соответствующее медицинское лечение. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности.
Остеонекроз челюсти
Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших бевацизумаб. Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты внутривенно ранее или в качестве сопутствующей терапии; остеонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Версаво® и бисфосфонатов внутривенно.
Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала применения препарата Версаво® следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты внутривенно.
Инфекции
При изучении применения бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой частота инфекций любой степени тяжести составила 54,4 % (12,8 % для инфекций 3-5 степени тяжести).
Нарушения со стороны лабораторных показателей
При изучении применения бевацизумба отмечалось транзиторное повышение концентрации сывороточного креатинина (в 1,5-1,9 раз выше в сравнении с исходной концентрацией) с наличием или отсутствием протеинурии. Наблюдаемое повышение концентрации сывороточного креатинина не сопровождалось более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, принимавших бевацизумаб.
Пациенты старше 65 лет
При назначении препарата Версаво® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами ≤ 65 лет. При исследовании применения бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением бевацизумаба (перфорации ЖКТ. осложнения, связанные с заживлением ран. ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами ≤ 65 лет не отмечено.
Влияние на репродуктивную функцию
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Версаво® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии бевацизумабом. Отдаленные последствия влияния бевацизумаба на фертильность неизвестны. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время применения бевацизумаба и. как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии.